FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Dolutegravir sódico equivalente a 50 mg de Dolutegravir
Sulfato de abacavir equivalente a 600 mg de Abacavir
Lamivudina 300 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: TRIUMEQ está indicado para el tratamiento de adultos y adolescentes mayores de 12 años de edad infectados por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) y que pesen al menos 40 kg.

Antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan Abacavir, se debe llevar a cabo una prueba de detección del alelo HLA-B5701 en los pacientes infectados por el VIH, independientemente del origen racial. No se debe emplear Abacavir en pacientes portadores del alelo HLA-B5701.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

FARMACOCINÉTICA: La tableta de TRIUMEQ ha demostrado ser bioequivalente a Tivicay (Dolutegravir, DTG) con Kivexa (Abacavir/Lamivudina abreviados como ABC/3TC) tabletas administrados por separado. Esto se demostró en un estudio de bioequivalencia con dosis únicas, de dos vías entrecruzadas, de TRIUMEQ (en ayuno) versus una tableta de 50 mg de Dolutegravir más una tableta de Abacavir 600 mg/Lamivudina 300 mg (en ayuno) en sujetos sanos (n = 62). En una cohorte por separado, no se observó un efecto clínicamente significativo de una comida alta en grasa sobre la exposición a Dolutegravir, Abacavir o Lamivudina. Estos resultados indican que TRIUMEQ puede tomarse con o sin alimentos.

Las propiedades farmacocinéticas de Dolutegravir, Lamivudina y Abacavir se describen abajo.

Absorción: Dolutegravir, Abacavir y Lamivudina se absorben rápidamente después de la administración oral. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de Dolutegravir. La biodisponibilidad absoluta de Abacavir oral y Lamivudina en adultos es de 83% y 80-85%, respectivamente. El tiempo medio hasta las concentraciones séricas máximas (tmax) es de aproximadamente 2 a 3 horas (post dosis para la fórmula en tableta) para Dolutegravir, 1.5 horas para Abacavir y 1.0 horas para Lamivudina. Después de dosis orales múltiples de Dolutegravir 50 mg una vez al día, los cálculos de la media geométrica de los parámetros farmacocinéticos en estado de equilibrio son de 53.6 microgramos• h/mL para el AUC24, 3.67 microgramos/mL para la concentración máxima (Cmax), y de 1.11 microgramos/mL para la C24. Después de una dosis oral única de 600 mg de Abacavir, la media de Cmax es de 4.26 microgramos/mL y la media del área bajo la curva (AUC) AUC∞ es de 11.95 microgramos• h/mL. Después de la administración de dosis orales múltiples de Lamivudina 300 mg una vez al día durante siete días, la media en estado de equilibrio de la Cmax es de 2.04 microgramos/mL, y la media del AUC24 es de 8.87 microgramos• h/mL.

Distribución: El volumen de distribución aparente de Dolutegravir (después de la administración oral de la fórmula en suspensión, Vd/F) se calculó en 12.5 L. Los estudios intravenosos con Abacavir y Lamivudina mostraron que la media del volumen de distribución aparente es de 0.8 y 1.3 l/kg, respectivamente. Dolutegravir se une en un alto grado a las proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 99.3%) según los datos in vitro. La unión de Dolutegravir a las proteínas plasmáticas fue independiente de la concentración. Las relaciones de la concentración de radioactividad relacionada con el fármaco en sangre total y en plasma, promediaron 0.441 a 0.535, indicando una asociación mínima de la radioactividad con los componentes celulares de la sangre. La fracción libre de Dolutegravir en plasma se calcula en aproximadamente 0.2 a 1.1% en sujetos sanos, aproximadamente 0.4 a 0.5% en sujetos con insuficiencia hepática moderada, y 0.8 a 1.0% en sujetos con insuficiencia renal grave, y 0.5% en pacientes infectados con VIH-1. Los estudios de unión a proteínas plasmáticas in vitro indican que Abacavir se une solamente de forma baja a moderada (aproximadamente 49%) a las proteínas plasmáticas de humanos a las concentraciones terapéuticas. Lamivudina muestra una farmacocinética lineal en el rango de dosis terapéutica, y muestra una unión baja de proteínas plasmáticas (menor de 36%). Dolutegravir, Abacavir y Lamivudina se concentran en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En 12 sujetos vírgenes a tratamiento que recibieron un régimen de Dolutegravir más Abacavir/Lamivudina durante 16 semanas, la concentración de Dolutegravir en LCR promedió 15.4 ng/mL en la semana 2 y 12.6 ng/mL en la semana 16, variando de 3.7 a 23.2 ng/mL (comparable a la concentración plasmática no unida). La relación de la concentración en LCR: plasma de Dolutegravir, varió de 0.11 a 2.04%. Las concentraciones de Dolutegravir en LCR superaron la IC50, apoyando la mediana de reducción desde la basal en el RNA de VIH-1 en el LCR de 2.2 log después de 2 semanas, y de 3.4 log después de 16 semanas de tratamiento (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Los estudios con Abacavir demuestran una relación del AUC en LCR a plasma de entre 30 a 44%. Los valores observados de las concentraciones máximas son 9 veces mayores que la IC50 de Abacavir de 0.08 microgramos/mL o 0.26 micromolar cuando Abacavir se administra con dosis de 600 mg dos veces al día. La media de la relación de las concentraciones de Lamivudina en LCR/suero de 2 a 4 h después de la administración oral, fue de aproximadamente 12%. Se desconoce el grado real de penetración al sistema nervioso central (SNC) de Lamivudina y su relación con la eficacia clínica. Dolutegravir está presente en el tracto genital de hombres y mujeres. El AUC en líquido cervicovaginal, tejido cervical, y tejido vaginal, fue de 6 a 10% del correspondiente observado en plasma en estado de equilibrio. El AUC fue de 7% en semen y de 17% en tejido rectal, del correspondiente observado en plasma en estado de equilibrio.

