FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Ramipril 2.5 mg, 5 mg, 10 mg
Hidroclorotiazida 12.5 mg, 25 mg, 12.5 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Disminución de la presión arterial en hipertensión arterial esencial, cuando está indicada la terapia combinada.

TRITAZIDE® no es un tratamiento de elección para la hipertensión arterial secundaria a hiperaldosteronismo primario.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: TRITAZIDE® tiene efectos antihipertensivos y diuréticos. Ramipril e hidroclorotiazida se usan solos o en combinación para la terapia antihipertensiva. Los efectos antihipertensivos de ambas sustancias son complementarios.

Los efectos de disminución de la presión arterial de ambos componentes son aditivos, mientras que la pérdida de potasio que acompaña a la acción de hidroclorotiazida se atenúa por medio del uso de ramipril.

Mecanismo de acción:

Ramipril: El metabolito activo de ramipril, el ramiprilato inhibe la enzima dipeptidil-carboxi-peptidasa [sinónimos: enzima convertidora de la angiotensina (ECA); cininasa II]. En plasma y tejidos, esta enzima cataliza la conversión de angiotensina I en la sustancia vasoconstrictora activa, angiotensina II y también participa en la degradación de vasodilatador activo, bradicinina.

La menor formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de bradicinina producen vasodilatación.

Debido a que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato causa una reducción en la secreción de esta hormona. El incremento en la actividad de la bradicinina probablemente contribuye a los efectos cardioprotectores y endotelioprotectores observados en animales de experimentación. Aún no se ha determinado en qué medida esto es responsable también de ciertos efectos colaterales (por ejemplo: tos seca).

Los inhibidores de la ECA son eficaces también en pacientes con hipertensión hiporreninémica. La respuesta promedio a la monoterapia con un inhibidor de la ECA es más baja en los pacientes hipertensos de raza negra (afrocaribeños; una población que normalmente es hipertensa con renina baja), que en los pacientes de otra raza.

Hidroclorotiazida: Es un diurético tiazídico, que inhibe la reabsorción de sodio y de cloruro en el túbulo distal. El aumento de la excreción renal de estos iones se acompaña de incremento en la excreción por orina (debido a la unión osmótica del agua). También aumenta la excreción de potasio y de magnesio, mientras que disminuye la del ácido úrico. Dosis altas aumentan la excreción de bicarbonatos y el tratamiento a largo plazo disminuye la excreción de calcio.

Los posibles mecanismos del efecto antihipertensivo de la hidroclorotiazida pueden ser: modificación del equilibrio del sodio, disminución del volumen del plasma y agua extracelular, cambio en la resistencia vascular renal y respuesta reducida a la norepinefrina y a la angiotensina II.

Características farmacodinámicas:

Ramipril: La administración de ramipril causa una notable disminución en la resistencia arterial periférica; por lo general, sin cambios importantes en el flujo plasmático renal y en la tasa de filtración glomerular.

La administración de ramipril a pacientes con hipertensión reduce la presión sanguínea en posición de pie y supina, sin incremento compensatorio de la frecuencia cardiaca.

En la mayoría de los pacientes, el inicio del efecto antihipertensivo de una dosis única se hace aparente después de 1 a 2 horas de la administración oral. El efecto máximo de una dosis única se alcanza, por lo general, 3 a 6 horas después de la administración oral. El efecto antihipertensivo que se produce con la administración de una sola dosis generalmente permanece durante 24 horas.

El efecto antihipertensivo máximo del tratamiento continuo con ramipril es aparente, por lo general, después de 3 a 4 semanas. Se ha demostrado que el efecto antihipertensivo se mantiene bajo terapia prolongada hasta por 2 años.

La suspensión súbita de ramipril no produce un incremento rápido ni excesivo de rebote en la presión sanguínea.

Estudios in vitro demostraron una constante inhibitoria global de ramiprilato de 7 pmol/L, y una vida media de disociación de ramiprilato de la ECA de 10.7 horas, lo que indica una elevada potencia.

Hidroclorotiazida: La excreción de agua y electrólitos inicia aproximadamente 2 horas después de la administración, alcanza su pico después de 3 a 6 horas y permanece durante 6 a 12 horas.

El efecto antihipertensivo inicia después de 3 a 4 días y puede durar hasta una semana después de suspender la terapia.

Bajo tratamiento prolongado, el efecto hipotensor también se observa a dosis inferiores a las necesarias para producir el efecto diurético.

El efecto hipotensor se acompaña de incrementos ligeros en la fracción de filtración, resistencia vascular renal y actividad de la renina plasmática.

Dosis únicas altas de hidroclorotiazida causan disminución: 1) del volumen plasmático; 2) de la velocidad de filtración glomerular; 3) del flujo plasmático renal y 4) de la presión arterial media.

Durante el tratamiento prolongado con dosis bajas, el volumen plasmático permanece disminuido, mientras que el gasto cardiaco y la velocidad de filtración glomerular regresan a los niveles previos al tratamiento. La presión arterial media permanece baja y la resistencia vascular sistémica, disminuida.

Los diuréticos tiazídicos pueden inhibir la lactancia.

