FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO recubierto con película contiene:
Perindopril arginina 5 mg equivalente a 3.395 mg de Perindopril
Besilato de amlodipino 6.935 mg equivalente a 5 mg de Amlodipino
Indapamida 1.25 mg
Perindopril arginina 5 mg equivalente a 3.395 mg de Perindopril
Besilato de amlodipino 13.870 mg equivalente a 10 mg de Amlodipino
Indapamida 1.25 mg
Perindopril arginina 10 mg equivalente a 6.790 mg de Perindopril
Indapamida 2.5 mg
Besilato de amlodipino 6.935 mg equivalente a 5 mg de Amlodipino
Perindopril arginina 10 mg equivalente a 6.790 mg de Perindopril
Indapamida 2.5 mg
Besilato de amlodipino 13.870 mg equivalente a 10 mg de Amlodipino
Excipiente cbp 1 comprimido

Excipientes:
Carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, almidón pregelatinizado, glicerol, hipromelossa, macrogol, dióxido de titanio, agua purificada.

NÚMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO:

Reg. Núm. 101M2017 SSA IV

Última revisión: 07May2021

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: TRIPLIXAM® está indicado como terapia de sustitución para el tratamiento de la hipertensión arterial esencial, en pacientes ya controlados con perindopril/indapamida en combinación a dosis fijas y amlodipino, administrados al mismo nivel de dosis.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

TRIPLIXAM®: La coadministración de perindopril/indapamida y amlodipino no modifica sus propiedades farmacocinéticas con relación a su administración por separado.

Perindopril:

Absorción y biodisponibilidad:

Por vía oral, el perindopril se absorbe rápidamente y alcanza la concentración máxima en 1 hora (perindopril es un profármaco y perindoprilato es el metabolito activo). Dado que la ingesta de alimentos disminuye la conversión a perindoprilato, y por tanto la biodisponibilidad, perindopril sal de arginina debe administrarse por vía oral en una sola toma al día por la mañana antes del desayuno.

Distribución:

El volumen de distribución es aproximadamente 0.2 l/kg para perindoprilato libre. La unión del perindoprilato a proteínas plasmáticas es del 20%, principalmente a la enzima convertidora de angiotensina, pero depende de la concentración.

Biotransformación:

Perindopril es un profármaco. El 27% de la dosis administrada de perindopril alcanza la circulación sanguínea en forma del metabolito activo, perindoprilato. Además del perindoprilato activo, el perindopril produce cinco metabolitos inactivos. La concentración plasmática máxima de perindoprilato se alcanza a las 3 o 4 horas.

Eliminación:

El perindoprilato se elimina por la orina y la semivida terminal de la fracción libre es de aproximadamente 17 horas, alcanzándose el estado de equilibrio a los 4 días.

Linealidad/no linealidad:

Se ha demostrado una relación lineal entre la dosis de perindopril y su exposición plasmática.

Poblaciones especiales:

- Pacientes de edad avanzada: La eliminación del perindoprilato esta disminuida en pacientes de edad avanzada y también en enfermos con insuficiencia cardiaca o renal.

- En caso de insuficiencia renal: Es deseable un ajuste de dosis dependiendo del grado de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina).

- En caso de pacientes en diálisis: La eliminación del perindoprilato con la diálisis es de 70 ml/min.

En caso de pacientes con cirrosis: La farmacocinética del perindopril varía: la eliminación hepática de la molécula original disminuye a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye, por lo cual no se necesita ningún ajuste de la dosis (ver Dosis y vía de administración y Reacciones secundarias y adversas).

Indapamida:

Absorción:

La indapamida se absorbe con rapidez y en su totalidad en el tracto digestivo.

La concentración plasmática máxima se alcanza en humanos alrededor de una hora después de la administración oral del producto.

Distribución:

La unión a las proteínas plasmáticas es del 79%.

Metabolismo y eliminación:

La semivida de eliminación oscila entre 14 y 24 horas (media de 18 horas). Las administraciones reiteradas no provocan acumulación.

La eliminación es esencialmente urinaria (70% de la dosis) y fecal (22%) en forma de metabolitos inactivos.

Poblaciones especiales

Los parámetros farmacocinéticos no varían en el paciente con insuficiencia renal.

Amlodipino:

Absorción y biodisponibilidad:

Después de la administración oral de dosis terapéuticas, amlodipino se absorbe bien, alcanzando concentraciones máximas en la sangre a las 6-12 horas de la administración. La biodisponibilidad absoluta ha sido estimada entre el 64 y el 80%.

La biodisponibilidad de amlodipino no se modifica con los alimentos.

Distribución:

El volumen de distribución es de aproximadamente 21 l/kg. En estudios in vitro, se ha demostrado que aproximadamente un 97.5% del amlodipino circulante se une a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo:

Amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado en metabolitos inactivos; 10% del compuesto precursor y 60% de los metabolitos se eliminan en la orina.

Eliminación:

La semivida plasmática de eliminación terminal es de unas 35-50 horas y permite la administración una vez al día.

Poblaciones especiales:

- Uso en pacientes de edad avanzada: El tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino es similar en sujetos ancianos y en más jóvenes. El aclaramiento de amlodipino tiende a disminuir con los consiguientes aumentos en el ABC y en la vida media de eliminación en los pacientes ancianos. Los aumentos de ABC y de la semivida de eliminación en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva fueron los esperados para el grupo de edad de los pacientes estudiados.

- Uso en pacientes con alteración de la función hepática: En relación con la admnistración de amlodipino, los datos clínicos disponibles con insuficiencia hépatica son muy limitados. En pacientes con insuficiencia hépatica el aclaramiento disminuye, lo que origina una mayor semivida y un incremento de ABC de aproximadamente de 40-60%.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la ECA, combinaciones. Inhibidores de la ECA, bloqueadores de canales de calcio y diuréticos. Código ATC: C09BX01.

TRIPLIXAM® es la asociación de tres componentes antihipertensivos con mecanismos complementarios que controla la presión arterial del paciente con hipertensión. La sal de arginina de perindopril es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, la indapamida es un diurético clorosulfonamida y el amlodipino es un inhibidor del flujo de los iones de calcio del grupo de las dihidropiridinas.

Las propiedades farmacológicas de TRIPLIXAM® derivan de cada uno de los componentes considerados por separado. Además la asociación de perindopril/indapamida produce una sinergia aditiva de los efectos antihipertensivos de ambos fármacos.

Mecanismo de acción:

Perindopril: Perindopril es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), que transforma la angiotensina I en angiotensina II, una sustancia vasoconstrictora; además, la enzima estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal y, por otro lado, la degradación de la bradiquinina, una sustancia vasodilatadora, en heptapéptidos inactivos.

Sus efectos son:

– Disminución de la secreción de aldosterona.

– Elevación de la actividad de la renina plasmática, con eliminación de la autorregulación negativa ejercida por la aldosterona.

– Disminución de las resistencias periféricas totales con una acción preferente sobre el lecho vascular en el músculo y en el riñón, sin que dicha disminución se acompañe de retención hidrosalina o taquicardia refleja, cuando se administra de forma prolongada.

La acción antihipertensiva del perindopril se manifiesta también en los pacientes con concentraciones de renina baja o normal.

