FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ml contiene:
Bimatoprost 0.1 mg
Tartrato de Brimonidina 1.5 mg
Maleato de timolol
Equivalente a 5 mg de timolol 6.83 mg
Vehículo cbp 1.0 ml

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: TRIPLIGAN® C está indicado para la reducción de la presión intraocular (PIO) en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular que requieren terapia combinada.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: Los tres principios activos de TRIPLIGAN® C – bimatoprost (una prostamida), tartrato de brimonidina (un agonista del receptor adrenérgico alfa-2) y timolol (un antagonista del receptor beta adrenérgico) – reducen la PIO elevada mediante mecanismos de acción complementarios.

El bimatoprost es un potente agente hipotensor ocular. Es una prostamida sintética, estructuralmente relacionada a la prostaglandina F2α (PGF2α), la cual actúa mediante un receptor de prostamida identificado. El bimatoprost reduce la PIO en humanos mediante el aumento del flujo de salida uveoescleral, así como incrementando la salida del humor acuoso mediante la malla trabecular. El bimatoprost reduce la PIO con un máximo efecto hipotensor ocular en aproximadamente 12 horas.

El tartrato de brimonidina es un potente agonista del receptor alfa-2 adrenérgico que es 1000 veces selectivo para el adrenoreceptor alfa-2. La afinidad a los adrenorreceptores humanos alfa-1 y alfa-2 es ~2000 nM y ~2 nM, respectivamente. Esta selectividad da como resultado la no midriasis y la ausencia de vasoconstricción en los microvasos asociado con xenoinjertos de retina humana.

El timolol es un agente bloqueador del receptor adrenérgico beta1 y beta2 (no selectivo) que no tiene actividad significativa: simpaticomimética intrínseca, depresora miocárdica directa o anestésica local (estabilización de membrana). El timolol reduce la PIO mediante la reducción de la formación del humor acuoso y alcanza un efecto hipotensor ocular máximo en aproximadamente 1 a 2 horas después de la dosis.

Estudios clínicos: Se realizó un estudio clínico de 12 semanas, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado para evaluar la seguridad y eficacia de TRIPLIGAN® C administrado dos veces al día comparado con Combigan®-D administrado dos veces al día en 192 pacientes Mexicanos y Colombianos con glaucoma de ángulo abierto primario o hipertensión ocular. Los resultados de este estudio demostraron que TRIPLIGAN® C provee una mayor reducción de la PIO (entre -9.84 a -10.44 mm Hg) en comparación a Combigan®-D (entre -8.90 a -9.23 mm Hg) durante el periodo de seguimiento de 12 semanas y tuvo un perfil de seguridad y tolerabilidad aceptable. La superioridad estadística de TRIPLIGAN® C sobre Combigan®-D se observó en todas las visitas del estudio (-1.40 a -0.85 mmHg). En un subgrupo de pacientes con una PIO media basal ≥ 25 mmHg, se observó una disminución mayor de la PIO basal con TRIPLIGAN® C en comparación a Combigan®-D (-1.96 mmHg en la semana 12). Una mayor proporción de pacientes reportaron eventos adversos relacionados al tratamiento con TRIPLIGAN® C (52.7%) en comparación a Combigan®-D (27.6%); lo anterior se esperaba con base en el perfil conocido de eventos adversos de bimatoprost, el componente adicional de TRIPLIGAN® C. Los eventos adversos reportados para TRIPLIGAN® C fueron consistentes con aquellos observados con los componentes individuales cuando se usan en monoterapia. No se observaron eventos adversos adicionales inesperados. Para otras variables de seguridad, no se observaron diferencias clínicamente significativas entre tratamientos.

Farmacocinética: La exposición sistémica a los tres fármacos después de la administración de dosis ocular tópica de TRIPLIGAN® C se estima que es muy baja basado en los datos de farmacocinética en humanos para las combinaciones de bimatoprost/timolol y brimonidina/timolol previamente evaluados en sujetos sanos y en pacientes con glaucoma. Los valores medios de los parámetros PK y sus variables asociadas fueron muy similares para el bimatoprost entre la monoterapia y el tratamiento de combinación-fija, indicando una falta de interacciones fármaco-fármaco para el bimatoprost. La media del valor de la Cmax de timolol fue menor (por 29%) para el tratamiento con la combinación del bimatoprost/timolol (p<0.05) comparado con la monoterapia del timolol (0.618 ng/mL vs 0.868 ng/mL). Una reducción similar del valor de la Cmax del timolol fue observada con el tratamiento de combinación con brimonidina/timolol comparado con la monoterapia de timolol (0.406 ng/mL vs 0.507 ng/mL) a pesar de que no fue estadísticamente significativa. No hubieron diferencias significativas en el ABC de timolol entre la combinación y monoterapia 3.54 ng• hr/mL vs 3.99 ng• hr/mL; 2.92 ng• hr/mL vs 2.91 ng• hr/mL). De forma similar no hubieron diferencias estadísticamente significativas entre los valores de ABC de la brimonidina o bimatoprost Cmax o valores ABC entre la combinación brimonidina/timolol y bimatoprost/timolol y los respectivos tratamientos de monoterapia en voluntarios sanos. El monitoreo terapéutico del fármaco fue conducido en dos ensayos fase 3 en un subgrupo de pacientes. Las concentraciones plasmáticas de la brimonidina y timolol del grupo de la combinación brimonidina/timolol dos veces al día fueron 20-60% menores para brimonidina, y 30-100% menores para timolol en comparación con los niveles detectados después de la administración en monoterapia. En el caso de la brimonidina, la diferencia parece ser debido a la dosis dos veces al día para la brimonidina/timol y 3 veces al día para la dosis de la monoterapia.