Farmacocinética:

Ramipril: El profármaco ramipril, experimenta un extenso metabolismo hepático de primer paso, que es esencial para la formación del único metabolito activo, el ramiprilato (hidrólisis, la cual ocurre principalmente en hígado). Además de esta activación como ramiprilato, el ramipril es glucuronizado y transformado en ramipril diceto-piperazina (éster). El ramiprilato es glucuronizado también y transformado en ramiprilato diceto-piperazina (ácido).

Como resultado de este metabolismo/activación del profármaco, aproximadamente 20% del ramipril administrado por vía oral es biodisponible.

Después de la administración oral de 2.5 y de 5 mg de ramipril, la biodisponibilidad de ramiprilato es de aproximadamente 45% comparada con su disponibilidad después de la administración intravenosa de la misma dosis.

Después de administrar 10 mg de ramipril marcado radiactivamente por vía oral, aproximadamente 40% de la radioactividad total se excreta por heces y cerca de 60% por orina. Luego de la administración intravenosa de ramipril, aproximadamente 50 a 60% de la dosis se ha identificado en orina (como ramipril y metabolitos); cerca de 50% aparentemente se elimina por vía no renal. Después de administrar ramiprilato por vía intravenosa, aproximadamente 70% de la sustancia y sus metabolitos se encuentran en orina –lo que indica que la excreción por vía no renal es de aproximadamente 30%. Después de administrar 5 mg de ramipril por vía oral, a pacientes con drenaje de los conductos biliares, aproximadamente se excretó la misma cantidad de ramipril y de sus metabolitos en orina y bilis durante las primeras 24 horas.

En orina y bilis, aproximadamente 80 a 90% de los metabolitos se han identificado como ramiprilato o metabolitos de ramiprilato. El glucurónido de ramipril y el ramipril diceto-piperazina representan aproximadamente 10 a 20% de la cantidad total, mientras que el ramipril no-metabolizado es aproximadamente 2%.

Los estudios realizados en animales durante el periodo de lactancia, demostraron que ramipril se excreta por la leche materna.

Ramipril se absorbe rápidamente después de la administración oral, lo que se ha determinado con base en la radioactividad recuperada en la orina, que representa sólo a una de las vías de eliminación.

Su absorción es de por lo menos 56%. La administración simultánea de ramipril con los alimentos no afecta de manera importante su absorción.

La concentración plasmática pico de ramipril se alcanza 1 hora después de su administración oral. La vida media de eliminación de ramipril es aproximadamente 1 hora. La concentración plasmática pico de ramiprilato se alcanza después de 2 a 4 horas de la administración oral de ramipril.

La concentración plasmática de ramiprilato declina de manera polifásica. La fase inicial de distribución y eliminación tiene una vida media de aproximadamente 3 horas, la cual es seguida por una fase intermedia (vida media de aproximadamente 15 horas) y por una fase terminal con concentraciones muy bajas de ramiprilato en plasma, y una vida media de aproximadamente 4 a 5 días.

Esta fase terminal se debe a la disociación lenta de ramiprilato, de la unión estrecha pero saturable a la ECA.

A pesar de esta fase terminal prolongada, una sola dosis diaria de 2.5 mg o más de ramipril, produce concentraciones plasmáticas de ramiprilato en estado estable, después de aproximadamente 4 días. La vida media "efectiva", la cual es importante para la dosificación, es 13 a 17 horas bajo condiciones de dosis múltiples.

Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución sistémico de ramipril es aproximadamente 90 L y el volumen de distribución sistémico relativo de ramiprilato es aproximadamente 500 L.

La unión a proteínas de ramipril y de ramiprilato es aproximadamente 73% y 56%, respectivamente.

En sujetos sanos de entre 65 y 76 años de edad, las cinéticas de ramipril y ramiprilato son semejantes a las de individuos jóvenes sanos.

La excreción renal de ramiprilato se reduce en pacientes con insuficiencia renal. La depuración renal de ramiprilato se relaciona proporcionalmente con la depuración de creatinina. Esto da lugar a concentraciones plasmáticas elevadas de ramiprilato, que disminuyen más lentamente que en las personas con función renal normal.

Cuando hay deterioro de la función hepática y se administran dosis altas de ramipril (10 mg), se retrasa la activación de ramipril en ramiprilato y, en consecuencia, se incrementan las concentraciones plasmáticas de ramipril y se retarda la eliminación de ramiprilato.

Al igual que en las personas sanas y en los pacientes con hipertensión, en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva tampoco se observó acumulación importante de ramipril y ramiprilato, después de la administración por vía oral de 5 mg de ramipril una vez al día, por más de dos semanas.

Hidroclorotiazida: Aproximadamente 70% de hidroclorotiazida se absorbe después de su administración oral; y la biodisponibilidad de hidroclorotiazida es de aproximadamente 70% después de su administración oral.

Se alcanza una concentración plasmática pico de 70 ng/ml 1.5 a 4 horas después de la administración oral de 12.5 mg de hidroclorotiazida, de 142 ng/ml 2 a 5 horas después de la administración oral de 25 mg de hidroclorotiazida y de 260 ng/ml 2 a 4 horas después de la ingestión oral de 50 mg de hidroclorotiazida. Aproximadamente 40% de hidroclorotiazida se une a proteínas plasmáticas.