Metabolismo: Dolutegravir se metaboliza principalmente mediante UGT1A1 con un componente menor del CYP3A (9.7% de la dosis total administrada en un estudio de balance de masas en humanos). Dolutegravir es el principal compuesto circulante en el plasma; la eliminación renal del fármaco sin cambios es baja (< 1% de la dosis). Cincuenta y tres por ciento de la dosis oral total se excreta sin cambios en las heces. Se desconoce si todo o parte de esto se debe al fármaco no absorbido o a la excreción biliar del conjugado glucoronado, que puede ser degradado posteriormente para formar el compuesto principal en la luz del intestino. Treinta y uno por ciento de la dosis oral total se excreta en la orina, representada por el glucurónido de Dolutegravir (18.9% de la dosis total), el metabolito de N-dealquilación (3.6% de la dosis total), y el metabolito formado por oxidación en el carbono bencílico (3.0% de la dosis total). Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado, y menos del 2% de la dosis administrada se excreta por vía renal como compuesto sin cambios. Las principales vías de metabolismo en hombres son mediante el alcohol deshidrogenasa y mediante glucuronidación, para producir el 5’-ácido carboxílico y el 5’-glucurónido, que representan cerca del 66% de la dosis administrada. Estos metabolitos se excretan en la orina. El metabolismo de Lamivudina es una vía menor de eliminación. Lamivudina se elimina principalmente sin cambios mediante excreción renal. La probabilidad de interacciones metabólicas con Lamivudina es baja debido al bajo grado de metabolismo hepático (menor de 10%).

Eliminación: Dolutegravir tiene una vida media terminal de ~14 horas, y una eliminación aparente de 0.56 L/h. La media de la vida media de Abacavir es de aproximadamente 1.5 horas. La media geométrica de la vida media terminal de Carbovir-TP intracelular en estado de equilibrio es de 20.6 horas. Después de dosis orales múltiples de Abacavir 300 mg dos veces al día, no se observa una acumulación significativa de Abacavir. La eliminación de Abacavir se realiza mediante metabolismo hepático, con excreción subsecuente de los metabolitos principalmente en la orina. Los metabolitos y Abacavir sin cambios representan aproximadamente 83% de la dosis administrada de Abacavir en la orina. El resto se elimina en las heces. La vida media observada de la eliminación de Lamivudina es de 18 a 19 horas. En pacientes que reciben Lamivudina 300 mg una vez al día, la vida media terminal intracelular de Lamivudina-TP aumentó a 16-19 horas. La media de eliminación sistémica de Lamivudina es de aproximadamente 0.32 L/h/kg, principalmente mediante eliminación renal (mayor de 70%) mediante el sistema de transporte de cationes orgánicos.

Poblaciones Especiales de Pacientes:

Niños: En un estudio pediátrico que incluyó 23 adolescentes infectados con VIH-1 y tratamiento antirretroviral previo, entre 12 y 18 años de edad, se evaluó la farmacocinética de Dolutegravir en 10 adolescentes. La dosis de Dolutegravir 50 mg una vez al día resultó en una exposición de Dolutegravir en sujetos pediátricos comparable a la observada en adultos que recibieron Dolutegravir 50 mg una vez al día (Tabla 1).

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos pediátricos (n=10)

a Un sujeto que pesaba 37 kg recibió 35 mg una vez al día.

Están disponibles datos limitados en adolescentes que recibieron una dosis diaria de 600 mg de Abacavir y de 300 mg de Lamivudina. Los parámetros farmacocinéticos son comparables a los reportados en adultos.

Adultos mayores: El análisis farmacocinético poblacional de Dolutegravir utilizando los datos en adultos infectados con VIH-1, mostró que no se observó un efecto clínicamente relevante de la edad sobre la exposición a Dolutegravir.

Los datos farmacocinéticos de Dolutegravir, Abacavir y Lamivudina en sujetos > 65 años de edad son limitados.

Insuficiencia hepática: Se han obtenido los datos farmacocinéticos de Dolutegravir, Abacavir y Lamivudina solos. Con base en los datos obtenidos para Abacavir, no se recomienda el uso de TRIUMEQ en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave.

Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. Se ha estudiado la farmacocinética de Abacavir en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh 5 a 6). Los resultados mostraron que se observó un aumento medio de 1.89 veces en el AUC de Abacavir y de 1.58 veces en la vida media de Abacavir. Las AUC de los metabolitos no se vieron modificadas por la enfermedad hepática. Sin embargo, los índices de formación y eliminación de éstos disminuyeron. Puede ser necesario disminuir la dosis de Abacavir en pacientes con insuficiencia hepática leve. Por lo tanto, puede utilizarse la preparación por separado de Ziagenavir (Abacavir) para tratar a estos pacientes. No se ha estudiado la farmacocinética de Abacavir en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa. Se espera que las concentraciones plasmáticas de Abacavir sean variables y aumenten sustancialmente en estos pacientes. Por lo tanto, no se recomienda el uso de TRIUMEQ en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave.

Los datos obtenidos con Lamivudina en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave, y con Dolutegravir en pacientes con insuficiencia hepática moderada, muestran que la farmacocinética no se ve afectada de forma significativa por la disfunción hepática. Dolutegravir se metaboliza y elimina principalmente en el hígado. En un estudio que comparó a 8 sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh categoría B) con 8 controles adultos sanos idénticos, la exposición a una dosis única de 50 mg de Dolutegravir fue similar entre ambos grupos. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de Dolutegravir.

Insuficiencia renal: Se han obtenido datos farmacocinéticos de Dolutegravir, Abacavir y Lamivudina solos. TRIUMEQ no debe utilizarse en pacientes con una depuración de creatinina (Dep. Cr.) menor de 50 mL/min, porque a pesar de que no es necesario ajustar la dosis de Dolutegravir ni de Abacavir en pacientes con insuficiencia renal, se requiere disminuir la dosis del componente Lamivudina. Por lo tanto, debe utilizarse la preparación por separado de Lamivudina para tratar a estos pacientes.

Los estudios con Lamivudina muestran que las concentraciones plasmáticas (AUC) aumentan en pacientes con disfunción renal debido a una disminución de la eliminación.

Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado, y aproximadamente 2% de Abacavir se excreta sin cambios en la orina. La farmacocinética de Abacavir en pacientes con insuficiencia renal en estado terminal es similar a la de los pacientes con función renal normal.