Las concentraciones plasmáticas menores de timolol observadas con la combinación brimonidina/timolol, en comparación con el timolol 0.5%, posiblemente se debieron a una concentración más baja de benzalconio en la combinación de brimonidina/timolol y subsecuentemente una reducción en la absorción sistémica de timolol, en lugar de una interacción fármaco-fármaco entre brimonidina y timolol. Como con otros fármacos oftálmicos aplicados tópicamente se estima que la exposición sistémica de TRIPLIGAN® C sea muy baja y no es posible que impacte adversamente su farmacodinamia o seguridad sistémica en pacientes.

La farmacocinética de los ingredientes activos individuales de la triple combinación en humanos son descritos a continuación:

Absorción:

Bimatoprost: El bimatoprost penetra bien la córnea humana y esclera in vitro. La media del coeficiente de permeabilidad corneal fue de 3.24 x 10-6 cm/seg. El bimatoprost penetró el tejido escleral humano mejor que el tejido corneal con un coeficiente de permeabilidad escleral de 14.5 x 10-6 cm/seg. Después de una administración ocular, la exposición sistémica del bimatoprost es muy baja sin acumulación en el tiempo. Después de la administración ocular una vez al día de una gota de bimatoprost al 0.03% a ambos ojos de sujetos sanos por 2 semanas, las concentraciones sanguíneas máximas se alcanzaron dentro de los 10 minutos después de la dosificación y disminuyeron por debajo del límite inferior de detección (0.025 ng/ml) dentro de las 1.5 horas después de la dosis. Los valores medios de la Cmax y ABC0-24hrs fueron similares en los días 7 y 14 a aproximadamente 0.08 ng/ml y 0.09 ng·hr/mL, respectivamente, indicando que el estado estable de la concentración del fármaco fue alcanzado durante la primera semana de la dosificación ocular.

Las concentraciones sanguíneas del bimatoprost de pacientes con glaucoma o hipertensión ocular en 2 estudios clínicos fueron medidas (grupo de tratamiento de una vez al día y grupo de tratamiento de dos veces al día). Las muestras fueron recolectadas aproximadamente a los 5 minutos después de la dosis de la tarde en el día 0 y a los 3, 6 y 12 meses. Las concentraciones sanguíneas de bimatoprost fueron similares a aquellas observadas en sujetos normales y sanos, y no hubo acumulación sistémica significativa del fármaco en el tiempo. El metabolito ácido C-1 (AGN 191522) fue típicamente no cuantificable en las muestras de sangre de estos estudios.

Brimonidina: La absorción sistémica después de una administración ocular de una solución de 0.2% de brimonidina 2 veces al día durante 10 días resultó en concentraciones plasmáticas bajas con estado estable de Cmax de 0.06 ng/ml. El área bajo la curva del tiempo de concentración del plasma durante 12 horas del estado estable (ABC0-12h) fue 0.31 ng• hr/mL, al comparar con 0.23 ng• hr/mL después de la primera dosis, indicando una acumulación mínima sistémica. El promedio de la vida media aparente fue aproximadamente 3 horas después de la dosis tópica. La absorción sistémica y la eliminación de la brimonidina en sujetos de edad avanzada fueron comparables a la de los adultos jóvenes.

Timolol: Después de la administración ocular de la solución oftálmica al 0.5% en humanos sometidos a cirugía de catarata, la concentración máxima del timolol fue de 898 ng/mL en el humor acuoso a 1 hora post-dosis. Parte de la dosis es absorbida sistémicamente.

Distribución:

Bimatoprost: El bimatoprost es moderadamente distribuido en los tejidos del cuerpo y el volumen sistémico de distribución en los humanos en el estado estable fue de 0.67 1/kg. En sangre humana, el bimatoprost reside principalmente en el plasma. El bimatoprost se unió aproximadamente un 88% a las proteínas plasmáticas a concentraciones que van de 1 a 250 ng/ml, esto fue independiente de la concentración. (Nota: la concentración de fármaco libre fue usado para calcular el margen de seguridad del bimatoprost a través de las especies). Hasta un 20% del bimatoprost fue unido reversiblemente a la melanina sintética a concentraciones variadas de 0.2 a 100 μg/mL el cual fue también independiente a la concentración.

Brimonidina: Después de una administración oral en animales y humanos, la brimonidina y sus metabolitos fueron rápidamente eliminados de la circulación sistémica por excreción vía urinaria. Una pequeña cantidad de la dosis fue excretada como fármaco original en la orina. Aproximadamente el 87% de la dosis radiactiva administrada oralmente fue eliminada en humanos a las 120 horas, con 74% encontrado en la orina.

Después de la dosis tópica en humanos, la brimonidina se unió aproximadamente un 29% a las proteínas plasmáticas. La proporción sangre-plasma de radiactividad total fue de aproximadamente 1 después de una dosis oral de 14C-brimonidina.

Timolol: El timolol no se une extensamente al plasma (~ 60%).

Metabolismo:

Bimatoprost: El bimatoprost no es extensamente metabolizado en el ojo humano y es la especie mayormente circulante en la sangre una vez que alcanza la circulación sistémica después de una dosis ocular. El bimatoprost después sufre una glucuronidación, hidroxilación, N-detilación y deamidación para formar una diversa variedad de metabolitos. Los conjugados glucurónidos del bimatoprost son los metabolitos más abundantes excretados en orina y en heces. Hay evidencia de que la hidrólisis del bimatoprost a ácido libre no es un prerrequisito para su actividad ocular hipotensora.