Hidroclorotiazida es excretada por vía renal casi cuantitativamente (más de 95%), en forma intacta. Después de la administración oral de una dosis única, 50% a 70% es excretada en 24 horas. Cantidades perceptibles de la sustancia aparecen en la orina desde los 60 minutos posteriores a la ingesta.

La vida media de eliminación es de 5 a 6 horas. En casos de insuficiencia renal, la excreción se reduce y la vida media se prolonga. La depuración renal de hidroclorotiazida se correlaciona estrechamente con la depuración de creatinina. En pacientes con velocidad de filtración glomerular menor a 10 mL/min, únicamente 10% de la dosis administrada se encontró en orina. Estudios más recientes indican que pequeñas cantidades del fármaco se excretan por vías no renales (bilis).

Hidroclorotiazida se excreta por la leche materna en pequeñas cantidades.

Ningún cambio importante en la farmacocinética de hidroclorotiazida se ha señalado en casos de cirrosis hepática. No se dispone de estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia cardiaca.

La administración de ramipril e hidroclorotiazida no influye sobre la biodisponibilidad individual de cada uno de los componentes.

CONTRAINDICACIONES: TRITAZIDE® no deben administrarse en casos de:

• Hipersensibilidad al ramipril, a otro inhibidor de la ECA, a la hidroclorotiazida, a otros diuréticos tiazídicos, a sulfonamidas o a alguno de los componentes de la fórmula.

• Antecedentes de angioedema.

• Tratamiento concomitante con sacubitril/valsartán (véase sección Interacciones medicamentosas y de otro género). No deberá iniciar el tratamiento con TRITAZIDE® hasta que sacubitril/valsartán hayan sido eliminados del cuerpo. En caso de cambio de TRITAZIDE® a sacubitril/vasartán, no deberá iniciar el tratamiento con estos últimos hasta que TRITAZIDE® haya sido eliminado del cuerpo.

• Alteración severa de la función renal con depuración de creatinina inferior a 30 mL/min por 1.73 m2 de área de superficie corporal y en pacientes dializados.

• Estenosis de la arteria renal con repercusión hemodinámica, bilateral o unilateral cuando existe un sólo riñón.

• Trastornos electrolíticos de importancia clínica, los cuales pueden empeorar después del tratamiento con TRITAZIDE® (por ejemplo: hipokaliemia, hiponatremia o hipercalcemia).

• Alteración severa de la función hepática.

• Con diabetes o con insuficiencia renal moderada a severa (Depuración de creatinina < 60 mL/min) y que estén con medicamentos que contengan aliskiren.

• Pacientes con nefropatía diabética que estén tomando antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAsII).

• Embarazo.

• Lactancia.

Debe evitarse el uso concomitante de inhibidores de la ECA y tratamientos extracorpóreos que provoquen contacto de la sangre con superficies de carga negativa, ya que dicho uso puede causar reacciones anafilactoides severas. Dichos tratamientos extracorpóreos incluyen hemodiálisis o hemofiltración con ciertas membranas de flujo alto (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo), y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con sulfato de dextran.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: TRITAZIDE® no debe ser administrado durante el embarazo. Por lo tanto, debe descartarse la posibilidad de embarazo antes de iniciar el tratamiento.

El embarazo debe evitarse en los casos en los que no es posible cambiar a un esquema de tratamiento sin inhibidores de la ECA y diuréticos puesto que existe riesgo de daño para el feto.

Si el tratamiento con TRITAZIDE® es necesario durante la lactancia, la paciente no debe amamantar con objeto de evitar que el niño ingiera pequeñas cantidades de ramipril e hidroclorotiazida con la leche materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las siguientes frecuencias de eventos adversos en formato CIOMS son usadas, cuando aplique:

Muy común ≥ 10%; común ≥ 1 y < 10%; poco común ≥ 0.1 y < 1%; raro ≥ 0.01 y < 0.1%; muy raro < 0.01%, desconocido (no puede ser estimado debido a la disponibilidad de datos).

Ya que TRITAZIDE® es un antihipertensivo, muchas de sus reacciones adversas son efectos secundarios a su acción hipotensora, lo que provoca contrarregulación adrenérgica o hipoperfusión orgánica. Otros efectos (p. ej., efectos sobre el equilibrio electrolítico, determinadas reacciones anafilactoides o reacciones inflamatorias de las membranas mucosas) se deben a la inhibición per se de la ECA o a otras acciones farmacológicas de ramipril o de hidroclorotiazida.

Los siguientes efectos adversos se han observado durante la terapia con TRITAZIDE®, con sus componentes ramipril e hidroclorotiazida, con otros inhibidores de la ECA, o con diuréticos comparables y, por lo tanto, pueden presentarse.

Se utilizó la siguiente definición de frecuencias de aparición de efectos adversos:

Muy común: (≥ 1/10); común: (≥ 1/100 a < 1/10); poco común: (≥ 1/1,000 a < 1/100); raro: (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy raro: (< 1/10,000), no conocidos (sin datos disponibles sobre su incidencia).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Teratogénesis:

Ramipril: Los estudios de toxicología reproductiva que se han llevado a cabo en la rata, el conejo y el mono no revelaron propiedades teratogénicas.

La administración de ramipril a ratas hembra durante el periodo fetal y la lactancia provocó daño renal irreversible (dilatación de la pelvis renal) en las crías, con dosis de 50 mg/kg de peso corporal o más.