La eliminación renal del fármaco sin cambios es una vía menor de eliminación de Dolutegravir. Se realizó un estudio de la farmacocinética de Dolutegravir en sujetos con insuficiencia renal severa (Dep. Cr. < 30 mL/min). No se observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes entre sujetos con insuficiencia renal severa (Dep. Cr. <30 mL/min) y sujetos sanos idénticos. Hay información limitada sobre Dolutegravir en pacientes en diálisis, aunque no se esperan diferencias en la exposición.

Polimorfismos de las enzimas metabolizadoras de fármacos: No existe evidencia que indique que los polimorfismos comunes de las enzimas metabolizadoras de fármacos, alteren la farmacocinética de Dolutegravir en un grado clínicamente relevante. En un meta análisis que utilizó muestras farmacogenómicas recolectadas en los estudios clínicos en sujetos sanos, los sujetos con genotipos UGT1A1 (n=7) que implican un mal metabolismo de Dolutegravir, presentaron una eliminación 32% menor de Dolutegravir y un AUC 46% mayor en comparación con sujetos con genotipos asociados con metabolismo normal mediante UGT1A1 (n=41). Los polimorfismos de CYP3A4, CYP3A5, y NR1I2 no se asociaron con diferencias en la farmacocinética de Dolutegravir.

Género: La exposición a Dolutegravir en sujetos sanos parece ser ligeramente más alta (~20%) en mujeres que en hombres, según los datos obtenidos en un estudio en sujetos sanos (hombres n=17, mujeres n=24). Los análisis farmacocinéticos (PK) poblacionales que utilizaron datos farmacocinéticos agrupados de los estudios en adultos de Fase IIb y Fase III, no mostraron un efecto clínicamente relevante del género sobre la exposición a Dolutegravir.

No existe evidencia que indique que se requiere un ajuste de la dosis de Dolutegravir, Abacavir o Lamivudina en base a los efectos del género sobre los parámetros PK.

Raza: Los análisis PK poblacionales que utilizaron los datos farmacocinéticos agrupados de los estudios en adultos de Fase IIb y Fase III, no mostraron un efecto clínicamente relevante de la raza sobre la exposición a Dolutegravir. La farmacocinética de Dolutegravir después de la administración oral de dosis únicas en sujetos japoneses, parece ser similar a los parámetros observados en sujetos Occidentales (Estados Unidos).

No existe evidencia que indique que se requiere un ajuste de la dosis de Dolutegravir, Abacavir o Lamivudina en base a los efectos de la raza sobre los parámetros PK.

Coinfección con Hepatitis B o C (VHB/VHC): Los análisis PK poblacionales indicaron que la coinfección por el virus de la hepatitis C no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a Dolutegravir. Existen datos farmacocinéticos limitados en sujetos con coinfección por hepatitis B (véase Precauciones generales para el uso de TRIUMEQ en pacientes coinfectados con hepatitis B). Los pacientes con hepatitis B o C crónica, tratados con un tratamiento antirretroviral combinado tienen mayor riesgo de tener reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor, consúltese también la información relevante del producto de estos medicamentos.

TRIUMEQ incluye Lamivudina, que es activo contra la hepatitis B. Abacavir y Dolutegravir carecen de dicha actividad. La monoterapia con Lamivudina no se considera generalmente un tratamiento adecuado para la hepatitis B, ya que el riesgo de que se desarrolle resistencia a la hepatitis B es alto. Por lo tanto, si TRIUMEQ se utiliza en pacientes co-infectados con hepatitis B, generalmente es necesario un antiviral adicional. Se debe hacer referencia a las guías de tratamiento. Si se interrumpe el tratamiento con TRIUMEQ en pacientes co-infectados por el virus de la hepatitis B, se recomienda realizar un seguimiento periódico de las pruebas de funcionamiento hepático y de los marcadores de la replicación de VHB, ya que la retirada de la Lamivudina puede dar lugar a una exacerbación aguda de la hepatitis.

Dado que Abacavir y ribavirina comparten las mismas vías de fosforilación, se ha supuesto una posible interacción intracelular entre estos medicamentos, que podría conducir a una reducción de los metabolitos intracelulares fosforilados de ribavirina, y como consecuencia potencial, a una menor posibilidad de respuesta virológica sostenida de la hepatitis C en pacientes coinfectados con VHC y que son tratados con interferón pegilado más ribavirina. Se han notificado a la literatura hallazgos clínicos conflictivos sobre la administración conjunta de Abacavir y ribavirina. Algunos datos sugieren que los pacientes coinfectados con VIH/VHC, que reciben tratamiento antirretroviral con Abacavir, pueden tener riesgo de una menor tasa de respuesta al tratamiento con interferón pegilado más ribavirina. Se debe tener precaución cuando se administren conjuntamente medicamentos que contengan Abacavir y ribavirina.

Resistencia al medicamento: Dado que la dosis recomendada de Dolutegravir para pacientes con resistencia a los inhibidores de las integrasas (INI) es de 50 mg dos veces al día, no se recomienda el uso de TRIUMEQ para pacientes con resistencia a los inhibidores de las integrasas.

FARMACODINAMIA:

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, combinación de antivirales para el tratamiento de la infección por VIH, código ATC: J05AR13.

Mecanismo de acción: Dolutegravir inhibe a la integrasa del VIH uniéndose al sitio activo de la integrasa y bloqueando el paso de transferencia de la hebra de la integración del ácido desoxirribonucleico (ADN) retroviral, el cual es esencial para el ciclo de replicación del VIH. Los ensayos bioquímicos de transferencia de la hebra utilizando la integrasa purificada del VIH 1 y un sustrato pre procesado de ADN, mostraron valores de IC50 de 2.7 nM y 12.6 nM. In vitro, Dolutegravir se disocia lentamente del sitio activo del tipo salvaje del complejo integrasa-ADN (t ½ 71 horas).

Abacavir y Lamivudina son inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de los nucleósidos (ITRAN), y son inhibidores potentes y selectivos del VIH-1 y el VIH-2. Tanto Abacavir como Lamivudina son metabolizados de forma secuencial mediante cinasas a los trifosfatos (TP) respectivos, los cuales son fracciones activas con vidas medias intracelulares más largas que apoyan la dosificación una vez al día (véase Farmacocinética, Eliminación). Lamivudina-TP y Carbovir-TP (las formas activas trifosfato de Abacavir), son sustratos de e inhibidores competitivos de la transcriptasa reversa (TR) del VIH. Sin embargo, su principal actividad antiviral se realiza mediante la incorporación de la forma monofosfato a la cadena de ADN viral, resultando en la finalización de la cadena. Los trifosfatos de Abacavir y Lamivudina muestran una afinidad significativamente menor por las ADN polimerasas de la célula huésped.