Brimonidina: La brimonidina fue extensamente metabolizada en humanos sistémicamente. La mayor ruta metabólica de la brimonidina es la oxidación del carbono alfa de la fracción de quinoxalina a quinoxalina-2, 3-dione derivativa y la división oxidativa del anillo de imidazolina a arilguanidina. Las enzimas más probablemente responsables para el metabolismo de la brimonidina son el citocromo P450 del hígado y el aldehído oxidasa. Los metabolitos quinoxalol son después metabolizados por glucuronidación.

Timolol: El timolol es parcialmente metabolizado por el hígado y el timolol y sus metabolitos son excretados por el riñón. Después de una dosis oral, el timolol es sujeto a un metabolismo moderado de primer paso (~50%).

Eliminación:

Bimatoprost: Después de una dosis intravenosa de bimatoprost radioetiquetado (3.12 μg/kg) a 6 sujetos sanos, la concentración media máxima sanguínea de radiactividad total fue de 14.5 ng-eq/mL. La radiactividad total fue eliminada del cuerpo en una vida media corta de 1.74 horas. La concentración sanguínea de bimatoprost intacto fue 12.2 ng/ml como máximo y declinó rápidamente con una eliminación de vida media de 0.771 horas (aproximadamente 45 minutos). Las concentraciones sanguíneas del metabolito C-1 ácido fueron mucho menores que aquellas en donde la concentración máxima de bimatoprost fue 0.12 mg/ml. El total de aclaramiento sanguíneo (Clb) de bimatoprost sin cambios fue de 1.50 L/hr/kg.

Sesenta y siete por ciento de la dosis administrada del bimatoprost fue excretado en la orina con sólo una pequeña fracción excretada como fármaco sin cambios. 25% de la dosis fue recuperado en heces de las cuales el 15-40% fue eliminado como fármaco sin cambio.

Brimonidina: La brimonidina y sus metabolitos fueron rápidamente eliminados de la circulación sistémica vía excreción urinaria. Una pequeña cantidad de la dosis fue excretada como fármaco original en la orina. Aproximadamente 87% de una dosis radiactiva administrada oralmente fue eliminada en humanos dentro de las 120 horas, con 74% encontrada en orina.

Timolol: La eliminación de vida media aparente de timolol en plasma es de 4 horas. La vida media es esencialmente sin cambios en pacientes con insuficiencia renal moderada. Una pequeña cantidad de fármaco sin cambio aparece en la orina, con sus metabolitos después de la dosis oral.

CONTRAINDICACIONES: TRIPLIGAN® C está contraindicado en pacientes con las siguientes condiciones:

• Recibiendo tratamiento con inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO).

• Neonatos e infantes (niños menores de 2 años; ver uso pediátrico).

• Enfermedades respiratorias reactivas, incluyendo asma o historial de asma bronquial; enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa.

• Bradicardia sinusal, síndrome del seno enfermo, bloqueo del nodo sinusal, bloqueo auriculoventricular de segundo y tercer grado no controlado con un marcapasos; falla cardiaca, choque cardiogénico.

• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este medicamento.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No hay información adecuada del uso de TRIPLIGAN® C en mujeres embarazadas.

TRIPLIGAN® C debe ser usado durante el embarazo sólo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto.

Bimatoprost: En estudios de desarrollo embrio/fetal en ratones y ratas en periodo de gestación, se observaron abortos a dosis orales de bimatoprost que al convertir a dosis equivalentes humanas (HED) son al menos 140 y 350 veces, respectivamente, la dosis máxima propuesta de bimatoprost para humanos.

En estudios peri y post-natales en ratas, el periodo de gestación se redujo, la incidencia de muerte de fetos, resorciones tardías y mortalidad de cachorros peri y post natal se incrementaron, y los pesos corporales de los cachorros se redujeron a dosis de por lo menos 173 veces la dosis máxima propuesta de bimatoprost para humanos.

Brimonidina: El tartrato de brimonidina no fue teratogénica al administrarse de forma oral durante los días 6 al 15 de gestación en ratas y durante los días 6-18 en conejos. Las dosis más altas de tartrato de brimonidina evaluadas en ratas (2.5 mg/kg/día) y conejos (5.0 mg/kg/día) en gestación, fueron 95 y 380 veces mayores, respectivamente, la dosis máxima propuesta de brimonidina para humanos.

En estudios en animales, la brimonidina atravesó la barrera placentaria y entró en la circulación fetal en medida limitada.

Timolol: En estudios de teratogenicidad con timolol en ratones, ratas y conejos a dosis orales de hasta 50 mg/kg/día (al menos 480 veces, al convertir a la dosis máxima de timolol para humanos) no se demostró evidencia de malformaciones. A pesar de que se observó osificación fetal tardía a estas dosis en ratas, no se presentaron efectos adversos en el desarrollo postnatal de la cría.

Lactancia: El timolol ha sido detectado en la leche humana después de una administración oral y oftálmica del fármaco. Estudios en ratas han indicado que la brimonidina y el bimatoprost son excretados en la leche de la rata lactante.

TRIPLIGAN® C no debe ser usados en mujeres en periodo de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Reacciones adversas reportadas en Estudios Clínicos con TRIPLIGAN® C:

En el estudio clínico pivotal 192024-049 la mayoría de reacciones adversas fueron de naturaleza ocular, transitorias y no de una severidad que requiriera una discontinuación del tratamiento. La información del estudio de 3 meses se presenta en la Tabla 1.

Tabla 1. Resumen de Reacciones Adversas del Estudio 192024-049 en ≥1% de los pacientes del grupo de tratamiento con TRIPLIGAN® C (Información de 3 meses)

La Tabla 2 presenta las reacciones adversas con una tasa de incidencia <1% del mismo estudio de 3 meses 192024-049.