El perindopril actúa por medio de su metabolito activo, el perindoprilato. Los otros metabolitos son inactivos.

El perindopril reduce el trabajo del corazón:

– Por efecto vasodilatador venoso, probablemente debido a cambios en el metabolismo de las prostaglandinas: disminución de la precarga.

– Por disminución de la resistencia periférica total: reducción de la poscarga.

Los estudios realizados en pacientes con insuficiencia cardiaca han mostrado:

– Una disminución de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo y derecho.

– Una disminución de las resistencias vasculares periféricas totales.

– Un aumento del gasto cardiaco y una mejoría del índice cardiaco.

– Un incremento del flujo sanguíneo regional en el músculo.

Asimismo, también mejoran las pruebas de esfuerzo.

Indapamida: La indapamida es un derivado sulfamídico con un núcleo indol, relacionado con los diuréticos tiazídicos desde un punto de vista farmacológico y que actúa inhibiendo la reabsorción de sodio en el segmento cortical de dilución. Este fármaco aumenta la excreción urinaria de sodio y cloruros y, en menor grado, la excreción de potasio y magnesio, incrementando de este modo la diuresis y ejerciendo una acción antihipertensiva.

Amlodipino: El amlodipino es un inhibidor de la entrada de iones de calcio del grupo de las dihidropiridinas (bloqueador de los canales lentos del calcio o antagonista del ion calcio) que inhibe la entrada transmembranaria de los iones de calcio en el músculo liso vascular y cardiaco.

Efectos farmacodinámicos:

Perindopril/indapamida: En pacientes con hipertensión, independiente de la edad, la asociación de perindopril/indapamida ejerce un efecto antihipertensivo dependiente de la dosis sobre las presiones arteriales diastólica y sistólica, tanto en decúbito y de pie. Durante los ensayos clínicos, la administración concomitante de perindopril e indapamida produjo efectos antihipertensivos de naturaleza sinérgica con respecto a cada uno de los productos administrados por separado.

Perindopril: Perindopril es activo en todos los estadios de la hipertensión arterial: leve, moderada o grave; se observa una reducción de las presiones arteriales sistólica y diastólica, tanto en decúbito como de pie.

La actividad antihipertensiva es máxima entre 4 y 6 horas después de una toma única y se mantiene durante 24 horas.

El bloqueo residual de la enzima convertidora de angiotensina a las 24 horas es elevado: se sitúa alrededor del 80%.

En los pacientes que responden, la tensión arterial se normaliza al cabo de un mes de tratamiento y se mantiene sin taquifilaxia.

La interrupción del tratamiento no se acompaña de efecto rebote de la hipertensión arterial.

El perindopril posee propiedades vasodilatadoras y de restablecimiento de la elasticidad de los grandes troncos arteriales, corrige los cambios histomorfométricos de las arterias de resistencia y disminuye la hipertrofia ventricular izquierda.

En caso de necesidad, la adición de un diurético tiazídico produce una sinergia de tipo aditivo.

La asociación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y de un diurético tiazídico disminuye el riesgo de hipopotasemia inducida por el diurético solo.

Indapamida: La indapamida, en monoterapia, ejerce un efecto antihipertensor que se prolonga durante 24 horas. Este efecto aparece a dosis con las cuales las propiedades diuréticas son mínimas.

Su actividad antihipertensiva está relacionada con una mejoría de la distensibilidad arterial y con una disminución de las resistencias vasculares periféricas totales y arteriolares. Indapamida reduce la hipertrofia ventricular izquierda.

Por encima de una cierta dosis, se alcanza una meseta de efecto antihipertensor con los diuréticos tiazídicos y afines, mientras que los efectos adversos continúan aumentando. En caso de que el tratamiento no resulte eficaz, no hay que aumentar las dosis.

Por otro lado, se ha demostrado en el paciente con hipertensión que la indapamida a corto, medio y largo plazo:

– No afecta al metabolismo lipídico: triglicéridos, colesterol LDL y colesterol HDL.

– No afecta al metabolismo de los carbohidratos, incluso en pacientes con hipertensión y diabetes.

Amlodipino: El mecanismo de acción antihipertensiva de amlodipino se debe a un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular. El mecanismo exacto por el que amlodipino reduce la angina de pecho no está completamente clarificado; sin embargo, amlodipino reduce la isquemia total mediante las dos acciones siguientes:

– Amlodipino dilata las arteriolas periféricas y, por ello, reduce la resistencia periférica total (postcarga), frente a la que trabaja el corazón. Como la frecuencia cardiaca permanece estable, esta reducción de la carga cardiaca da lugar a una reducción del consumo energético del miocardio, así como de sus necesidades de oxígeno.

– El mecanismo de acción de amlodipino también implica probablemente la dilatación de las grandes arterias coronarias, así como de las arteriolas coronarias, tanto en las zonas normales, como en las isquémicas. Esta dilatación aumenta el aporte de oxígeno al miocardio en pacientes con espasmo de las arterias coronarias (angina de Prinzmetal o variante).

En los pacientes con hipertensión, la administración una vez al día logra reducciones clínicamente significativas de la presión arterial, tanto en decúbito supino como en bipedestación, a lo largo de 24 horas. Debido a su lento inicio de acción, la hipotensión aguda no es una característica de la administración de amlodipino.

Amlodipino no se ha relacionado con ningún efecto metabólico adverso ni con alteraciones de los lípidos plasmáticos y es adecuado para su administración a pacientes con asma, diabetes y gota.

Eficacia clínica y seguridad:

TRIPLIXAM® no ha sido estudiado con respecto a la mortalidad y morbilidad.

Perindopril/Indapamida:

PICXEL, un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con un fármaco activo, evaluó mediante ecocardiografía el efecto de la asociación perindopril/indapamida sobre la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) frente a la monoterapia con enalapril.

En PICXEL, los pacientes hipertensos con HVI (definida como índice de masa ventricular izquierda (IMVI) > 120 g/m² en varones y > 100 g/m² en mujeres) recibieron aleatoriamente perindopril terc-butilamina 2 mg (equivalente a 2.5 mg de perindopril arginina)/indapamida 0.625 mg o enalapril 10 mg una vez al día durante un año de tratamiento. La dosis se adaptó en función del control de la presión arterial, hasta 8 mg de perindopril terc-butilamina (equivalente a 10 mg de perindopril arginina) y 2.5 mg de indapamida o 40 mg de enalapril una vez al día. Sólo el 34 % de los sujetos permaneció tratado con perindopril terc-butilamina 2 mg (equivalente a 2.5 mg de perindopril arginina)/indapamida 0.625 mg (frente al 20% con enalapril 10 mg).

Al final del tratamiento, el IMVI había disminuido significativamente más en el grupo de perindopril/indapamida (-10.1 g/m²) que en el grupo de enalapril (-1.1 g/m²) en toda la población de pacientes aleatorizados. La diferencia entre grupos en el cambio del IMVI fue de –8.3 (IC del 95% (-11.5 -5.0), p<0.0001).

Se alcanzó un mayor efecto sobre el IMVI con las dosis más altas de perindopril/indapamida que con las de perindopril/indapamida 2.5 mg/0.625 mg de y perindopril/indapamida 5 mg/1.25 mg.