Efectos farmacodinámicos:

Actividad antiviral in vitro: Dolutegravir, Abacavir y Lamivudina han demostrado inhibir la replicación de cepas de laboratorio y aislamientos clínicos del VIH en algunos tipos de células, incluyendo líneas de células T transformadas, líneas derivadas de monocitos/macrófagos y cultivos primarios de células mononucleares de sangre periférica (Peripheral blood mononuclear cells: PBMC, por sus siglas en inglés) y monocitos/macrófagos. La concentración del fármaco necesaria para inhibir el 50% de la replicación viral eficaz (CI50-concentración inhibitoria máxima media) varía según el tipo de virus y de la célula huésped.

En un estudio aleatorizado, de rangos de dosis, los sujetos infectados con VIH-1 tratados con monoterapia con Dolutegravir (ING111521), demostraron una actividad antiviral rápida y dependiente de la dosis, con disminuciones medias desde la basal hasta el día 11 en el ARN del VIH-1 de 1.5, 2.0, y 2.5 log10 para Dolutegravir 2 mg, 10 mg, y 50 mg una vez al día, respectivamente. Esta respuesta antiviral se mantuvo durante tres a cuatro días después de la última dosis en el grupo de 50 mg.

Actividad antiviral en cultivos celulares: Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC, por sus siglas en inglés) infectadas con la cepa BaL del VIH-1 o con la cepa NL432 del VIH-1, proporcionaron DTG IC50 de 0.51 nM y 0.53 nM, respectivamente, y los ensayos de células MT-4 con la cepa IIIB del HIV-1, resultaron en IC50 de 0.71 y 2.1 nM. Cuando Dolutegravir fue evaluado en ensayos de PBMC contra un panel consistente en 24 aislados clínicos de VIH-1 [grupo M (clase A, B, C, D, E, F y G) y grupo O] y 3 aislados clínicos de VIH-2, la media geométrica de la IC50 fue de 0.20 nM, y los valores de IC50 variaron de 0.02 a 2.14 nM para el VIH-1, mientras que la media geométrica de la IC50 fue de 0.18 nM, y los valores de IC50 variaron de 0.09 a 0.61 nM para los aislados del VIH-2. La CI50 media de Abacavir frente a las cepas de laboratorio del VIH-1IIIB y VIH-1HXB2 varió desde 1.4 a 5.8 μM. La mediana o valores medios CI50 para Lamivudina frente a las cepas de laboratorio del VIH-2 (LAV 2 y EHO) varió desde 1.57 hasta 7.5 μM para Abacavir y 0.16-0.51 μM para Lamivudina.

Los valores de CI50 de Abacavir frente al grupo M subtipos (A-G) del VIH-1 variaron desde 0.002 hasta 1.179 μM frente al grupo O de 0.022-1.1 μM, y frente a aislamientos de VIH-2, de 0.024-0.49 μM. Para Lamivudina, los valores CI50 frente a subtipos del VIH-1 (A-G) variaron desde 0.001-0.170 μM, frente al grupo O de 0.030-0.160 μM y frente a aislamientos del VIH 2 de 0.002-0.120 μM en células mononucleares de sangre periférica.

Los aislamientos VIH-1 (CRF01_AE, n de 12; CRF02_AG, n de 12; y subtipo C o CRF_AC, n de 13) de 37 pacientes no tratados en África y en Asia fueron sensibles al Abacavir (cambio CI50 < 2.5 veces) y Lamivudina (cambio CI50 < 3 veces), a excepción de dos aislamientos CRF02_AG con cambios de 2.9 y 3.4 veces para Abacavir. Aislamientos del grupo O procedentes de pacientes no tratados previamente con antivirales analizados para la actividad de Lamivudina fueron altamente sensibles.

La combinación de Abacavir y Lamivudina ha demostrado actividad antiviral en cultivos celulares frente a aislamientos del subtipo no B y aislamientos del VIH-2 con actividad antiviral equivalente a los aislamientos de subtipos B.

Actividad antiviral en combinación con otros agentes antivirales: Ningún fármaco con actividad inherente contra VIH fue antagonista con Dolutegravir, se realizaron valoraciones in vitro en formato de tablero de ajedrez en combinación con Estavudina (D4T), Abacavir (ABC), Efavirenz (EFV), Nevirapina (NVP), Lopinavir (LPV), Amprenavir (AMP), Enfuvirtida (ENF), Maraviroc (MVC), Adefovir (ADF) y Raltegravir (RAL). Además, los antivirales sin actividad inherente contra VIH (ribavirina) no tuvieron un efecto aparente sobre la actividad de Dolutegravir. La actividad antiviral de Abacavir en cultivos celulares, no fue antagonizada cuando se combinó con los inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de nucleósidos (ITRAN) Didanosina, Emtricitabina, Lamivudina, Estavudina, Tenofovir, o Zidovudina, el inhibidor de transcriptasa reversa no nucleósido (ITRNN) Nevirapina, o el inhibidor de proteasas (IP) Amprenavir. No se apreció ningún efecto antagonista in vitro con Lamivudina y otros antirretrovirales (fármacos analizados: Abacavir, Didanosina, Nevirapina y Zidovudina).

Efecto del suero humano y de las proteínas del suero: La IC90 ajustada para las proteínas (PA-IC90) en PBMC para Dolutegravir, se calculó en 64 ng/mL. La concentración mínima de Dolutegravir para una dosis única de 50 mg en sujetos vírgenes a inhibidores de integrasas, fue de 1.20 μg/mL, 19 veces más alta que la PA-IC90 calculada. Los estudios de unión a proteínas plasmáticas in vitro indican que Abacavir se une de forma baja a moderada (~49%) a las proteínas plasmáticas de humanos a concentraciones terapéuticas. Lamivudina muestra una farmacocinética lineal en el rango de dosis terapéutico, y muestra una unión baja a proteínas plasmáticas (menor de 36%).