Tabla 2. Resumen de las reacciones adversas en el estudio 192024-049 en <1% de los pacientes en el grupo de tratamiento de TRIPLIGAN® C (información de 3 meses)

En el estudio clínico pivotal 192024-063 con TRIPLIGAN® C, la mayoría de las reacciones adversas fueron de naturaleza ocular y no de una severidad que requiriera una discontinuación del tratamiento. La información del estudio de 3 meses se presenta en la Tabla 3.

Tabla 3. Resumen de las Reacciones Adversas en el estudio 192024-063 en >2% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento (información de 3 meses)

Reacciones adversas adicionales: Las reacciones adversas adicionales enlistadas a continuación han sido reportadas con las sustancias activas bimatoprost, brimonidina y timolol en estudios clínicos y durante la experiencia posterior a su comercialización, y pueden ocurrir con TRIPLIGAN® C. Las reacciones adversas marcadas con asterisco han sido reportadas en estudios clínicos con una tasa de incidencia de <1%.

Solución oftálmica de bimatoprost:

Trastornos oculares: Astenopía, blefaritis, pigmentación blefaral, edema conjuntival, cambios periorbitales y en el párpado incluyendo hundimiento del surco palpebral (enoftalmos), eritema del párpado, eritema (periorbital), secreción ocular, coloración de pestañas (oscurecimiento), edema palpebral, prurito palpebral*, sensación de cuerpo extraño, pigmentación incrementada del iris, iritis, edema macular, ardor ocular, fotofobia, queratitis punteada, visión borrosa* y empeoramiento de la agudeza visual. Trastornos gastrointestinales: Náusea.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Irritación del sitio de instilación.

Trastornos del sistema inmune: Reacciones de hipersensibilidad incluyendo signos y síntomas de alergia ocular y dermatitis alérgica.

Trastornos del sistema nervioso: Mareos.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Asma, exacerbación del asma, disnea.

Trastornos cutáneos y subcutáneos: Crecimiento anormal del pelo, hirsutismo, hipertricosis.

Trastornos vasculares: Hipertensión.

Solución oftálmica de brimonidina:

Trastornos oculares: Visión anormal, blefaritis, sensación de ardor en el ojo, palidez conjuntival, edema conjuntival, secreción conjuntival/ocular, foliculosis conjuntival, tinción/erosión corneal, epífora, iridociclitis (uveítis anterior), iritis, miosis, escozor, eritema palpebral, edema palpebral, conjuntivitis folicular, sensación de cuerpo extraño, reacciones alérgicas oculares [incluyendo blefaritis alérgica, blefaroconjuntivitis alérgica, reacción alérgica (ocular), conjuntivitis folicular], hiperemia ocular, fotofobia, queratitis superficial punteada, empeoramiento de la agudeza visual, disturbios visuales, visión borrosa*.

Trastornos cardiacos: Palpitaciones, arritmias (incluyendo bradicardia o taquicardia).

Trastornos gastrointestinales: Síntomas gastrointestinales, sequedad oral.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Astenia, mareos, fatiga.

Trastornos del sistema inmune: Reacción alérgica, hipersensibilidad, reacción cutánea (incluyendo eritema, edema facial, prurito, erupción y vasodilatación).

Infecciones e infestaciones: Rinitis.

Trastornos del sistema nervioso: Gusto anormal, somnolencia.

Trastornos psiquiátricos: Depresión.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Sequedad nasal, síntomas del sistema respiratorio superior.

Trastornos vasculares: Hipotensión, síncope.

Solución oftálmica de timolol:

Trastornos oculares: Blefaritis, visión borrosa, desprendimiento coroideo después de una cirugía de filtración, erosión corneal, edema macular cistoide, disminución de la sensibilidad corneal, diplopía, secreción ocular, pseudopenfigoide, ptosis, cambios de refracción, signos y síntomas de la irritación ocular incluyendo conjuntivitis, y queratitis.

Trastornos cardiacos: Arritmia, bloqueo auriculoventricular, bradicardia, paro cardiaco, falla cardiaca, dolor de pecho, insuficiencia cardiaca congestiva, edema, bloqueo cardiaco, palpitaciones, edema pulmonar, empeoramiento de la angina de pecho.

Trastornos del oído y del laberinto: Tinnitus.

Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, anorexia, diarrea, sequedad oral, disgeusia, dispepsia, náusea, vómito.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Astenia, fatiga.

Trastornos del sistema inmune: Reacciones alérgicas sistémicas incluyendo anafilaxis, angioedema, erupción generalizada y localizada, prurito, urticaria, lupus eritematoso sistémico.

Trastornos metabólicos y nutricionales: Hipoglicemia.

Trastornos del tejido músculo esquelético y conectivo: Mialgia.

Trastornos del sistema nervioso: Isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, mareos, incremento de signos y síntomas de miastenia gravis; parestesia, síncope.

Trastornos psiquiátricos: Cambios de conducta y disturbios psíquicos incluyendo ansiedad, confusión, depresión, desorientación, alucinaciones, insomnio, nerviosismo, pérdida de la memoria, somnolencia y pesadillas.

Trastornos del sistema reproductivo y mamario: Disminución de la libido, enfermedad de Peyronie, fibrosis retroperitoneal, disfunción sexual.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Broncoespasmo (predominantemente en pacientes con una enfermedad bronco espástica pre existente, tos, disnea, congestión nasal, insuficiencia respiratoria, infección en vías respiratorias superiores.

Trastornos cutáneos y subcutáneos: Alopecia, exacerbación de psoriasis, erupción psoriasiforme, erupción cutánea.