Cuando se administraron inhibidores de la ECA a mujeres en el segundo y tercer trimestre del embarazo, se registraron efectos perjudiciales en el feto y en el recién nacido, que incluyeron –a veces, conjuntamente con oligohidramnios (probablemente como consecuencia de deterioro de la función renal fetal)– deformaciones craneofaciales, hipoplasias pulmonares, contracturas de miembros fetales, hipotensión, anuria, insuficiencia renal reversible e irreversible, así como muerte. También se registró en humanos prematurez, retardo del desarrollo intrauterino y persistencia del conducto de Botallo, aunque no es seguro que estos fenómenos sean consecuencia de la exposición a inhibidores de la ECA.

Hidroclorotiazida: En estudios realizados en animales, la hidroclorotiazida cruzó la placenta. Los estudios conducidos en ratones, ratas y conejos no proporcionaron indicio de efecto teratogénico.

Se dispone de experiencia en humanos sobre el uso del fármaco en más de 7,500 mujeres embarazadas. De éstas, 107 habían tomado hidroclorotiazida durante el primer trimestre.

Se sospecha que puede desarrollarse trombocitopenia neonatal como resultado de la administración de hidroclorotiazida en la segunda mitad del embarazo.

Es posible que los trastornos en el equilibrio electrolítico en la mujer embarazada, puedan afectar al feto.

Ramipril + Hidroclorotiazida: En estudios sobre embriotoxicidad, la combinación se administró durante la fase sensible de la organogénesis: a ratas en dosis diarias de 1, 10, 150, 600 o 2400 mg/kg de peso corporal, y a conejos en dosis diarias de 0.96, 2.40 o 6.00 mg/kg de peso corporal.

La hidroclorotiazida se ha estudiado de forma similar de manera individual a dosis diarias de 125, 500 o 2 000 mg/kg de peso corporal en ratas, y a una dosis diaria de 2 mg/kg de peso corporal en conejos; estas dosis correspondieron a las proporciones de hidroclorotiazida contenidas en las altas dosis de la combinación.

Los estudios en ratas mostraron que las madres toleraron la combinación administrada a dosis de 1 mg/kg y 10 mg/kg de peso corporal sin complicaciones. Las dosis de 150 mg/kg de peso corporal y superiores mostraron efectos tóxicos sobre las madres y redujeron el consumo de alimentos y la ganancia de peso. Los pesos del corazón y el hígado se redujeron. Los síntomas clínicos de toxicidad y muerte ocurrieron a dosis de 2 400 mg/kg de peso corporal.

Con dosis de 150 mg/kg de peso corporal y superiores, la excreción de orina aumentó, y después de 2 400 mg/kg de peso corporal los pesos de los riñones aumentaron ligeramente. Estos efectos son atribuibles a la acción farmacodinámica de la hidroclorotiazida.

Dosis de 1 mg/kg de peso corporal no afectaron el desarrollo del embrión. Las dosis de 10 mg/kg de peso corporal y superiores provocaron un ligero retraso en el desarrollo del feto, que se manifestó en una osificación esquelética tardía y, en niveles de dosis de 150 mg/kg de pesos corporal y superiores en peso y longitud corporal reducidos. El peso de la placenta también se redujo.

Las investigaciones morfológicas realizadas en los fetos revelaron una mayor incidencia de dilatación de la pelvis renal y el uréter, así como, ondulación y engrosamiento de las costillas a niveles a dosis de 150 mg/kg de peso corporal o más y, a dosis de 600 mg/kg de peso corporal y superiores, se observaron escápula y huesos de las extremidades doblados y acortados.

Los estudios realizados únicamente con hidroclorotiazida confirmaron que el retraso del crecimiento fetal es atribuible al diurético. Los otros hallazgos apuntan a un efecto conjunto de los dos componentes individuales en la combinación.

La administración de la combinación en conejos a niveles de dosis de 0.96 mg/kg de peso corporal condujo a una ligera reducción en la ingesta de alimentos y al estancamiento de peso corporal. Sin embargo, no tuvo ningún efecto adverso sobre el desarrollo intrauterino en la progenie.

Después de la administración de dosis de 2.40 y 6.00 mg/kg de peso corporal, las madres redujeron su ingesta de alimentos y agua y perdieron peso; además, las muertes y los abortos espontáneos ocurrieron a estos niveles de dosis y los fetos vivos mostraron un crecimiento ligeramente retardado al nacer. No se detectaron signos de anomalías externas o de anomalías que afectaran a los órganos internos y al esqueleto de los fetos, lo que podría atribuirse a la administración de la combinación.

La administración de hidroclorotiazida de manera individual a dosis de 2 mg/kg de peso corporal fue tolerada por las madres y los fetos.

Los dos estudios en ratas y conejos revelaron que la combinación es ligeramente más tóxica que cualquiera de los componentes de manera individual, pero ninguno de los estudios reveló signos de un efecto teratogénico de la combinación o de hidroclorotiazida.