Respecto a la presión arterial, las medias estimadas de las diferencias entre grupos en la población aleatorizada fueron –5.8 mm Hg (IC del 95% (-7.9, -3.7), p<0.0001) para la presión arterial sistólica y -2.3 mm Hg (IC del 95% (-3.6, -0.9), p= 0.0004) para la presión arterial diastólica, respectivamente, en favor del grupo de perindopril/indapamida.

El estudio ADVANCE fue un estudio multicéntrico, internacional, aleatorizado y con diseño factorial 2x2 para evaluar los beneficios de la reducción de la presión arterial utilizando la asociación fija perindopril/indapamida frente a placebo añadidos a la terapia habitual (diseño doble ciego) y la estrategia de control glucémico intensivo utilizando gliclazida de liberación modificada (objetivo HbA1c de 6.5 % o inferior) frente a un control estándar de la glucemia (diseño PROBE [Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation]) sobre la incidencia de complicaciones macro y microvasculares en pacientes con diabetes tipo 2.

El criterio principal de valoración fue una variable combinada compuesta por la presencia de acontecimientos importantes macrovasculares (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal) y microvasculares (nefropatía nueva o empeoramiento de la misma y enfermedad ocular).

En total, en el estudio fueron incluidos 11,140 pacientes con diabetes tipo 2 (valores medios: 66 años de edad, IMC: 28 kg/m², 8 años de duración de diabetes, HbA1c 7.5 % y PAS/PAD 145/81 mm Hg). Entre ellos, 83% eran hipertensos, 32% y 10% presentaban antecedentes de enfermedad macro o microvascular, respectivamente, y 27% tenían microalbuminuria. Las terapias concomitantes incluyeron antihipertensivos (75%), hipolipemiantes (35% principalmente estatinas 28%), ácido acetilsalicílico u otros antiagregantes plaquetarios (47%).

Después de un periodo de preinclusión de 6 semanas en abierto con la asociación perindopril/indapamida y el tratamiento habitual hipoglucemiante, los pacientes fueron aleatorizados a placebo (n=5571) o la asociación de perindopril/indapamida (n=5569).

Después de un seguimiento promedio de 4.3 años, el tratamiento con perindopril / indapamida produjo una reducción significativa del riesgo relativo del 9% en el criterio principal (IC 95% [0.828;0.996], p=0.041).

Este beneficio se reflejó en una reducción significativa del riesgo relativo del 14% en la mortalidad por todas las causas (IC 95% [0.75;0.98], p=0.025), del 18% en la mortalidad cardiovascular (IC 95% [0.68;0.98], p=0.027) y del 21% en los acontecimientos renales totales (IC 95% [0.74;0.86], p<0001) en el grupo perindopril/indapamida en comparación con el grupo placebo.

En el subgrupo de interés de pacientes hipertensos, se observó una reducción del riesgo relativo del 9% en los acontecimientos macrovasculares y microvasculares combinados en el grupo perindopril/indapamida en comparación con el grupo placebo (IC 95% [0.82;1.00], p=0.052).

Se observó también una reducción significativa del riesgo relativo del 16% en la mortalidad por todas las causas (IC 95% [0.73;0.97], p=0.019), del 20% en la mortalidad cardiovascular (IC 95% [0.66;0.97], p=0.023) y del 20% en los acontecimientos renales totales (IC 95% [0.73;0.87], p<0,001) en el grupo perindopril/indapamida en comparación con el grupo placebo.

Los beneficios de la intervención hipotensora fueron independientes de los observados con la estrategia de control intensivo de glucosa.

Amlodipino:

Un estudio aleatorizado, doble ciego, de morbilidad–mortalidad denominado “Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) fue realizado para comparar los tratamientos más recientes: amlodipino 2.5-10 mg/d (antagonista del calcio) o lisinopril 10-40 mg/d (inhibidor de la ECA) como tratamientos de primera línea frente a un diurético tiazídico, clortalidona 12.5-25 mg/d, en la hipertensión leve a moderada.

Un total de 33, 357 pacientes con hipertensión de 55 años o mayores fueron aleatorizados y se les realizó un seguimiento durante una media de 4.9 años. Los pacientes tenían al menos un factor de riesgo adicional de enfermedad coronaria, incluyendo: infarto de miocardio previo o ictus (> 6 meses antes de la inclusión en el estudio) o documentación de otra enfermedad cardiovascular arteriosclerótica (en total 51.5%), diabetes tipo 2 (36.1%), HDL-C < 35 mg/dL (11.6 %), hipertrofia ventricular izquierda diagnosticada por electrocardiograma o ecocardiografía (20.9%) y fumador de cigarros activo (21.9%).

El criterio principal de valoración fue una variable combinada compuesta por la presencia de enfermedad coronaria mortal o infarto de miocardio no mortal. No se observó una diferencia significativa en la variable principal entre el tratamiento basado en amlodipino y el tratamiento basado en clortalidona: RR 0,98 (IC 95% (0.90-1.07) p=0.65). Entre las variables secundarias, la incidencia de insuficiencia cardiaca (componente de un criterio de valoración cardiovascular combinado) fue significativamente mayor en el grupo de amlodipino en comparación con el grupo de clortalidona (10.2% frente a 7.7%, RR 1.38 (IC 95% [1.25-1.52] p<0.001)). Sin embargo, no hubo diferencia significativa en la mortalidad por todas las causas entre el tratamiento basado en amlodipino y el tratamiento basado en clortalidona, RR 0.96 (IC 95% [0.89-1.02] p=0.20).

Datos de ensayos clínicos del bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA):

Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] y VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina con un antagonista de los receptores de angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo 2 acompañada con evidencia de daño en los órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales y/o cardiovasculares, mientras que se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo y/o hipotensión, comparado con la monoterapia.

Dada la similitud de sus propiedades farmacodinámicas, estos resultados también son relevantes para otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II.

En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskirén a una terapia estándar con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskirén que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskirén que en el de placebo.

Población pediátrica:

No existen datos disponibles con TRIPLIXAM® en niños.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con TRIPLIXAM® en los diferentes subgrupos de la población pediátrica con hipertensión (ver Dosis y vía de adminsitración para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

CONTRAINDICACIONES:

– Pacientes en tratamiento con diálisis.

– Pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada no tratada.

– Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min).

– Insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina menor de de 60 ml/min) si se administran dosis de TRIPLIXAM® que contengan 10 mg/2.5 mg de la asociación de perindopril/indapamida (es decir, TRIPLIXAM® 10 mg/2.5 mg/5 mg y TRIPLIXAM® 10 mg/2.5 mg/10 mg).

– Hipersensibilidad a los principios activos, a otras sulfamidas, a los derivados de dihidropiridinas, a cualquier otro inhibidor de la ECA o a alguno de los excipientes.

– Antecedentes de angioedema (edema de Quincke) relacionado con un tratamiento previo con un inhibidor de la ECA.(ver Precauciones generales).

– Angioedema hereditario/idiopático.

– Embarazo y Lactancia (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

– Encefalopatía hepática.

– Insuficiencia hepática grave.

– Hipopotasemia.

– Hipotensión grave.

– Choque, incluyendo choque cardiogénico.

– Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (ej. estenosis aórtica de grado alto).