Trastornos vasculares: Claudicación, manos y pies fríos, hipotensión, fenómeno de Raynaud.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Bimatoprost: El bimatoprost no fue carcinogénico ni en ratones o ratas al administrarla por una sonda vía oral a dosis hasta 2 mg/kg/día y 1 mg/kg/día, respectivamente, durante 104 semanas, dando valores de ABC en las dosis máximas aproximadamente de 1300 y 2000 veces mayores que el valor en humanos resultado del régimen de combinación clínica de 0.03% bimatoprost/ 0.5% timolol.

El bimatoprost no es considerado como un peligro genotóxico, con base en los resultados de las pruebas de genotoxicidad. El bimatoprost no fue mutagénico o clastogénico en la prueba de Ames, en la prueba de linfoma de ratón, o en las pruebas de micronúcleos in vivo de ratón.

Brimonidina: No se observaron efectos carcinogénicos relacionados al tartrato de brimonidina ni en estudios de ratones o en ratas después de un tratamiento de 21 y 24 meses, respectivamente. En estos estudios, la administración dietaria del tartrato de brimonidina a dosis de hasta 2.5 mg/kg/día en ratón y 1.0 mg/kg/día en ratas alcanzó 150 y 210 veces, respectivamente, la concentración plasmática Cmax en humanos tratados con 1 gota de solución de tartrato de brimonidina/timolol 0.2%/0.5% (Combigan®-D) en ambos ojos dos veces al día.

El tartrato de brimonidina no es considerado como un peligro genotóxico. El tartrato de brimonidina no fue mutagénico o clastogénico en series de estudios in vitro e in vivo incluyendo las pruebas de mutación reversa bacterial Ames, ensayo de aberración cromosomal en células de ovario de hámster chino (CHO), y tres estudios in vivo en ratones CD-1: ensayo huésped mediado, estudio citogénico y ensayo letal dominante.

Timolol: En un estudio de 2 años de maleato de timolol administrado oralmente a ratas, hubo un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de feocromocitomas en ratas macho administrando 300 mg/kg/día (aproximadamente 25,000 veces la exposición sistémica después de la dosis oftálmica humana recomendada). Diferencias similares no fueron observadas en ratas a las que se les administró dosis orales equivalentes aproximadamente a 8,300 veces la dosis humana máxima oftálmica recomendada.

El maleato de timolol no se considera como un peligro genotóxico. El maleato de timolol no fue mutagénico cuando se ensayó in vivo (ratón) en las pruebas de micro núcleos y ensayo citogenético (dosis de hasta 800 mg/kg) e in vitro en ensayo de transformación de células neoplásicas (hasta 100 μg/ml). En las pruebas de Ames las concentraciones más altas de timolol empleadas, 5,000 o 10,000 μg/plato, fueron asociadas con elevaciones estadísticamente significativas de revertantes observados en la cadena de análisis TA 100 (en 7 ensayos replicados), pero no en las 3 cadenas remanentes.

Los ensayos de Ames con la cadena de análisis TA 100 no fue considerada como positiva porque no se observó consistencia en la relación dosis respuesta, y la proporción de la prueba para controlar revertantes no alcanzó 2, usualmente considerado como el criterio para una prueba de Ames positiva.

Estudios de fertilidad:

Bimatoprost: En un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas, no hubieron efectos relacionados con el fármaco a dosis orales de 0.6 mg/kg/día en el rendimiento reproductivo en hembras o machos, toxicidad materna o paterna, parámetros de análisis de esperma, parámetros de implantación uterina, o disponibilidad embrional. Las dosis altas producidas a una Cmax 160 veces más altas que en los humanos administrando la combinación 0.03% bimatoprost/0.5% timolol. A pesar de que el ABCde para 0.6mg/kg/día no fue determinada en este estudio en particular, se puede inferir como el valor de 710 veces el valor administrado a los humanos en el régimen clínico de la información de exposición en un estudio de desarrollo embriofetal.

Brimonidina: No ocurrió una reducción en el rendimiento de la fertilidad y reproducción en ratas macho cuando fueron tratados durante 70 días antes del apareamiento y en ratas hembra cuando fueron tratadas durante 14 días antes del apareamiento y continuando durante la gestación y lactancia con dosis orales de tartrato de brimonidina. En este estudio los niveles más altos de tartrato de brimonidina (0.66 mg base/kg/día) alcanzaron valores diarios de exposición ABC de 130 veces los vistos en humanos tratados con una gota de solución de tartrato de brimonidina/timolol 0.2%/0.5% (Combigan®-D) en ambos ojos dos veces al día.

Timolol: Los estudios de reproducción y fertilidad de timolol en ratas demostraron que no hay efectos adversos en la fertilidad de hembras o machos a dosis de hasta 5100 veces la dosis diaria de la combinación 0.03% bimatoprost/ 0.5% timolol en humanos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han realizado estudios de interacción con TRIPLIGAN® C. Los compuestos (bimatoprost, brimonidina y timolol) han sido investigados extensamente como monoterapia y en combinaciones duales-fijas (bimatoprost 0.03%/ timolol 0.05% y brimonidina 0.02%/timolol 0.5%) en pacientes. Los 3 componentes son rápidamente absorbidos sistémicamente y eliminados rápidamente después de una dosis tópica, dando como resultado una baja exposición sistémica. Debido a las bajas exposiciones con vidas medias cortas, las interacciones fármaco-fármaco debido a alteraciones metabólicas se espera que sean bajas.

Relacionados al bimatoprost: No se esperan interacciones sistémicas relacionados con bimatoprost en humanos, debido a que las concentraciones sistémicas de bimatoprost son menores de 0.2 ng/mL después de una dosis ocular con gotas oftálmicas de bimatoprost al 0.03%. El bimatoprost es biotransformado por cualquiera de las múltiples enzimas y rutas, y no se han observado efectos en las enzimas hepáticas que metabolizan el fármaco en estudios preclínicos en ratas y monos.