Se llevaron a cabo estudios en ratas para determinar la toxicidad perinatal y postnatal de la combinación; se administraron dosis de 10 y 60 mg/kg de peso corporal por vía oral durante el último tercio del embarazo y durante las 3 semanas de lactancia. A dosis de 10 mg/kg de peso corporal, el medicamento no tuvo un efecto adverso en el estado general de las madres, el curso del embarazo o el parto, ni provocó una alteración del desarrollo intrauterino y posnatal de la progenie.

Después de la administración de 60 mg/kg de peso corporal, las madres redujeron ligeramente la ingesta de alimentos, y las crías mostraron pesos ligeramente reducidos al nacer y durante la primera semana posterior al nacimiento. En el periodo posterior, no se encontraron hallazgos visibles el desarrollo posnatal de las crías. No aumentó la incidencia de dilatación de la pelvis renal (como la observada después de dosis más altas de ramipril).

Mutagénesis: Numerosos estudios de mutagenicidad, en los que se emplearon varios sistemas de ensayo, no aportaron indicio alguno de que ramipril posea propiedades mutagénicas o genotóxicas.

Hay evidencia limitada de genotoxicidad por hidroclorotiazida in vitro. Puede deducirse de datos in vivo que la sustancia no es mutagénica.

Carcinogénesis: Los estudios de largo plazo en la rata y el ratón no proporcionaron indicio alguno de efecto carcinogénico.

Los túbulos renales con células oxifílicas y túbulos con hiperplasia celular oxifila en ratas se consideran como respuesta a alteraciones funcionales y cambios morfológicos, y no como una respuesta neoplásica o pre-neoplásica.

Un estudio de carcinogenicidad realizado con hidroclorotiazida en ratones, produjo evidencia ambigua de actividad carcinogénica con las dosis altas y en los animales macho (en forma de un aumento en la incidencia de neoplasia hepatocelular). No hubo evidencia de carcinogenicidad en ratones hembra.

Un estudio realizado con hidroclorotiazida en ratas macho y hembra tampoco rindió ninguna evidencia de potencial carcinogénico.

Resumiendo estos resultados, puede asumirse que hidroclorotiazida carece de cualquier potencial neoplásico.

Los estudios de mutagenicidad y de carcinogenicidad no fueron conducidos con la combinación puesto que los resultados de pruebas con cada componente por separado no han demostrado ninguna evidencia de cualquier riesgo.

Fertilidad: La fertilidad no se vio afectada en ratas macho o hembra.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Alimentos: La absorción de ramipril no es afectada significativamente por los alimentos.

• Combinaciones contraindicadas: El uso concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitril/valsartán está contraindicado ya que esto aumenta el riesgo de angioedema (Ver Contraindicaciones).

Tratamientos extracorpóreos, que provoquen contacto de la sangre con superficies de carga negativa, tales como hemodiálisis o hemofiltración con ciertas membranas de flujo alto (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo), y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con sulfato de dextrano: Riesgo de reacciones anafilactoides severas (ver Contraindicaciones).

La combinación de TRITAZIDE® con medicamentos que contengan aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o con insuficiencia renal moderada a severa y no se recomienda en otros pacientes (ver sección Contraindicaciones y Precauciones generales).

Antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAsII): El uso de TRITAZIDE® en combinación con los ARAsII está contraindicado en pacientes con nefropatía diabética y no está recomendado en otros pacientes.

• Combinaciones no recomendadas:

Sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio u otros medicamentos que puedan incrementar la kalemia: Cabe esperarse un aumento de la concentración de potasio sérico algunas veces asevero. El tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., espironolactona), sales de potasio u otros medicamentos que pueden incrementar la kalemia requieren un estricto monitoreo del potasio sérico.

• Combinaciones que requieren precaución:

Agentes Antihipertensivos y otras sustancias con potencial antihipertensivo (p. ej., nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos): Cabe prever una potenciación del efecto antihipertensivo (en lo que concierne a los diuréticos (ver Precauciones generales, Reacciones secundarias y adversas, Dosis y vía de administración).

Vasopresores simpaticomiméticos: Estos pueden reducir el efecto antihipertensivo de TRITAZIDE®. En particular se recomienda la supervisión cercana de la tensión arterial. Además, el efecto de los vasopresores simpaticomiméticos puede ser atenuado por la hidroclorotiazida.

Alopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que pueden alterar la biometría hemática: Aumento de la probabilidad de reacciones hematológicas (ver Precauciones generales).

Sales de litio: Los inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio. Esta reducción puede provocar concentraciones elevadas del litio sérico y un aumento de la toxicidad por litio. En consecuencia, deben monitorearse los niveles de litio en los pacientes que lo ingieren.

Agentes antidiabéticos (p. ej., insulina y sulfonilureas): Los inhibidores de la ECA pueden reducir la resistencia a la insulina. En casos aislados, dicha reducción puede provocar reacciones hipoglucémicas en pacientes tratados simultáneamente con antidiabéticos. La hidroclorotiazida puede atenuar el efecto de los antidiabéticos. Por lo tanto, se recomienda la supervisión particularmente cercana de la glucemia, en la fase inicial de la coadministración.

Vildagliptina: Se ha reportado un incremento en la incidencia de angioedema en pacientes que toman inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y vildagliptina.

lnhibidores de la proteína MTOR: (p. ej. temsirolimus): Se ha observado un incremento en la incidencia de angioedema en pacientes que toman IECAS e inhibidores de la proteína MTOR (molécula diana de la rapamicina en células de mamíferos).

lnhibidores e Neprilisina (NEP): Se ha reportado un riesgo de angioedema con el uso concomitante de inhibidores de la ECA e inhibidores de NEP (como racecadotrilo). (Ver Precauciones generales).