– Insuficiencia cardiaca hemodinamicamente inestable tras un infarto agudo de miocardio.

– Uso concomitante de TRIPLIXAM® con medicamentos con aliskirén en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 mL/min/1.73 m2) (ver Farmacocinética y farmacodinamia e interacciones medicamentosas y de otro género).

– Uso concomitante con sacubitril/valsartán (ver Precauciones generales e interacciones medicamentosas y de otro género).

– Tratamientos extracorpóreos que implican el contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

– Estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis de la arteria de riñón único funcional (ver Precauciones generales).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Debido a los efectos de los componentes individuales de esta asociación sobre el embarazo y la lactancia, TRIPLIXAM® no está recomendado durante el primer trimestre de embarazo. TRIPLIXAM® está contraindicado durante el segundo y tercer trimestres de embarazo.

TRIPLIXAM® está contraindicado durante la lactancia. Por tanto, se debe tomar una decisión entre abandonar la lactancia o interrumpir el tratamiento con TRIPLIXAM®, teniendo en cuenta la importancia del tratamiento para la madre.

Embarazo:

Perindopril:



La evidencia epidemiológica relativa al riesgo de teratogenicidad tras la exposición a IECAs durante el primer trimestre del embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no puede excluirse un pequeño aumento del riesgo. A menos que se considere indispensable la continuación del tratamiento con IECAs, las pacientes que planeen un embarazo deben ser cambiadas a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad establecido para su uso durante el embarazo. Cuando se confirma un embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con IECAs y, si se considera adecuado, debe iniciarse un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a IECAs durante el segundo y tercer trimestres del embarazo induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Se recomienda una exploración ecográfica de la función renal y del cráneo si se ha producido una exposición a IECAs a partir del segundo trimestre del embarazo.

Se debe ejercer una observación estrecha en relación a hipotensión en lactantes cuyas madres hayan tomado IECAs (ver Contraindicaciones y Precauciones generales).

Indapamida:

No existen datos o son muy limitados (menos de 300 resultados de embarazo) con el uso de indapamida en mujeres embarazadas.

La exposición prolongada a una tiazida durante el tercer trimestre del embarazo puede reducir el volumen plasmático materno así como el flujo sanguíneo útero-placentario, que puede causar isquemia feto-placentaria y retraso del crecimiento. Además, se han comunicado casos raros de hipoglucemia y trombocitopenia en neonatos tras la exposición próxima a término.

Los estudios en animales no indican directa o indirectamente efectos perjudiciales con respecto a la toxicidad reproductiva (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad).

Amlodipino: No se ha establecido la seguridad de amlodipino durante el embarazo humano.

En los estudios con animales se ha descrito toxicidad para la función reproductora con dosis altas (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad).

Lactancia: TRIPLIXAM® está contraindicado durante la lactancia.

Perindopril: Debido a que no se dispone de información sobre el uso de perindopril durante la lactancia, perindopril no está recomendado y son preferibles tratamientos alternativos con perfiles de seguridad mejor establecidos durante la lactancia, especialmente en lactantes neonatos o pretérmino.

Indapamida:

No existe información suficiente sobre la excreción de indapamida/metabolitos en la leche materna.

Podría aparecer una hipersensibilidad a medicamentos derivados de sulfonamidas e hipopotasemia. No se puede excluir un riesgo para los recién nacidos/lactantes.La indapamida está estrechamente relacionada con los diuréticos tiazídicos, los cuales se han asociado, durante la lactancia, con la disminución o incluso la supresión de la leche materna.

Amlodipino:

Amlodipino se excreta en la leche materna. La proporción de la dosis materna recibida por el lactante se ha calculado con un rango intercuartil del 3 al 7%, con un máximo del 15%. Se desconoce el efecto de amlodipino en los lactantes.

Fertilidad:

Comunes a Perindopril/indapamida:

Los estudios de toxicidad reproductiva no han mostrado efectos sobre la fertilidad en ratas machos y hembras (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad). El perindopril y la indapamida no modifican la capacidad reproductora ni la fertilidad.

Amlodipino: Se han notificado casos de cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides en algunos pacientes tratados con bloqueadores de los canales de calcio. Los datos clínicos son insuficientes con respecto al posible efecto de amlodipino sobre la fertilidad. En un estudio en ratas se encontraron efectos adversos para la fertilidad masculina (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad:

Las reacciones adversas más frecuentes notificados con perindopril, indapamida y amlodipino administrados por separado son: mareos, cefalea, parestesia, somnolencia, disgeusia, alteraciones visuales, diplopía, acúfenos, vértigo, palpitaciones, rubefacción, hipotensión (y efectos relacionados con hipotensión), tos, disnea, trastornos gastrointestinales (dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, náuseas, vómitos, cambios del hábito intestinal), prurito, erupción, erupciones maculopapulares, espasmos musculares, hinchazón de tobillos, astenia, edema y fatiga.

Resumen tabulado de reacciones adversas: Durante el tratamiento, se han observado las reacciones adversas siguientes con perindopril, indapamida o amlodipino, que se ordenan con esta frecuencia:

Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10,000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10,000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

* Frecuencia calculada a partir de ensayos clínicos de los acontecimientos adversos detectados por notificación espontánea.

Se han notificado casos de síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) con otros IECAs. Se puede considerar que SIADH es una complicación posible, pero muy rara asociada al tratamiento con IECAs, incluido perindopril.

Notificación de sospechas de reacciones adversas.

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales de la salud a notificar las sospechas de reacciones adversas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Perindopril: En estudios de toxicidad crónica oral (ratas y monos), el órgano diana es el riñón, con una alteración reversible.

No se ha observado mutagenicidad en estudios in vitro o in vivo.

Los estudios de toxicidad para la función reproductora (ratas, ratones, conejos y monos) no mostraron signos de embriotoxicidad o teratogenia. Sin embargo, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, como clase, han mostrado inducir efectos adversos en la fase final del desarrollo fetal, ocasionando muerte fetal y defectos congénitos en roedores y conejos: se han observado lesiones renales y un aumento en la mortalidad peri y postnatal.

No se ha observado carcinogenicidad en estudios a largo plazo en ratas y ratones.

Indapamida: Las dosis más altas administradas oralmente a diferentes especies animales (40 a 8,000 veces la dosis terapéutica) han mostrado una exacerbación de las propiedades diuréticas de indapamida. Los síntomas principales de intoxicación durante los estudios de toxicidad aguda con indapamida administrada por vía intravenosa o vía intraperitoneal se relacionaron con la actividad farmacológica de indapamida, es decir, bradipnea y vasodilatación periférica.

La indapamida dio un resultado negativo en relación a los ensayos relativos a las propiedades mutagénicas y carcinogénicas.Los estudios de toxicidad reproductiva no han mostrado efecto embriotóxico ni teratogénico en ratas, ratones y conejos.

La fertilidad de los machos y hembras de rata no se vio alterada.

Perindopril/indapamida: La asociación de perindopril/indapamida presenta una toxicidad ligeramente mayor que la de sus componentes. Las manifestaciones renales no parecen potenciarse en la rata. Sin embargo, la asociación produjo toxicidad gastrointestinal en el perro y parece aumentar los efectos tóxicos maternos en la rata (en comparación con el perindopril).