En estudios clínicos, la solución oftálmica de bimatoprost al 0.03% fue usado concomitantemente con un numero diferente de agentes beta-bloqueadores oftálmicos sin evidencia de interacciones.

Relacionados con la brimonidina: No se esperan interacciones en humanos, debido a que las concentraciones sistémicas de la brimonidina son menores de 0.04 ng/ml después de una administración ocular con gotas oftálmicas de brimonidina 0.2% 2 veces al día. Depresores del SNC: A pesar de que no se han realizado estudios de interacción específica de fármaco con TRIPLIGAN® C, la posibilidad de un efecto aditivo o potenciado con los depresores del SNC (alcohol, barbitúricos, opiáceos, sedantes o anestésicos) debe ser considerado.

Antidepresores tricíclicos: Se ha reportado que los antidepresivos tricíclicos mitigan el efecto hipotensor de la clonidina sistémica. No se sabe si el uso continuo de estos agentes con TRIPLIGAN® C en humanos puede resultar en interferencia con el efecto reductor de la PIO. No hay información disponible del nivel de catecolaminas circulantes después de la administración de TRIPLIGAN® C. Se debe advertir a los pacientes que deben tener cuidado cuando tomen antidepresivos tricíclicos las cuales pueden afectar al metabolismo y absorber las aminas circulantes. La administración continua de los inhibidores de la MAO está contraindicada. Los pacientes que están recibiendo tratamiento con inhibidores de la MAO deben esperar 14 días después de la discontinuación antes de comenzar con la terapia con TRIPLIGAN® C.

Relacionados al timolol: No se esperan interacciones sistémicas relacionadas al timolol en humanos, debido a que las concentraciones sistémicas del timolol son menores a 2 ng/ml después de una administración ocular de gotas oftálmicas al 0.5% de timolol. El timolol fue extensamente metabolizado en ratas, perros y humanos con una rápida eliminación sistémica.

Agentes bloqueadores beta-adrenérgicos: Los pacientes que están recibiendo agentes bloqueadores beta-adrenérgicos oftálmicos o sistémicos (ej. Oral o intravenoso) con TRIPLIGAN® C, deben ser observados por potenciales efectos aditivos de beta-bloqueo, tanto en presión intraocular como sistémica.

Glucósidos cardiacos/antihipertensivos: Hay un efecto aditivo potencial que se traduce en hipotensión, y/o en bradicardia marcada cuando las gotas oftálmicas TRIPLIGAN® C son administradas concomitantemente con bloqueadores de canales de calcio oral, antiarrítmicos (incluyendo amiodarona) glucósidos digitales, parasimpaticomiméticos, guanetidina y otros antihipertensivos.

Agentes midriáticos: A pesar de que el timolol tiene poco o nulo efecto en el tamaño de la pupila, la midriasis ha sido reportada ocasionalmente cuando el timolol ha sido usado con agentes midriáticos como adrenalina.

Inhibidores CYP2D6: El beta bloqueo sistémico potenciado (ej. Frecuencia cardiaca disminuida, depresión) ha sido reportado durante el tratamiento combinado con inhibidores CYP2D6 (ej. Quinidina, inhibidores de la recaptura de serotonina (SSRIs) y timolol).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han registrado.

PRECAUCIONES GENERALES:

Relacionado con bimatoprost:

Inflamación intraocular: TRIPLIGAN® C debe ser usado con precaución en pacientes con inflamación ocular activa (ej. Uveítis) debido a que la inflamación puede ser exacerbada.

Edema macular: Se ha reportado edema macular, incluyendo edema macular quístico, durante el tratamiento con las soluciones oftálmicas de bimatoprost 0.03% y bimatoprost/timolol 0.03%/0.5% (multidosis).

TRIPLIGAN® C debe ser usado con cuidado en pacientes afáquicos, pseudofáquicos con desgarro en la cápsula posterior del cristalino, o en pacientes con factores de riesgo conocidos para edema macular (ej. Cirugía intraocular, oclusiones de las venas retinanianas, enfermedad inflamatoria ocular y retinopatía diabética).

Crecimiento de pelo fuera del área de tratamiento: Hay un crecimiento potencial de pelo en áreas donde la solución TRIPLIGAN® C está repetidamente en contacto con la superficie de la piel. Por lo tanto, es importante aplicar TRIPLIGAN® C de acuerdo al instructivo y evitar correrlo sobre la mejilla o cualquier otras áreas de piel. Antes de iniciar el tratamiento los pacientes deben ser informados de la posibilidad de crecimiento de pestañas debido a que lo anterior se ha observado durante el tratamiento con análogos de prostaglandinas, incluyendo soluciones oftálmicas de bimatoprost y solución de bimatoprost/timolol 0.03%/0.5%.

Pigmentación del iris: Se observó una pigmentación del iris después del tratamiento con soluciones oftálmicas de bimatoprost al 0.03% y 0.01% y con la solución oftálmica de bimatoprost/timolol 0.03%/0.5%. Los pacientes deben ser advertidos sobre el incremento potencial de la pigmentación del iris, la cual puede ser permanente. Los efectos a largo plazo del incremento de pigmentación iridial no son conocidos. Los cambios de color del iris vistos con la administración oftálmica de bimatoprost puede que no sean notables por varios meses o años. Ni los lunares ni los nevos del iris parecen ser afectados por el tratamiento.