• Combinaciones que requieren tomarse en cuenta:

Antiinflamatorios no esteroides (p. ej., indometacina) y ácido acetilsalicílico: Posible atenuación del efecto de TRITAZIDE®, así como desarrollo de falla renal aguda o un aumento del potasio sérico.

Heparina: Posible aumento de la concentración sérica de potasio.

Corticosteroides, carbenoxolona, grandes cantidades de orozuz, laxantes (en caso de uso prolongado) y otros fármacos kaliuréticos: Favorecen el desarrollo de hipokalemia.

Preparaciones digitálicas: Posible intensificación de la toxicidad digitálica, como resultado de los cambios en las concentraciones de electrólitos (p. ej., hipokalemia, hipomagnesemia).

Metildopa: Hemólisis probable.

Intercambiadores de iones tales como la colestiramina, administrados enteramente: Reducen la absorción de hidroclorotiazida.

Relajantes musculares tipo curare: Posible intensificación y prolongación del efecto de relajación muscular.

Alcohol: Ramipril puede aumentar la vasodilatación y así potenciar el efecto del alcohol.

Sal: Un aumento del consumo de sal en la dieta puede atenuar el efecto antihipertensivo.

Tratamiento de desensibilización con alérgenos: La inhibición de la ECA aumenta la probabilidad y severidad de reacciones anafilácticas y anafilactoides a venenos de insectos. Se considera que este efecto también puede presentarse con otros alérgenos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Pruebas de función paratiroidea: La hidroclorotiazida estimula la reabsorción renal de calcio y puede causar hipercalcemia, lo que debe ser considerado al realizar pruebas para valorar la función paratiroidea.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias:

• Angioedema-cabeza, cuello o extremidades: La aparición de angioedema durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA exige la interrupción inmediata de la administración del fármaco.

En pacientes tratados con inhibidores de la ECA se ha reportado angioedema de cara, extremidades, labios, lengua, glotis, o laringe. El tratamiento de urgencia del angioedema que pone en peligro la vida incluye la administración inmediata de epinefrina (subcutánea o por inyección intravenosa lenta), acompañada por un monitoreo del ECG y de la tensión arterial. Es aconsejable mantener al paciente en observación durante por lo menos 12 a 24 horas y darlo de alta únicamente cuando los síntomas se hayan resuelto por completo.

• Angioedema-intestinal: Se ha reportado angioedema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. En estos pacientes se manifestó como dolor abdominal (con o sin náusea o vómito); en algunos casos también ocurrió angioedema facial. Los síntomas de angioedema intestinal se resolvieron después de suspender el inhibidor de la ECA.

Aun no se cuenta con experiencia suficiente respecto al uso de TRITAZIDE® en niños, en pacientes con deterioro severo de la función renal (depuración de creatinina inferior a 20 mL/minuto por 1.73 m2 de superficie corporal) y en pacientes dializados.

Es posible un mayor riesgo de angioedema con el uso concomitante de otros medicamentos que pueden causar angioedema (ver Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Glaucoma de angulo cerrado agudo secundario y/o miopia aguda: La hidroclorotiazida es una sulfonamida y son medicamentos que pueden causar una reacción idiosincrática, la cual puede resultar en glaucoma agudo de ángulo cerrado y/o miopía aguda. Los síntomas incluyen presentación aguda de disminución de la agudeza visual o dolor ocular que puede ocurrir dentro de las primeras horas o semanas después del inicio del tratamiento.

El tratamiento primario es descontinuar el medicamento tan pronto como sea posible. El tratamiento médico o quirúrgico inmediato puede ser necesario si se considera que la presión intraocular permanece descontrolada. Los factores de riesgo para desarrollar glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir una historia de alergia a penicilina o a sulfonamidas. (Ver Reacciones Secundarias y Adversas).

Precauciones: El tratamiento con TRITAZIDE® requiere supervisión médica periódica.

En pacientes con bloqueo dual del sistema renina angiotensina aldosterona.

El bloqueo dual del sistema renina angiotensina aldosterona con la combinación de TRITAZIDE® con antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAsII) o con aliskiren no se recomienda debido a que existe un incremento en el riesgo de hipotensión, hiperkalemia y cambios en la función renal.

El uso de TRITAZIDE® en combinación con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o con insuficiencia renal (Depuración de creatinina < 60 mL/min). (Ver Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género.

El uso de TRITAZIDE® en combinación con los ARAsII está contraindicado en pacientes con nefropatía diabética (Ver Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

• Pacientes con sistema renina-angiotensina hiperestimulado: En el tratamiento de pacientes con un sistema renina-angiotensina hiperestimulado, debe procederse con particular cuidado (ver Dosis y vía de administración). Dichos pacientes se encuentran en riesgo de presentar una caída aguda y pronunciada de la tensión arterial, y un deterioro de la función renal debido a la inhibición de la ECA, especialmente cuando se administra por primera vez un inhibidor de la ECA, o se incrementa por primera vez la dosis. El inicio del tratamiento o los aumentos iniciales de la dosis deben estar acompañados de un monitoreo estricto de la tensión arterial, hasta el momento que ya no se espere una reducción adicional aguda de la tensión arterial.