No obstante, estos efectos adversos se manifiestan con niveles de dosis con un margen de seguridad muy alto en comparación con las dosis terapéuticas utilizadas.

Estudios preclínicos con perindopril e indapamida realizados por separado, no mostraron potencial genotóxico, carcinogénico ni teratogénico.

Amlodipino: Los estudios reproductivos en ratas y ratones indican un retraso en la fecha del parto, la prolongación del trabajo de parto y la disminución en la supervivencia de las crías con dosis aproximadamente 50 veces superiores a la dosis máxima recomendada para seres humanos (en mg/kg).

Las dosis de amlodipino de hasta 10 mg/kg/día (8 veces* la dosis máxima recomendada para seres humanos de 10 mg, en mg/m2) no mostraron ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas tratadas (se trató a los machos durante 64 días y a las hembras durante 14 días antes del apareamiento). En otro estudio con ratas en el que los machos recibieron besilato de amlodipino durante 30 días en dosis comparables a las de los seres humanos, en mg/kg, se observaron descensos de la hormona foliculoestimulante y de la testosterona en plasma, así como de la densidad de los espermatozoides y del número de espermátidas maduras y de células de Sertoli.

Las ratas y los ratones tratados con amlodipino en la dieta durante dos años, a una concentración calculada para proporcionar los niveles de dosis diaria de 0.5, 1.25 y 2.5 mg/kg/día no mostraron evidencia de carcinogenicidad. La dosis más alta (similar para ratones y el doble* para las ratas de la dosis máxima recomendada en clínica de 10 mg en base a mg/m2) estuvo cerca de la dosis máxima tolerada para los ratones, pero no para las ratas.

Los estudios de mutagenia no revelaron ningún efecto farmacológico con respecto a los genes o los cromosomas.

* Basado en un paciente de 50 Kg de peso.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver Contraindicaciones, Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Medicamentos inductores de hiperpotasemia:

Algunos medicamentos o clases terapéuticas pueden aumentar la aparición de hiperpotasemia: aliskirén, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina- II, AINEs, heparinas, agentes inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprima. La combinación de estos fármacos aumenta el riesgo de hiperpotasemia.

Uso concomitante contraindicado (ver Contraindicaciones):

Aliskirén: En pacientes diabéticos o con insuficiencia renal, riesgo de hiperpotasemia, empeoramiento de la función renal y aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

Tratamientos extracorpóreos:

Tratamientos extracorpóreos que implican el contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente como diálisis o hemofiltración con ciertas membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con sulfato de dextrano debido al aumento del riesgo de reacciones anafilactoides graves (ver Contraindicaciones). Si se requiere este tratamiento, se debe considerar el uso de un tipo diferente de membrana de diálisis o una clase diferente de medicamento antihipertensivo.

Sacubitril/valsartán:

El uso concomitante de perindopril con sacubitril/valsartán está contraindicado, ya que la inhibición simultánea de neprilisina y ECA puede aumentar el riesgo de angioedema. El tratamiento con sacubitril/valsartán no se debe iniciar hasta 36 horas después de tomar la última dosis del tratamiento con perindopril. El tratamiento con perindopril no se debe iniciar hasta 36 horas después de la última dosis de sacubitril/valsartán (ver Contraindicaciones y Precauciones generales).

Uso concomitante no recomendados:

Usos concomitantes que requieren precauciones especiales de empleo:

Uso concomitante que se deben tener en cuenta:

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

* Frecuencia calculada a partir de ensayos clínicos de los acontecimientos adversos detectados por notificación espontánea.

PRECAUCIONES GENERALES: Todas las advertencias relacionadas con cada uno de los componentes, que se indican a continuación, regirán también para la asociación fija de TRIPLIXAM®.

Advertencias especiales:

Litio:

La asociacion de litio con la asociacion de perindopril/indapamida no esta generalmente recomendada (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA):

Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén (ver Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética y farmacodinamia).

Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta sólo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización de la función renal, los niveles de electrólitos y la presión arterial.

No se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

Fármacos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sucedáneos de la sal con potasio:

En general, no se aconseja la asociación de perindopril con fármacos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sucedáneos de la sal que contengan potasio (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia:

Se ha comunicado neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. En pacientes con función renal normal y sin otras complicaciones, raramente se presenta neutropenia. El perindopril debe utilizarse con extrema precaución en pacientes con colagenosis vascular, terapia inmunosupresora, tratamiento con alopurinol o procainamida, o una combinación de estos factores de riesgo, especialmente si hay una alteración renal previa. Algunos de estos pacientes desarrollaron infecciones graves, de los cuales unos pocos no respondieron a una terapia antibiótica intensiva. Si se utiliza perindopril en este tipo de pacientes, se recomienda un seguimiento periódico de la fórmula leucocitaria y se deberá dar instrucciones a los pacientes para que comuniquen cualquier signo de infección (p. ej., dolor de garganta, fiebre) (ver Reacciones secundarias y adversas).

Hipertensión renovascular:

Existe un riesgo aumentado de hipotensión e insuficiencia renal en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de riñón único funcional que son tratados con inhibidores de la ECA (ver Contraindicaciones). El tratamiento con diuréticos puede ser un factor coadyuvante. La pérdida de función renal puede suceder con sólo cambios menores en la creatinina sérica incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal.

Hipersensibilidad/angioedema:

Se ha descrito en raras ocasiones edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, incluyendo perindopril. Esto puede producirse en cualquier momento del tratamiento. En estos casos, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con perindopril y se debe establecer una monitorización adecuada para asegurar una completa resolución de los síntomas antes de dar de alta al paciente. En aquellos casos en los que la inflamación se limitaba a la cara y los labios, el cuadro clínico desapareció generalmente sin tratamiento, aunque los antihistamínicos fueron útiles para aliviar los síntomas.

El angioedema asociado a un edema laríngeo puede ser mortal. Cuando haya una afectación de la lengua, la glotis o la laringe que pueda provocar una obstrucción de las vías respiratorias, deberá administrarse inmediatamente un tratamiento adecuado que puede incluir una inyección subcutánea de solución de epinefrina 1:1000 (0.3 ml a 0.5 ml) y/o otras medidas para asegurar unas vías respiratorias permeables.

Se ha descrito una mayor incidencia de casos de angioedema en pacientes de raza negra tratados con IECAs en comparación con pacientes de raza no negra.

Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con la toma de IECA pueden tener un mayor riesgo de angioedema mientras reciben un IECA (ver Contraindicaciones).

Se ha descrito raramente angioedema intestinal en pacientes tratados con IECAs. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin naúseas o vómitos); en algunos casos no hubo angioedema facial previo y los niveles de esterasa C-1 eran normales. El angioedema se diagnosticó mediante diversos procedimientos incluyendo TAC abdominal, ultrasonidos o cirugía y los síntomas revirtieron tras interrumpir el tratamiento con el IECA. El angioedema intestinal deberá incluirse en el diagnóstico diferencial de los pacientes tratados con IECAs que presenten dolor abdominal.