Resistencia in vitro (Dolutegravir):

Aislados de VIH-1 de tipo salvaje: No se observaron virus altamente resistentes a Dolutegravir durante el pasaje de 112 días de la cepa IIIB, con un cambio máximo de 4.1 veces el fold change (FC) observado para los pasajes de poblaciones de virus resistentes con sustituciones en las posiciones conservadas IN S153Y y S153F. El pasaje de la cepa VIH-1 de tipo salvaje NL432 en presencia de Dolutegravir, seleccionó para sustituciones E92Q (virus con pasaje de la población F C=3.1) y G193E (virus con pasaje de la población FC=3.2) el día 56. El pasaje adicional de los subtipos salvajes de virus B, C, y A/G en presencia de Dolutegravir, seleccionó para R263K, G118R y S153T.

En otros experimentos de selección utilizando aislamientos clínicos del subtipo B, se observó la mutación R263K en los cinco aislamientos (después de 20 semanas y en adelante). En aislamientos del subtipo C (n de 2) y A/G (n de 2) la sustitución en la integrasa R263K se seleccionó en un aislado y G118R en dos aislamientos. Durante el desarrollo clínico, la mutación R263K se notificó en dos pacientes pretratados con tratamiento antirretroviral (TAR) y naïve a INI con los subtipos B y C pero sin efectos en la sensibilidad a Dolutegravir in vitro. G118R reduce la sensibilidad a Dolutegravir en mutagénesis dirigida (fold change de 10), pero no fue detectada en pacientes que recibieron Dolutegravir en el programa de fase III. Las mutaciones primarias para Raltegravir/Elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T661) no afectan la sensibilidad in vitro de Dolutegravir como únicas mutaciones. Cuando las mutaciones que aparecen como mutaciones secundarias asociadas al inhibidor de integrasa (para Raltegravir/Elvitegravir) se suman a mutaciones primarias (excepto en Q148) en experimentos con mutagénesis dirigida, la sensibilidad a Dolutegravir permanece en o cerca del nivel natural. En el caso de los virus con mutación Q148, la fold change (FC) de Dolutegravir aumenta en función del número de mutaciones secundarias. El efecto de las mutaciones basadas en Q148 (H/R/K) también fue consistente con experimentos in vitro de pasaje con mutagénesis dirigida. En el pasaje seriado con la cepa NL432, basado en mutantes obtenidas por mutagénesis dirigida con las mutaciones N155H o E92Q, no se observó ninguna otra selección de resistencia (fold change sin cambios alrededor de 1). Por el contrario, a partir de pasajes con la mutación Q148H (fold change 1), se acumularon una variedad de mutaciones secundarias asociadas a Raltegravir con el consecuente aumento del fold change a valores por encima de 10. No se ha determinado un punto de corte fenotípico clínicamente relevante (fold change vs. virus de tipo salvaje); la resistencia genotípica fue el mejor indicador de respuesta. Para la sensibilidad a Dolutegravir se analizaron setecientos cinco aislamientos con resistencia a Raltegravir de pacientes pretratados con Raltegravir. Dolutegravir tiene un FC < 10 frente a 94% de los 705 aislamientos clínicos.

Resistencia in vivo (Dolutegravir): pacientes vírgenes a inhibidores de integrasas: No se aislaron mutaciones resistentes a INI o resistencia emergente con el tratamiento al tratamiento de base con ITRAN con Dolutegravir 50 mg una vez al día en los estudios en pacientes vírgenes a tratamiento (estudios SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO y ARIA). En el estudio SAILING en pacientes con tratamiento previo (y vírgenes a integrasas) (n=354 en el grupo de Dolutegravir), se observaron substituciones de integrasas emergentes con el tratamiento en la Semana 48 en cuatro de 17 sujetos con falla virológica en el grupo de Dolutegravir. De estos cuatro, dos sujetos tenían una sustitución única de integrasas en R263K, con un FC de 1.93, un sujeto tenía una sustitución polimórfica de integrasas V151V/I, con un FC de 0.92, y un sujeto tenía mutaciones preexistentes de integrasas, y se asume que había recibido tratamiento previo con integrasas o que se había infectado con un virus resistente a integrasas en el momento de la transmisión (véase Estudios clínicos).

Resistencia in vitro e in vivo (Abacavir y Lamivudina): Se han seleccionado aislados de VIH-1 resistentes a Abacavir in vitro e in vivo, y se asocian con cambios genotípicos específicos en la región retro transcriptasa (RT) del codón (codones M184V, K65R, L74V y Y115F). Durante la selección in vitro de Abacavir, la mutación M184V ocurrió primero y resultó en un aumento de cerca del doble de la IC50, por debajo del corte clínico de Abacavir de 4.5 FC. El pasaje continuo a mayores concentraciones del fármaco, resultó en la selección de mutantes dobles de RT 65R/184V y 74V/184V o mutantes triples de RT 74V/115Y/184V. Dos mutaciones confirieron una susceptibilidad a Abacavir de 7 a 8 FC, y se requirieron combinaciones de tres mutaciones para conferir una susceptibilidad de más de 8 FC.

La resistencia del VIH-1 a Lamivudina involucra el desarrollo de un cambio de aminoácidos M184I o M184V cercano al sitio activo del RT viral. Esta variante surge tanto in vitro como en pacientes infectados con VIH-1 tratados con terapia antirretroviral que contiene Lamivudina. Las mutantes M184V muestran una susceptibilidad a Lamivudina mucho menor, así como una menor capacidad replicativa in vitro. M184V se asocia con un aumento de bajo nivel en la resistencia a Abacavir, pero no confiere resistencia clínica a Abacavir. Los aislados resistentes a Abacavir también pueden mostrar menor sensibilidad a Lamivudina. La combinación de Abacavir/Lamivudina ha demostrado una menor susceptibilidad a virus con sustituciones K65R con o sin la sustitución M184V/I, y a virus con L74V más la sustitución M184V/I.