Pigmentación del tejido periorbital: Se ha reportado que las soluciones oftálmicas de bimatoprost/timolol 0.03%/0.5% y bimatoprost 0.03% causan cambios en los tejidos pigmentados. Los cambios de pigmentación más frecuentemente reportados han sido el incremento de la pigmentación de la piel periocular y oscurecimiento de las pestañas. La pigmentación del tejido periorbital ha sido reportada como reversible en algunos pacientes.

Relacionados con la brimonidina:

Somnolencia en niños: TRIPLIGAN® C no ha sido estudiado en niños menores a 18 años. Sin embargo, en un estudio fase 3 de 3 meses (edad 2-7 años) con glaucoma inadecuadamente controlado por beta-bloqueadores, el uso de la solución oftálmica de tartrato de brimonidina al 0.2% propició una alta incidencia y severidad de somnolencia en niños de 2 años en adelante, especialmente en aquellos que pesan ≤ 20 kg.

Hipersensibilidad ocular tardía: Reacciones de hipersensibilidad ocular tardía han sido reportados con el uso de la solución oftálmica de tartrato de brimonidina al 0.2%, algunos reportes se han asociado con un incremento en la PIO.

Depresión o insuficiencia cerebral: TRIPLIGAN® C debe ser usado con precaución en depresión o insuficiencia cerebral.

Desórdenes vasculares: Los pacientes con tromboangeítis obliterante deben ser tratados con precaución.

Relacionados con timolol: Las reacciones respiratorias y cardiacas incluyendo, raramente, muerte debido a broncoespasmo o asociado a insuficiencia cardiaca han sido reportadas después de la administración de algunos beta-bloqueadores oftálmicos.

Desórdenes cardiovasculares: TRIPLIGAN® C debe ser usado con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares (ej. enfermedad cardiaca coronaria, angina de Prinzmetal e insuficiencia cardiaca) e hipotensión. Los pacientes con un historial de enfermedades cardiovasculares deben ser monitoreados en busca de signos de deterioro de estas enfermedades.

Debido al efecto negativo en el tiempo de conducción, los beta bloqueadores deben ser administrados con precaución en pacientes con bloqueo cardiaco de primer grado.

Desórdenes circulatorios periféricos: Pacientes con desórdenes/alteraciones severas en la circulación periférica (ej. fenómeno de Raynaud) deben ser tratados con precaución.

Enfermedad pulmonar obstructiva: Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica de severidad leve a moderada, deberían, en general, no recibir medicamentos conteniendo beta-bloqueadores, incluyendo TRIPLIGAN® C; sin embargo, si TRIPLIGAN® C se considera necesario en estos pacientes, se debe administrar con precaución.

Anafilaxis: Mientras se toman beta-bloqueadores, los pacientes con historial de atopia o un historial de reacciones anafilácticas severas a una variedad de alergenos pueden ser más reactivos a repetidas exposiciones con estos alergenos. Estos pacientes pueden no responder a las dosis usuales de epinefrina usadas para el tratamiento de reacciones anafilácticas.

Diabetes mellitus: Los agentes bloqueadores beta-adrenérgicos deben ser administrados con precaución en pacientes sujetos a hipoglicemia espontánea o a pacientes diabéticos (Especialmente aquellos con diabetes lábil) debido a que los agentes bloqueadores beta-adrenérgicos pueden enmascarar los signos y síntomas de la hipoglicemia aguda.

Hipertiroidismo: Los agentes bloqueadores beta-adrenérgicos pueden enmascarar signos de hipertiroidismo.

Enfermedad corneal: Los beta-bloqueadores oftálmicos pueden inducir sequedad ocular. Los pacientes con enfermedades corneales deben ser tratados con precaución.

Desprendimiento coroideo: El desprendimiento coroideo después de procedimientos de filtración ha sido reportado con la administración de terapia supresora acuosa (ej. timolol).

Otros agentes beta-bloqueadores: Se debe tener precaución cuando se usan concomitantemente con agentes bloqueadores beta-adrenérgicos sistémicos debido a los efectos aditivos potenciales en el beta-bloqueo sistémico. La respuesta de estos pacientes debe ser observada de cerca. También, el uso de dos agentes tópicos bloqueadores beta adrenérgicos no es recomendado.

Anestesia quirúrgica: Los beta-bloqueadores oftálmicos pueden afectar la taquicardia compensatoria e incrementar el riesgo de hipotensión cuando son usados en conjunto con anestésicos. El anestesista debe ser informado si el paciente está usando TRIPLIGAN® C.

TRIPLIGAN® C:

Exposición sistémica: Al igual que con las demás soluciones oftálmicas, los principios activos (brimonidina, bimatoprost, timolol) en TRIPLIGAN® C pueden ser absorbidos sistémicamente. Ningún incremento de absorción sistémica de las sustancias activas ha sido observado con las combinaciones duales de brimonidina/timolol o bimatoprost/timolol. Debido al componente beta-adrenérgico, timolol, las reacciones adversas típicas de los agentes betabloqueadores sistémicos pueden ocurrir.

Condiciones oculares no estudiadas: TRIPLIGAN® C no ha sido estudiado en pacientes con glaucoma inflamatorio, glaucoma neovascular, glaucoma de ángulo cerrado agudo, glaucoma congénito, condiciones inflamatorias oculares, por lo tanto, se debe tener cuidado en estos pacientes.

Función renal y hepática: TRIPLIGAN® C no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal o hepática; se debe tener cuidado al tratar estos pacientes.

Uso con lentes de contacto: El conservador contenido en TRIPLIGAN® C, cloruro de benzalconio, puede ser absorbido y causar decoloración de los lentes de contacto suaves.

Los pacientes que usan lentes de contacto suaves (hidrofílicos) deben retirar los lentes antes de la administración de TRIPLIGAN® C y esperar 15 minutos por lo menos después de la instilación de TRIPLIGAN® C antes de reinsertar los lentes de contacto suaves.