La combinación de perindopril con sacubitril/valsartán está contraindicada debido al aumento de riesgo de angioedema (ver Contraindicaciones).El tratamiento con sacubitril/valsartán no se debe iniciar hasta 36 horas después de tomar la última dosis de perindopril. Si se interrumpe el tratamiento con sacubitril/valsartán, el tratamiento con perindopril no se debe iniciar hasta 36 horas después de la última dosis de sacubitril/valsartán (ver Contraindicaciones y Interacción con otros medicamentos y otras forma de interacción). El uso concomitante con otros inhibidores de la endopeptidasa neutra (EPN) (por ejemplo, racecadotril) e IECA también puede aumentar el riesgo de angioedema (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Por lo tanto, se necesita una evaluación cuidadosa del beneficio/riesgo antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de la EPN (por ejemplo, racecadotril) en pacientes tratados con perindopril.

Uso concomitante con inhibidores de mTOR (ej. sirolimus, everolimus, temsirolimus):

El riesgo de angioedema (ej. hinchazón de las vías respiratorias o lengua, con o sin insuficiencia respiratoria) puede estar aumentado en los pacientes que tomen de forma concomitante un tratamiento con inhibidores de mTOR (ej. sirolimus, everolimus, temsirolimus) (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Reacciones anafilácticas durante desensibilización: Se han comunicado casos aislados de pacientes que experimentaban reacciones anafilactoides prolongadas con amenaza vital, mientras recibían IECAs durante tratamientos de desensibilización con veneno de himenópteros (abejas, avispas). Los IECAs se deben utilizar con precaución en pacientes alérgicos tratados con desensibilización y deben evitarse en aquellos que sigan inmunoterapia con venenos. Sin embargo, estas reacciones se pueden evitar mediante la retirada temporal del IECA, durante al menos 24 horas antes del tratamiento, en aquellos pacientes que requieren IECAs y desensibilización.

Reacciones anafilácticas durante aféresis de LDL: Raramente se han notificado reacciones anafilactoides con amenaza vital en pacientes tratados con IECAs durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con sulfato de dextrano. Estas reacciones se evitaron mediante la suspensión temporal del tratamiento con el IECA antes de cada aféresis.

Pacientes hemodializados:

Se han descrito reacciones anafilactoides en pacientes dializados con membranas de alto flujo (por ejemplo, AN 69®) y tratados simultáneamente con un IECA. En estos pacientes se deberá considerar el uso de otro tipo de membrana de diálisis u otro agente antihipertensivo de diferente clase.

Hiperaldosteronismo primario:

Generalmente, los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden a fármacos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por ello, no se recomienda el uso de este medicamento.

Embarazo:

No debe iniciarse durante el embarazo el tratamiento con IECAs. A menos que la continuación del tratamiento con IECAs se considere indispensable, las pacientes que planeen un embarazo deben ser cambiadas a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad establecido para su uso durante el embarazo. Cuando se confirma el embarazo, el tratamiento con IECAs debe interrumpirse inmediatamente y, si se considera adecuado, debe iniciarse un tratamiento alternativo (ver Contraindicaciones y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Encefalopatía hepática:

En caso de afectación hepática, los diuréticos tiazídicos y afines pueden inducir una encefalopatía hepática. En este caso, se debe suspender inmediatamente la administración del diurético.

Fotosensibilidad:

Se han descrito casos de reacciones de fotosensibilidad con tiazidas y diuréticos tiazídicos relacionados (ver Reacciones secundarias y adversas). Si la reacción de fotosensibilidad aparece durante el tratamiento, se recomienda la interrupción del tratamiento. Si se considera necesaria una readministración del diurético, se recomienda proteger las zonas expuestas al sol o a la radiación artificial UVA.

Precauciones especiales de empleo:

Función renal:

- En caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), el tratamiento está contraindicado.

- En caso de insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min), está contraindicado el tratamiento con TRIPLIXAM® en dosis que contienen 10 mg/2.5 mg de la asociación de perindopril/indapamida (es decir, TRIPLIXAM® 10 mg/2.5 mg/5 mg y 10 mg/2.5 mg/10 mg).

- En algunos pacientes con hipertensión sin lesión renal previa aparente y cuya evaluación ponga de relieve una insuficiencia renal funcional, se interrumpirá el tratamiento y eventualmente se iniciará de nuevo con una dosis reducida o bien con uno solo de los componentes.

En estos pacientes, la práctica médica habitual requiere una monitorización periódica del potasio y de la creatinina después de dos semanas de tratamiento y, posteriormente, cada 2 meses durante el periodo de estabilización terapéutica. Se ha comunicado insuficiencia renal principalmente en pacientes con insuficiencia cardiaca grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal.

En general, el medicamento no se recomienda en caso de estenosis de la arteria renal bilateral o de un riñón único funcional.

- Riesgo de hipotensión arterial y/o de insuficiencia renal (en casos de insuficiencia cardiaca, depleción hidrosalina, etc): Se ha observado con perindopril una estimulación pronunciada del sistema renina-angiotensina-aldosterona durante depleciones hidrosalinas importantes (dieta estricta baja en sal o tratamiento diurético prolongado), en pacientes con una presión arterial inicialmente baja y en casos de estenosis de la arteria renal, insuficiencia cardiaca congestiva o cirrosis ascítico-edematosa.

El bloqueo de este sistema por un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina puede provocar, sobre todo tras la primera toma y en el transcurso de las dos primeras semanas de tratamiento, un descenso brusco de la presión arterial y/o una elevación de la creatinina plasmática que muestre una insuficiencia renal funcional.

A veces, esto puede desencadenarse de forma aguda, aunque raramente, y con un plazo de tiempo variable para su aparición.

En estos casos, el tratamiento debe iniciarse a una dosis menor y aumentarla progresivamente.

En pacientes que presentan cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, una disminución excesiva de la presión arterial podría provocar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.

Los diuréticos tiazídicos y similares sólo son completamente eficaces cuando la función renal es normal o está poco alterada( valores de creatinina plasmatica inferiores a aproximadamente 25 mg/l, es decir, 220 μmol/l para un adulto). En las personas de edad avanzada, el valor de la creatinina plasmática debe ajustarse en función de la edad, el peso y el sexo del paciente.

- La hipovolemia, secundaria a la pérdida de agua y de sodio inducida por el diurético al principio del tratamiento, implica una reducción del filtrado glomerular. El resultado puede ser un aumento de la urea sanguínea y de la creatininemia. Esta insuficiencia renal transitoria no tiene consecuencias negativas en el paciente con función renal normal, pero puede agravar una insuficiencia renal previa.

El amlodipino se puede administrar en las dosis habituales en pacientes con insuficiencia renal. Las variaciones en las concentraciones plasmáticas de amlodipino no están correlacionadas con el grado de insuficiencia renal.

No se ha examinado el efecto de la asociación TRIPLIXAM® sobre la disfunción renal. En caso de insuficiencia renal, las dosis de TRIPLIXAM® deberán respetar las de cada uno de sus componentes administrados por separado.

Hipotensión y desequilibrio hidroelectrolítico:

Hay un riesgo de hipotensión súbita en presencia de depleción sódica preexistente (en particular en individuos con estenosis de la arteria renal). Por tanto, se investigarán sistemáticamente los signos clínicos de desequilibrio hidroelectrolítico que puedan sobrevenir con motivo de un episodio concurrente de diarrea o vómitos. En estos pacientes se monitorizarán de forma regular los electrólitos plasmáticos.