Efectos sobre el electrocardiograma: En un estudio aleatorizado, controlado con placebo, entrecruzado, 42 sujetos sanos recibieron administraciones de dosis orales únicas de placebo, suspensión de Dolutegravir de 250 mg (exposiciones aproximadamente 3 veces más altas con la dosis de 50 mg una vez al día en estado de equilibrio), y moxifloxacino (400 mg, control activo) en una secuencia aleatoria. Dolutegravir no aumentó el intervalo QTc 24 horas post dosis. Después del ajuste para la basal y para placebo, la media máxima del cambio del QTc en base al método de corrección de Fridericia (QTcF) fue de 1.99 mseg (CI unilateral superior del 95%: 4.53 mseg).

No se realizaron estudios similares con Abacavir ni Lamivudina.

Efectos sobre la función renal: Se evaluó el efecto de Dolutegravir sobre la depuración de creatinina en suero, la tasa de filtración glomerular (TFG) utilizando Iohexol como sustrato, y el flujo plasmático renal efectivo (FPRE) utilizando para-aminohipurato (PAH) como sustrato, según el estudio abierto, aleatorizado, de 3 grupos, paralelo, controlado con placebo, en 37 sujetos sanos, quienes recibieron Dolutegravir 50 mg una vez al día (n=12), 50 mg dos veces al día (n=13) o placebo una vez al día (n=12) durante 14 días. Se observó una disminución modesta de la depuración de creatinina con Dolutegravir en la primera semana de tratamiento, consistente con lo observado en los estudios clínicos. Dolutegravir con ambas dosis, no tuvo un efecto significativo sobre la TFG ni el FPRE. Estos datos apoyan los estudios in vitro que sugieren que los pequeños aumentos de creatinina observados en los estudios clínicos se deben a la inhibición no patológica del transportador de cationes orgánicos 2 (OCT2) en los túbulos renales proximales, que median la secreción tubular de creatinina.

Osteonecrosis: Aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo corticoesteroides, bifosfonatos, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado), se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por el VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral. Se debe aconsejar a los pacientes que consulten a su médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Estudios clínicos:

Sujetos vírgenes a antirretrovirales: La eficacia de TRIUMEQ en sujetos infectados con VIH, vírgenes a tratamiento antirretroviral, se basa en los análisis de los datos de tres estudios: SINGLE (ING114467), SPRING-2 (ING113086) y FLAMINGO (ING114915).

En SINGLE, 833 sujetos fueron aleatorizados, y recibieron al menos una dosis de Dolutegravir 50 mg una vez al día con dosis fijas de Abacavir-Lamivudina (DTG + ABC/3TC) o dosis fijas de Efavirenz/Tenofovir/Emtricitabina (EFV/TDF/FTC). En la basal, la mediana de edad de los pacientes era de 35 años, 16% eran mujeres, 32% no eran blancos, 7% tenían coinfección por hepatitis C y 4% eran Clase CDC C; estas características eran similares entre grupos de tratamiento. Los resultados virológicos (incluyendo los resultados por variable basal clave) se describen abajo.

Tabla 2. Resultados virológicos del tratamiento aleatorizado en SINGLE a las 48 Semanas (algoritmo “snapshot”)

* Ajustado para los factores de estratificación basales.

† Incluye sujetos que suspendieron antes de la Semana 48 por falta o pérdida de eficacia, y sujetos con ≥ 50 copias en la ventana de la semana 48.

‡ Incluye sujetos que se retiraron por eventos adversos en cualquier punto de tiempo desde el Día 1 hasta la ventana de análisis de la Semana 48 si esto resultó en “sin datos virológicos” durante el tratamiento en la ventana de análisis.

§ Incluye razones como retiro del consentimiento, pérdida de seguimiento, cambio, desviación del protocolo.

Notas: ABC/3TC = Abacavir 600 mg, Lamivudina 300 mg en forma de la combinación de dosis fijas Kivexa (CDF). DTG: Dolutegravir.

EFV/TDF/FTC = Efavirenz 600 mg, Tenofovir 300 mg, Emtricitabina 200 mg en forma de Atripla FDC.

N = Número de sujetos en cada grupo de tratamiento.

En el análisis principal de 48 semanas en el estudio SINGLE, la proporción de pacientes con supresión virológica (ARN del VIH-1 < 50 copias/mL) en el grupo de Dolutegravir + ABC/3TC (88%), fue superior a la del grupo de EFV/TDF/FTC (81%), p=0.003, se observó una diferencia similar entre tratamientos en los sujetos en base al nivel basal del ARN del VIH (< o > 100,000 copias/mL). La mediana de tiempo hasta la supresión viral fue de 28 días en el grupo que recibió Dolutegravir + ABC/3TC y de 84 días en el grupo de EFV/TDF/FTC (p < 0.0001). El cambio medio ajustado en el conteo de células T CD4 + desde la basal fue de 267 cels/mm3 en el grupo que recibió Dolutegravir + ABC/3TC y de 208 cels/mm3 en el grupo de EFV/TDF/FTC en SINGLE a las 48 semanas [diferencia ajustada entre grupos (con un CI del 95%), 58.9 células (33.4 cels a 84.4 cels), p < 0.001]. Los análisis tanto del tiempo hasta la supresión viral como del cambio desde la basal, fueron pre especificados y ajustados para multiplicidad. A las 96 semanas, 80% de los participantes del estudio con el régimen de DTG + ABC/3TC, presentaban supresión virológica (< 50 copias/mL) vs. 72% de los participantes en (EFV/TDF/FTC) [diferencia en CI del 95%; 8.0% (+2.3% a +13.8%); la diferencia en el criterio de valoración continuó siendo estadísticamente significativa, [p=0.006]. Las respuestas estadísticamente más altas en el grupo de DTG+ABC/3TC se debieron a retiros por AE, independientemente del estrato de la carga viral. A las 144 semanas en la fase abierta, se mantuvo la supresión virológica, el grupo de Dolutegravir + ABC/3TC (71%) fue superior al grupo de EFV/TDF/FTC (63%), la diferencia entre los tratamientos fue 8.3 (2.0, 14.6).