Cabe esperar una activación considerable del sistema renina-angiotensina, por ejemplo:

• En pacientes con hipertensión severa y, en especial, maligna: La fase inicial del tratamiento requiere una estrecha supervisión médica.

• En pacientes con falla cardiaca concomitante y, particularmente severa: Si la falla cardiaca es severa, la fase inicial del tratamiento requiere estricta supervisión médica.

• En pacientes con alteraciones hemodinámicamente relevantes en la precarga y poscarga ventricular izquierda (p. ej., estenosis de la válvula aórtica o mitral). La fase inicial del tratamiento requiere una especial supervisión médica.

• En pacientes con estenosis hemodinámicamente relevante de la arteria renal. La fase inicial del tratamiento requiere una particular supervisión médica (ver más adelante en Monitoreo de la función renal).

• En pacientes previamente tratados con diuréticos. Cuando no es posible interrumpir el uso o reducir la dosis del diurético; la fase inicial del tratamiento requiere una particular supervisión médica.

• En los pacientes en quienes existe o puede desarrollarse depleción hídrica o salina (como consecuencia de un consumo insuficiente de líquidos o sal, o como resultado, por ejemplo, de diarrea, vómito y sudoración excesiva, en casos en los que la sustitución hídrica y salina es inadecuada).

En general, se recomienda corregir la deshidratación, hipovolemia o depleción salina antes de iniciar el tratamiento (sin embargo, en pacientes con falla cardiaca dicha acción correctiva debe ser objeto de cuidadosas consideraciones, tomando en cuenta el riesgo de sobrecarga de volumen). Cuando estas condiciones han llegado a ser clínicamente relevantes, el tratamiento con TRITAZIDE® debe iniciarse o continuarse sólo si se toman medidas concomitantes apropiadas para impedir una caída excesiva de la tensión arterial y un deterioro de la función renal.

• Pacientes con riesgo especial de caída pronunciada de la tensión arterial: En pacientes con riesgo especial de caída pronunciada de la tensión arterial (por ejemplo, pacientes con estenosis hemodinámicamente relevante de las arterias coronarias o de los vasos sanguíneos que irrigan el cerebro), la fase inicial del tratamiento requiere particular supervisión médica.

• Personas de edad avanzada: Algunos pacientes de edad avanzada pueden responder con especial intensidad a los inhibidores de la ECA. Se recomienda valoración de la función renal, al inicio del tratamiento.

• Monitoreo de la función renal: Se recomienda monitorear la función renal, especialmente en las semanas iniciales del tratamiento con un inhibidor de la ECA. Se requiere un monitoreo particularmente cuidadoso en pacientes con:

• Falla cardiaca.

• Enfermedad renovascular, incluyendo pacientes con estenosis hemodinámicamente relevante de la arteria renal unilateral. En este último grupo de pacientes, hasta un aumento leve de la creatinina sérica puede ser indicativo de pérdida unilateral de la función renal.

• Alteración de la función renal.

• Transplante de riñón.

• Monitoreo electrolítico: El tratamiento con TRITAZIDE® requiere monitoreo regular de sodio, potasio y calcio séricos, así como de glucosa y ácido úrico sanguíneos. Un monitoreo más frecuente del potasio sérico es necesario en pacientes con insuficiencia renal.

• Monitoreo hematológico: Se recomienda monitorear el recuento de leucocitos con el fin de detectar una posible leucopenia. Se aconseja un monitoreo más frecuente en la fase inicial del tratamiento, al igual que en pacientes con deterioro de la función renal, en pacientes con enfermedades del colágeno concomitantes (p. ej., lupus eritematoso o esclerodermia) o en pacientes tratados con otros fármacos que pueden provocar alteraciones en la biometría hemática (ver Reacciones secundarias y adversas).

• Otros: Algunos efectos adversos (p. ej., algunos síntomas de hipotensión, tales como aturdimiento o mareos) pueden deteriorar la capacidad de concentración y de reacción del paciente y, en consecuencia, representan un riesgo en situaciones en las que estas capacidades son de particular importancia, como por ejemplo, conducir vehículos u operar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosificación debe ajustarse de acuerdo al efecto antihipertensivo deseado y a la tolerancia del paciente al fármaco.

Las siguientes dosis son apropiadas en los casos donde no se presentan las condiciones especiales que se describen posteriormente:

Dosis inicial usual: 2.5 mg de ramipril/12.5 mg de hidroclorotiazida (1 tableta diaria de TRITAZIDE® 2.5/12.5 mg o ½ tableta de TRITAZIDE® 5/25 mg). Si es necesario, la dosis puede incrementarse a intervalos de 2 a 3 semanas.

Dosis para TRITAZIDE® 10/12.5 mg: Una tableta al día en pacientes cuya presión arterial es controlada con ramipril e hidroclorotiazida administradas individualmente en las mismas dosis, o bien, en pacientes cuya presión arterial no sea adecuadamente controlada con ramipril 10 mg como monoterapia.

Dosis diaria máxima permitida: 10 mg de ramipril/50 mg de hidroclorotiazida.