Una hipotensión importante puede necesitar la aplicación de una perfusión intravenosa de solución salina isotónica.

La hipotensión transitoria no es una contraindicación para proseguir el tratamiento. Después de restablecer una volemia y una presión arterial satisfactorias, es posible reanudar el tratamiento con una dosis reducida o bien con uno solo de los componentes.

La disminución de la natremia puede ser inicialmente asintomática, por lo que es indispensable un control regular. Dicho control debe ser más frecuente en pacientes de edad avanzada y pacientes cirróticos (ver Reacciones secundarias y adversas y Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

Cualquier tratamiento diurético puede provocar una hiponatremia de consecuencias a veces graves. La hiponatremia junto con hipovolemia puede causar deshidratación e hipotensión ortostática. La pérdida concomitante de iones cloruro puede llevar a una alcalosis metabólica compensatoria secundaria: la incidencia y el grado de este efecto son leves.

Potasemia:

La asociación de perindopril e indapamida más amlodipino no excluye la aparición de hipopotasemia, sobre todo en pacientes con diabetes o con insuficiencia renal. Como ocurre con todos los antihipertensivos en asociación con un diurético, es necesario controlar de manera regular el potasio plasmático.

Se han observado elevaciones del potasio sérico en algunos pacientes tratados con IECAs, incluido perindopril. Los factores de riesgo para desarrollar hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal, empeoramiento de la función renal, edad (> 70 años), diabetes mellitus, acontecimientos concurrentes, en particular deshidratación, descompensación cardiaca aguda, acidosis metabólica y uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sucedáneos de la sal que contienen potasio; o aquellos pacientes tratados con otros medicamentos asociados con aumentos del potasio sérico (por ejemplo, heparina o trimetoprima/sulfametoxazol). El uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sucedáneos de la sal que contienen potasio, particularmente en pacientes con insuficiencia renal, puede conducir a un aumento significativo del potasio sérico. La hiperpotasemia puede causar arritmias graves, algunas veces mortales. Si se considera necesario el uso concomitante de los fármacos antes mencionados, deberán utilizarse con precaución y con una monitorización frecuente del potasio sérico (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

La reducción del potasio con hipopotasemia constituye un riesgo mayor de los diuréticos tiazídicos y afines. Se debe prevenir el riesgo de aparición de hipopotasemia (< 3.4 mmol/l) en algunas poblaciones de alto riesgo, como los pacientes de edad avanzada y/o desnutridos, tanto si están o no polimedicados, los pacientes con cirrosis con edemas y ascitis, los enfermos coronarios y los que presentan insuficiencia cardiaca.

En estos casos, la hipopotasemia aumenta la toxicidad cardiaca de los glucósidos cardiacos y el riesgo de trastornos del ritmo.

Los pacientes que presentan un intervalo QT prolongado, ya sea su origen congénito o iatrogénico, son también de riesgo. La hipopotasemia, al igual que la bradicardia, actúa como un factor que favorece la aparición de trastornos graves del ritmo, en particular “Torsades de pointes”, potencialmente mortales.

En todos los casos, son necesarios controles más frecuentes de la potasemia. El primer control del potasio plasmático se debe efectuar durante la primera semana posterior al inicio del tratamiento.

Si se detectan niveles bajos de potasio, se requiere una corrección.

Calcemia:

Los diuréticos tiazídicos y afines pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y provocar un aumento ligero y transitorio de la calcemia. Un aumento notable de la calcemia manifiesta puede estar relacionada con un hiperparatiroidismo no diagnosticado. En este caso, se debe interrumpir el tratamiento antes de investigar la función paratiroidea (ver Reacciones secundarias y adversas).

Hipertensión renovascular:

El tratamiento de la hipertensión renovascular consiste en revascularización. Sin embargo, los IECAs pueden ser beneficiosos en los enfermos que padecen hipertensión renovascular y que están pendientes de una intervención quirúrgica correctora o cuando dicha intervención no es posible.

Si se prescribe TRIPLIXAM® a pacientes con diagnóstico o sospecha de estenosis de la arteria renal, el tratamiento se debe iniciar en el hospital con una dosis baja y se debe controlar la función renal y el potasio, ya que algunos pacientes han desarrollado insuficiencia renal funcional que fue reversible al suspender el tratamiento.

Tos:

Se ha descrito una tos seca al utilizar inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Ésta se caracteriza por su persistencia, así como por su desaparición al suspender el tratamiento. Si aparece este síntoma, se debe tener en cuenta la etiología iatrogénica. En el caso en que la prescripción de un IECA sea indispensable, se puede considerar la continuación del tratamiento.

Aterosclerosis:

El riesgo de hipotensión es común a todos los pacientes, pero es necesario ser particularmente prudente con los que presentan cardiopatía isquémica o insuficiencia circulatoria cerebral, comenzando en estos casos el tratamiento con una dosis baja.

Crisis hipertensivas:

No se ha establecido la seguridad y eficacia de amlodipino en crisis hipertensivas.

Insuficiencia cardiaca/insuficiencia cardiaca grave:

Los pacientes con insuficiencia cardiaca deben ser tratados con precaución.

En un estudio a largo plazo, controlado con placebo en pacientes con insuficiencia cardiaca grave (clases III y IV de la NYHA) la incidencia notificada de edema pulmonar fue mayor en el grupo tratado con amlodipino que en el grupo placebo. Los antagonistas de los canales del calcio, incluyendo amlodipino, se deberán administrar con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de futuros eventos cardiovasculares y de mortalidad.

En los pacientes con insuficiencia cardiaca grave (grado IV), el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida. No se debe interrumpir el tratamiento con beta-bloqueador en los pacientes hipertensos con insuficiencia coronaria: el IECA se añadirá al beta-bloqueador.

Estenosis de la válvula aórtica o mitral/cardiomiopatía hipertrófica:

Los IECAs deben utilizarse con precaución en pacientes con una obstrucción en el tracto de salida del ventrículo izquierdo.

Diabetes:

En los pacientes con diabetes insulinodependiente (tendencia espontánea a la hiperpotasemia), el tratamiento deberá iniciarse bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida.

Los niveles de glucemia deben ser controlados cuidadosamente en aquellos pacientes con diabetes tratados previamente con antidiabéticos orales o insulina, especialmente durante el primer mes de tratamiento con un IECA.

En los pacientes con diabetes es importante controlar la glucemia, especialmente cuando los niveles de potasio son bajos.

Es esencial vigilar la glucemia de los pacientes con diabetes, sobre todo cuando las cifras de potasio son bajas.

Diferencias étnicas:

Como ocurre con otros IECAs, el perindopril es aparentemente menos eficaz en la disminución de la presión arterial en la población de raza negra que en las poblaciones de raza no negra, posiblemente debido a una mayor prevalencia de niveles bajos de renina en la población hipertensa de raza negra.

Intervención quirúrgica/anestesia:

En caso de anestesia, y sobre todo cuando el anestésico administrado es un fármaco con capacidad hipotensora, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina pueden causar hipotensión.