En SPRING-2, 822 adultos fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis de Dolutegravir 50 mg una vez al día o Raltegravir 400 mg dos veces al día, ambos administrados como un tratamiento dual con dosis fijas de ITRAN (ABC/3TC o TDF/FTC). De estos sujetos, 169/411 en el grupo que recibió Dolutegravir y 164/411 en el grupo que recibió Raltegravir, estaban recibiendo régimen de base con ABC/3TC. En la basal, la mediana de la edad de los pacientes era de 36 años, 14% eran mujeres, 15% no eran blancos, 12% tenían coinfección con hepatitis B y/o C, y 2% eran CDC Clase C; estas características fueron similares entre grupos de tratamiento. La supresión virológica general (ARN del VIH-1 < 50 copias/mL) observada con el régimen de base en el grupo de Dolutegravir (88%), no fue inferior a la del grupo de Raltegravir (85%) a las 48 semanas. La diferencia ajustada en la proporción y el CI del 95% fueron de 2.5 (-2.2, 7.1). A las 96 semanas, la supresión virológica en el grupo de Dolutegravir (81%) aún fue no inferior a la del grupo de Raltegravir (76%). La diferencia ajustada en la proporción y el CI del 95% fue de 4.5 (-1.1, 10.0). Los índices de respuesta a las 48 semanas (y 96 semanas) fueron de 86% (y 74%) para Dolutegravir + ABC/3TC y de 87% (y 76%) para Raltegravir + ABC/3TC, respectivamente.

En los estudios SINGLE y SPRING-2 de supresión virológica (ARN del VIH-1 < 50 copias/mL), las diferencias entre tratamientos fueron comparables entre características basales (género, raza y edad). Durante las 96 semanas en SINGLE y SPRING-2, no se aislaron mutaciones de resistencia a INI ni de resistencia emergente con el tratamiento en los grupos que contenían Dolutegravir. En SPRING- 2, cuatro sujetos del grupo de Raltegravir, fallaron con mutaciones mayores a los ITRAN, y un sujeto desarrolló resistencia a Raltegravir; en SINGLE, seis sujetos del grupo de EFV/TDF/FTC fallaron, con mutaciones asociadas con resistencia a ITRNN, y uno desarrolló una mutación mayor a ITRAN.

En FLAMINGO, un estudio abierto y controlado con activo, 485 adultos vírgenes a antirretrovirales infectados con VIH-1, fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis de Dolutegravir 50 mg una vez al día o Darunavir/Ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg una vez al día, ambos administrados como un tratamiento dual con dosis fijas de ITRAN (ABC/3TC o TDF/FTC). De estos sujetos, 33% en ambos grupos estaban recibiendo un régimen de base con ABC/3TC. En la basal, la mediana de edad de los pacientes era de 34 años, 15% eran mujeres, 28% no eran blancos, 10% tenían coinfección con hepatitis B y/o C, y 3% eran CDC Clase C; estas características fueron similares entre grupos de tratamiento. En general, la supresión virológica (RNA del VIH-1 < 50 copias/mL) en el grupo de Dolutegravir (90%) fue superior a la del grupo de DRV/r (83%) a las 48 semanas. La diferencia ajustada en la proporción del CI del 95% fue de 7.1 (+0.9 +13.2) [p=0.025]. A las 144 semanas en la fase abierta, se mantuvo la supresión virológica, el grupo de Dolutegravir + ABC/3TC (71%) fue superior al grupo de EFV/TDF/FTC (63%), la diferencia entre los tratamientos fue 8.3 (2.0, 14.6). La mediana de tiempo hasta la supresión virológica fue de 28 días en el grupo de tratamiento con DTG y de 85 días en el grupo de DRV/r (p<0.001). Los índices de respuesta a las 48 semanas fueron de 90% para Dolutegravir + ABC/3TC y de 85% para DRV/r/ABC/3TC y a las 96 semanas fueron 82% para Dolutegravir + ABC/3TC y 75% para DRV/r/ABC/3TC. Ningún sujeto en el estudio presentó mutaciones de resistencia primaria emergentes con el tratamiento. Se demostró una respuesta virológica sostenida en el estudio SPRING-1 (ING112276), en el cual 88% de los pacientes que recibieron Dolutegravir 50 mg (n=51) una vez al día presentaron ARN del HIV-1 < 50 copias/mL, en comparación con 72% de los pacientes en el grupo de Efavirenz (n=50) a las 96 semanas. No se aislaron mutaciones de resistencia a INI ni de resistencia emergente con el tratamiento con Dolutegravir 50 mg una vez al día durante las 96 semanas.

Mujeres vírgenes a tratamiento antirretroviral: En el estudio ARIA (ING117172), un ensayo de no inferioridad, grupos paralelos, multicéntrico, activo controlado, abierto y aleatorizado; 499 mujeres adultas infectadas con VIH-1 sin experiencia a tratamiento antirretroviral se aleatorizaron 1:1 a recibir ya sea: DTG/ABC/3TC 50 mg/600 mg/300 mg combinación de dosis fija o Atazanavir 300 mg más Ritonavir 100 mg más Tenofovir disoproxil fumarato/Emtricitabina 300 mg/200 mg combinación de dosis fija (ATV+RTV+TDF/FTC), todos administrados una vez al día.

Las características demográficas fueron similares entre los grupos de tratamiento, de forma basal la mediana de la edad de las pacientes era 37 años, 45% eran blancas y 42% afroamericanas o con herencia africana, 93% negativas a infección por virus de hepatitis C (VHC) y 84% de los sujetos estaban en la clase A de la CDC.

A las 48 semanas la supresión virológica general (ARN VIH-1 < 50 copias/mL) en el grupo DTG/ABC/3TC (82%) mostró ser estadísticamente superior al grupo de ATV+RTV+TDF/FTC (71%). La diferencia ajustada en la proporción y los intervalos de confianza 95% fueron entre 10.5 (3.1% a 17.8%) [p = 0.005].

Sujetos con tratamiento previo con antirretrovirales La eficacia de TRIUMEQ también está apoyada por los datos de un estudio aleatorizado, internacional, doble ciego, controlado con activo, SAILING (ING111762). En el estudio SAILING, 719 adultos infectados con VIH-1, con tratamiento antirretroviral previo, vírgenes al uso de inhibidores de integrasa, fueron aleatorizados y recibieron Dolutegravir 50 mg una vez al día o Raltegravir 400 mg dos veces al día con el régimen de base (RB) seleccionado por el investigador, consistente en dos agentes (incluyendo al menos un agente totalmente activo). En la basal, la mediana de edad de los pacientes fue de 43 años, 32% eran mujeres, 50% no eran blancos, 16% tenían co infección por hepatitis B y/o C, y 46% eran CDC Clase C. Todos los sujetos tenían resistencia al menos a dos clases de medicamentos antirretrovirales y 49% de los sujetos tenían, al menos, resistencia a 3 clases de medicamentos antirretrovirales en la basal. La supresión virológica (ARN del VIH-1 < 50 copias/mL) en el grupo de Dolutegravir (71%), fue estadísticamente superior a la del grupo de Raltegravir (64%) en la Semana 48 (p=0.030). Las diferencias entre tratamientos en cuanto a la supresión virológica (ARN del VIH-1 < 50 copias/mL) fueron comparables entre las características basales de género, raza y subtipo de VIH.