Lesiones y contaminación: Los pacientes no deben permitir que la punta del frasco gotero entre en contacto con cualquier estructura del ojo para evitar lesiones oculares y contaminación de la solución oftálmica.

Uso pediátrico: La seguridad y eficacia no ha sido demostrada en pacientes pediátricos; por lo tanto, no se recomienda su uso en pacientes pediátricos. TRIPLIGAN® C está contraindicado en niños menores de 2 años. El uso en niños mayores de 2 años es a criterio del médico en base a la evaluación riesgo-beneficio individual.

En un estudio fase 3, de 3 meses en niños (edad 2-7 años) con glaucoma inadecuadamente controlado por beta-bloqueadores, se reportó una alta prevalencia de somnolencia (55%) con la solución oftálmica de tartrato de brimonidina al 0.2% como tratamiento adyuvante a los beta-bloqueadores. Lo anterior fue severo en el 8% de los niños, lo que provocó la discontinuación del tratamiento en el 13% de los casos. La incidencia de somnolencia disminuyó con el aumento de edad, la menor fue en el grupo de 7 años (25%), pero fue el más afectado por el peso, ocurriendo con más frecuencia en los niños con un peso de ≤20 kg (63%) en comparación con los que pesaron >20 kg (25%).

Durante la vigilancia posterior a la comercialización, se ha reportado apnea, bradicardia, coma, hipotensión, hipotermia, hipotonía, letargo, palidez, depresión respiratoria y somnolencia en neonatos, infantes y niños que recibieron brimonidina ya sea para glaucoma congénito o por ingestión accidental.

Uso geriátrico: No se han observado diferencias clínicamente significativas en cuanto a seguridad y eficacia en la subpoblación de pacientes adultos mayores (>65 años de edad) contra la población total de estudio.

Efectos en la habilidad para manejar y usar maquinaria: Como con otros medicamentos, TRIPLIGAN® C puede causar fatiga y/o mareos en algunos pacientes. Los pacientes que tienen actividades que implican manejar u operar maquinaria pesada deben tener cuidado con la reducción potencial del estado de alerta. TRIPLIGAN® C puede también causar visión borrosa después de la instilación. El paciente debe esperar hasta que su visión se aclare antes de manejar o usar maquinaria.

Instilación: Como con cualquier gota oftálmica, para reducir la posible absorción sistémica se recomienda comprimir el conducto lagrimal con un dedo en el canto medial (oclusión del punto lagrimal) por al menos 1 minuto. Esto debe ser realizado inmediatamente después de la instilación de cada gota.

Si se usa más de un medicamento oftálmico, los medicamentos deben ser instilados con al menos 5 minutos de separación para evitar el lavado de la primera gota por la segunda gota administrada.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oftálmica.

La dosis recomendada para TRIPLIGAN® C es una gota dos veces al día en el(los) ojo(s) afectado(s). Si una dosis es olvidada, debe continuar con la siguiente dosis como está planeado.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los pacientes deben ser orientados para que en caso de sobredosificación o ingesta accidental acudan a su médico.

No hay información disponible relacionada con la sobredosificación con TRIPLIGAN® C en humanos. Si ocurre sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático y de soporte; se debe mantener la vía aérea libre.

Si TRIPLIGAN® C es ingerido accidentalmente, la siguiente información puede ser de utilidad: en estudios orales de 2 semanas en ratas y ratones, las dosis de bimatoprost hasta 100 mg/kg/día no produjeron toxicidad. Esta dosis es al menos 160 veces mayor que la dosis accidental de 5 ml de solución oftálmica de bimatoprost al 0.01% en un niño de 10 kg.

Sobredosificación sistémica como resultado de una ingestión accidental de solución oftálmica de tartrato de brimonidina 0.2%: Existe información muy limitada con respecto a la ingestión accidental de brimonidina en adultos. El único evento adverso reportado hasta la fecha fue hipotensión. Los síntomas por sobredosificación como apnea, bradicardia, coma, hipotensión, hipotermia, hipotonía, letargia, palidez, depresión respiratoria, y somnolencia han sido reportados en neonatos, infantes y en niños que reciben solución oftálmica de brimonidina para tratar el glaucoma congénito o por ingestión oral accidental.

Han habido reportes de sobredosis accidental con la solución oftálmica de timolol dando como resultado efectos sistémicos similares a los observados con los agentes betabloqueadores sistémicos como mareos, dolor de cabeza, falta de aliento, bradicardia, hipotensión, broncoespasmo y paro cardiaco. En un estudio in vitro de hemodiálisis usando timolol 14C adicionado al plasma humano o a toda la sangre se observó que el timolol fue fácilmente dializado de estos fluidos; sin embargo, un estudio de pacientes con insuficiencia renal mostró que el timolol no fue dializado fácilmente.

PRESENTACIONES:

Solución Oftálmica: Caja de cartón con frasco gotero con 5 ml, 7.5 ml y 10 ml.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: TRIPLIGAN® C debe ser almacenado a no más de 25°C.

El frasco gotero debe mantenerse bien cerrado cuando no se use.

No conserve el frasco gotero por más de 120 días después de haber sido abierto.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Manténgase fuera del alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. El uso durante el embarazo queda bajo responsabilidad del médico. No se use durante el periodo de lactancia. No se use en niños menores de 2 años. El uso en niños entre 2 y 7 años es responsabilidad del médico especialista. Si presenta visión borrosa no maneje ni opere maquinaria hasta que su visión se normalice.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

ME-Farmacovigilancia@allergan.com

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Reg. Núm. 235M2016, SSA IV