Por lo tanto, se recomienda que el tratamiento con IECAs de acción prolongada, tales como perindropil, se suspenda, cuando sea posible, un día antes de la intervención quirúrgica.

Insuficiencia hepática:

Rara vez, los IECAs se han asociado con un síndrome que se inicia con una ictericia colestásica y evoluciona a una necrosis hepática fulminante y, en ocasiones, muerte. No se comprende el mecanismo de este síndrome. Aquellos pacientes que estén tomando IECAs y que desarrollen ictericia o un aumento considerable de las enzimas hepáticas deben suspender el IECA y recibir un seguimiento médico apropiado (ver Reacciones secundarias y adversas).

La semivida del amlodipino se prolonga y los valores ABC se elevan más en los pacientes con insuficiencia hepática; no se han establecido las recomendaciones posológicas. En consecuencia, el tratamiento con amlodipino se debe empezar en el extremo más bajo del intervalo posológico y extremar la prudencia, tanto al empezar el tratamiento como al aumentar la dosis. Los pacientes con insuficiencia hepática grave precisan un ajuste posológico lento y una vigilancia cuidadosa.

No se ha investigado el efecto de la asociación TRIPLIXAM® en la disfunción hepática. Teniendo en cuenta los efectos de cada uno de los componentes de esta asociación, TRIPLIXAM® está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave y se recomienda prudencia en los casos de insuficiencia hepática leve o moderada.

Ácido úrico:

En los pacientes con hiperuricemia, puede aumentar la tendencia a las crisis de gota.

Pacientes de edad avanzada:

Se debe valorar la función renal y la potasemia antes de comenzar el tratamiento. La dosis inicial se adaptará posteriormente en función de la respuesta de la presión arterial, especialmente si hay depleción hidrosalina, a fin de evitar una hipotensión repentina.

El aumento de la dosis de amlodipino debe hacerse con cuidado (ver Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia).

Excipientes:

Niveles de sodio:

TRIPLIXAM® contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, esencialmente “exento de sodio”.

Deportistas: Los deportistas deben saber que este medicamento contiene una sustancia activa (indapamida) que puede inducir una reacción positiva en las pruebas practicadas durante los controles "anti–doping".

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios con TRIPLIXAM® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Perindopril e indapamida no influyen sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas pero, en algunos pacientes, se pueden producir reacciones individuales relacionadas con la disminución de la presión arterial.

Amlodipino puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad del paciente para conducir vehículos y utilizar máquinas. Si el paciente presenta mareos, cefalea, fatiga, abatimiento o náuseas, la capacidad de reacción puede verse afectada.

Por tanto, la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas puede verse alterada. Se recomienda precaución especialmente al inicio del tratamiento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología: Un comprimido recubierto con película de TRIPLIXAM® al día en una toma única, preferentemente por la mañana y antes del desayuno.

La asociación a dosis fijas no es adecuada para el tratamiento inicial.

Si se precisa un cambio posológico, se puede modificar la dosis de TRIPLIXAM® o ajustar por separado los componentes de la asociación libre.

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal (ver Contraindicaciones y Precauciones generales): El tratamiento está contraindicado en la insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min). La administración de TRIPLIXAM® en dosis de 10 mg/2.5 mg/5 mg y 10 mg/2.5 mg/10 mg está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min).

Se recomienda empezar el tratamiento con la dosis adecuada de la asociación libre.

El seguimiento médico habitual incluye el control periódico de la creatinina y del potasio.

El uso concomitante de perindopril con aliskirén está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1.73 m2) (ver Contraindicaciones).

Pacientes con insuficiencia hepática (ver Contraindicaciones, Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia): TRIPLIXAM® está contraindicado en la insuficiencia hepática grave.

TRIPLIXAM® debe administrarse con cautela en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, puesto que no se han establecido las recomendaciones posológicas del amlodipino.

Pacientes de edad avanzada (ver Precauciones generales):

La eliminación de perindoprilato se reduce en los pacientes de edad avanzada (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Se puede tratar con TRIPLIXAM® a pacientes de edad avanzada si lo permite su función renal (ver Contraindicaciones).

Población pediátrica: No se ha establecido la eficacia y seguridad de TRIPLIXAM® en niños y adolescentes. No se dispone de datos.

Método de administración: Vía oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se han notificado casos de sobredosis con TRIPLIXAM® en seres humanos.

Con respecto a la asociación de perindopril/indapamida, la reacción adversa más probable, en caso de sobredosis, es la hipotensión, a veces asociada con náuseas, vómitos, calambres, mareo, somnolencia, confusión mental y oliguria, la cual puede progresar a anuria (por hipovolemia). Se pueden producir trastornos hidroelectrolíticos (hiponatremia, hipopotasemia).

Las primeras medidas consisten en eliminar rápidamente los productos ingeridos mediante lavado gástrico y/o administración de carbón activado; luego se debe restablecer el equilibrio hidroelectrolítico en un centro especializado hasta la normalización del estado del paciente.

Si sobreviene una hipotensión importante, se puede combatir colocando al paciente en decúbito supino, con la cabeza baja. Si es preciso, mediante una perfusión intravenosa de solución salina isotónica o mediante cualquier otro medio de expansión de la volemia.

El perindoprilato, la forma activa del perindopril, es dializable (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Con respecto a amlodipino la experiencia con sobredosis intencionada en humanos es limitada.

Los datos conocidos indican que una gran sobredosis puede provocar una vasodilatación periférica excesiva y posiblemente taquicardia refleja. Se ha descrito hipotensión sistémica marcada y probablemente prolongada con posibilidad incluso de choque de consecuencias mortales.

La hipotensión con repercusión clínica producida por una sobredosis de amlodipino debe combatirse con medidas activas de soporte cardiovascular, incluyendo el control frecuente de la función cardiorrespiratoria, la elevación de las extremidades y la vigilancia de la volemia y de la diuresis.

La administración de un vasoconstrictor puede ser útil para restablecer el tono vascular y la presión arterial, siempre que su uso no esté contraindicado. La administración intravenosa de gluconato de calcio puede ser beneficiosa para revertir los efectos del bloqueo de los canales del calcio.

El lavado gástrico puede ser útil en algunos casos. La administración de carbón en voluntarios sanos, hasta las dos horas siguientes a la ingestión de 10 mg de amlodipino, ha demostrado reducir la absorción de amlodipino.

Como el amlodipino se une fuertemente a las proteínas, la diálisis probablemente carece de utilidad.

NOMBRE DEL LABORATORIO Y DIRECCIÓN:

Hecho en Irlanda por:

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co.

Wicklow, Irlanda

Para:

Laboratorios Servier, S.L.

Avda. de los Madroños, 33, Madrid,

28043 (Madrid), España

Representante Legal, distribuido e importado por:

BECKMAN LABORATORIES DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Dr. Barragán No. 531, Col. Narvarte,

C.P. 03020, Benito Juárez, Ciudad de México, México.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 15 ó 30 comprimidos con 5 mg/1.25 mg/5 mg, 5 mg/1.25 mg/10 mg, 10 mg/2.5 mg/5 mg ó 10 mg/2.5 mg/10 mg e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese la caja bien cerrada a no más de 30ºC y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo ni la lactancia. Este medicamento puede afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehiculos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia.mexico@servier.com.