Por lo general, se recomienda que la dosis diaria se administre en las mañanas como dosis única.

En la mayoría de los casos, la presión arterial disminuirá suficientemente después de la administración diaria de 2.5 mg de ramipril/12.5 mg de hidroclorotiazida a 5 mg de ramipril/25 mg de hidroclorotiazida.

Condiciones especiales:

• Niños: TRITAZIDE® no es recomendado para administrarse en niños ni adolescentes menores de 18 años de edad, debido a que no existe suficiente información sobre su seguridad o eficacia en esta población.

• Pacientes geriátricos: Las dosis iniciales deben ser las menores posibles, y se debe titular lo más gradualmente posible debido a que existe una mayor posibilidad de generar efectos indeseables, especialmente en pacientes de edad muy avanzada o con debilidad física.

• Deterioro renal severo: TRITAZIDE® está contraindicado en pacientes con deterioro renal severo (depuración de creatinina < 30 mL/min por 1.73 m2 de área de superficie corporal y en pacientes bajo diálisis.

• Deterioro renal moderado: Los pacientes con depuración de creatinina entre 60 y 30 mL/min por 1.73 m2 de área de superficie corporal: el tratamiento se inicia con ramipril solo en una dosis diaria de 1.25 mg. Después de incrementar gradualmente la dosis de ramipril, hay que iniciar la administración de TRITAZIDE® a dosis diarias de 2.5 mg de ramipril/12.5 mg de hidroclorotiazida. TRITAZIDE® 10 mg/12.5 mg no debe ser utilizado en este grupo de pacientes.

• Deterioro hepático leve y moderado: En pacientes con deterioro hepático leve y moderado, el tratamiento con Tritazide debe iniciarse solamente bajo supervisión médica estrecha, y la dosis diaria máxima es de 2.5 mg de ramipril. Tritazide 5/25 mg, 10/12.5 mg no debe ser utilizada en estos pacientes.

• Dosificación en pacientes pretratados con diuréticos: En aquellos pacientes que han sido tratados previamente con diuréticos, se deberá considerar la conveniencia de interrumpir la administración del diurético, por lo menos 2 a 3 días o (dependiendo de la duración del efecto del diurético) más días antes de iniciar el tratamiento con TRITAZIDE®, o cuando menos disminuir la dosis del diurético.

En caso de que la discontinuación no fuera posible, se recomienda iniciar el tratamiento con la menor dosis posible de ramipril (1.25 mg diarios) en combinación libre. Posteriormente se recomienda cambiar a una dosis inicial diaria de no más de 2.5 mg de ramipril/12.5 mg de hidroclorotiazida.

Administración: Las tabletas de TRITAZIDE® deben ingerirse con suficiente cantidad de líquido (aproximadamente ½ vaso). Las tabletas no deben masticarse o molerse.

TRITAZIDE® puede tomarse antes, durante o después de los alimentos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: La sobredosificación puede causar diuresis persistente, vasodilatación periférica excesiva (con hipotensión marcada, choque), bradicardia, trastornos electrolíticos, falla renal, arritmias cardiacas, deterioro de la conciencia e inclusive coma, convulsiones, paresia e íleo paralítico.

En pacientes con obstrucción del flujo urinario (por ejemplo, hiperplasia prostática), una diuresis repentina puede inducir retención urinaria aguda con sobredilatación de la vejiga.

Manejo: Desintoxicación primaria con, por ejemplo, lavado gástrico, administración de adsorbentes, sulfato de sodio (si es posible durante los primeros 30 minutos). En caso de hipotensión, debe considerarse la administración de agonistas α1-adrenérgicos (p. ej. norepinefrina, dopamina) y angiotensina II (angiotensinamida), además del reemplazo de electrólitos y volumen.

No se cuenta con experiencia sobre la eficacia de la diuresis forzada, cambio del pH urinario, hemofiltración o diálisis, para acelerar la eliminación de ramipril o ramiprilato. Si a pesar de esto todavía se considera la diálisis o hemofiltración, consulte la sección de Contraindicaciones.

La hidroclorotiazida es dializable.

PRESENTACIONES:

Caja con 16 o 32 tabletas con 2.5 mg de ramipril y 12.5 mg de hidroclorotiazida en envase de burbuja.

Caja con 16 o 32 tabletas con 5 mg de ramipril y 25 mg de hidroclorotiazida en envase de burbuja.

Caja con 16 o 32 tabletas con 10 mg de ramipril y 12.5 mg de hidroclorotiazida en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en menores de 18 años. Prohibida la venta fraccionada del producto. No se use en el embarazo ni en la lactancia. Este medicamento, al igual que otros inhibidores de la ECA, puede producir tos. Este medicamento puede alterar el estado de alerta, por lo que debe tener precaución al conducir vehículos u operar maquinaria.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

ucfarmacovigilancia@sanfer.com.mx

Dinafarma, S.A. de C.V.

Circuito Nemesio Diez Riega No. 10,

Parque Industrial El Cerrillo II,

C.P. 52000, Lerma, México, México.

Distribuido por:

LABORATORIOS SANFER, S.A. de C.V.

Hormona No. 2-A,

Col. San Andrés Atoto, C.P. 53500,

Naucalpan de Juárez, México, México

Reg. Núm. 086M96 SSA IV

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