En el estudio STRIIVING (201147), ensayo a 48 semanas, aleatorizado, abierto, controlado con activo, de no inferioridad; 555 sujetos infectados con VIH-1, virológicamente suprimidos (VIH-1 ARN <50 copias/mL) se asignaron de manera aleatoria (1:1) a continuar su régimen antirretroviral (2 análogos nucleósidos más inhibidor de proteasa, no análogo nucleósido o inhibidor de integrasa),o cambiar a ABC/DTG/3TC combinación de dosis fija una vez al día (cambio temprano).

La mayoría de los sujetos en la población expuesta con análisis de intención a tratar (IT) eran blancos (65%) sexo masculino (86%), y mediana de edad 45 años (rango 22-80 años). De manera basal 31% de los sujetos tenían cuentas de linfocitos T CD+ < 500 células/mm3. En general la mayor parte de los sujetos tenían resultados de tamizaje negativos para infección por virus de hepatitis B y hepatitis C (93%) y estaban en la clasificación A de la CDC (73%), y se identificó actividad homosexual como un factor de riesgo para VIH (72%).

La supresión virológica (ARN de VIH-1 < 50 copias/mL) en el grupo de ABC/DTG/3TC combinación de dosis fija (85%) fue estadísticamente no-inferior al de los grupos que continuaron su régimen antirretroviral (88%) a las 24 semanas. La diferencia ajustada en la proporción y los intervalos de confianza al 95% [ABC/DTG/3TC versus Continuar régimen antirretroviral actual] fueron 3.4%; intervalos de confianza 95% [-9.1, 2.4]. Después de 24 semanas todos los sujetos cambiaron a ABC/DTG/3TC combinación de dosis fija (cambio tardío). Se mantuvieron niveles similares de supresión viral en ambos grupos de cambio, temprano y tardío a las 48 semanas.

En CAL30001 y ESS30008, ABC/3TC y ABC + 3TC se utilizaron de forma efectiva como tratamiento combinado para mantener la supresión viral en sujetos con tratamiento previo, con índices bajos de mutaciones de resistencia viral emergentes con el tratamiento.

Niños: En el estudio abierto de Fase I/II de 48 semanas, multicéntrico (P1093/ING112578), se evaluaron los parámetros farmacocinéticos, seguridad, tolerabilidad y eficacia de Dolutegravir en regímenes combinados en lactantes, niños y adolescentes infectados con VIH-1.

A las 24 semanas, 16 de 23 (69%) adolescentes (12 a menos de 18 años de edad) tratados con Dolutegravir una vez al día (35 mg n=4, 50 mg n=19) más régimen de base optimizado, lograron una carga viral menor de 50 copias/mL.

CONTRAINDICACIONES: TRIUMEQ está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Dolutegravir, Abacavir o Lamivudina, o a cualquiera de los excipientes.

TRIUMEQ no debe administrarse simultáneamente con medicamentos con ventanas terapéuticas estrechas, que son sustratos del transportador catiónico orgánico 2 (OCT2), que incluyen, pero no limitado a, Dofetilida, Pilsicainida o Fampridina (también conocida como Dalfampridina; véase Interacciones medicamentosas y de otro genero).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: TRIUMEQ debe usarse durante el embarazo sólo si el beneficio para la madre supera el posible riesgo para el feto. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben someterse a pruebas del embarazo antes del inicio de TRIUMEQ. Si hay planes para quedar embarazada, o si se confirma el embarazo dentro del primer trimestre mientras está en tratamiento de TRIUMEQ, los riesgos y beneficios de continuar con TRIUMEQ versus cambiar a otro régimen antirretroviral deben ser discutidos con el paciente.

En un estudio de vigilancia de resultados de nacimiento en Botswana, se han reportado cinco casos de defectos del tubo neural en 1,683 partos (0.3%) a madres que tomaban regímenes que contienen Dolutegravir en el momento de la concepción, en comparación con 15 casos en 14,792 partos (0.1%) a madres que tomaban regímenes que no contienen Dolutegravir en el momento de la concepción (Diferencia de prevalencia 0.20%; 95% de IC; 0.01-0.59).

En el mismo estudio, uno de cada 3,840 partos (0.03%) de madres que comenzaron con Dolutegravir durante el embarazo tenía un defecto del tubo neural en comparación con tres de 5,952 partos (0.05%) a madres que comenzaron regímenes que no contenían Dolutegravir durante el embarazo.

No se ha establecido una relación causal entre estos eventos y el uso de dolutegravir. La incidencia de malformaciones del tubo neural en la población general es de 0.5 a 1 caso por 1000 nacidos vivos. Debido a que la mayoría de las malformaciones del tubo neural ocurren en el transcurso de las primeras cuatro semanas de desarrollo fetal (periodo en el cual se cierra el tubo neural), este riesgo potencial concierne a las mujeres expuestas a dolutegravir en el momento de la concepción y durante las etapas tempranas del embarazo.

Los datos analizados hasta la fecha de otras fuentes, incluido el Registro de Embarazo Antirretroviral, el ensayo clínico y los datos posterior a la comercialización, son insuficientes para abordar el riesgo de defectos del tubo neural con Dolutegravir.

Más de 1,000 resultados de la exposición al segundo y tercer trimestre en mujeres embarazadas no indican evidencia de un mayor riesgo de resultados adversos en el parto.

En estudios de toxicidad reproductiva realizados en animales con dolutegravir, no se identificaron resultados adversos del desarrollo, incluyendo malformaciones del tubo neural. Se demostró que dolutegravir puede atravesar la placenta en animales (ver Información preclínica).

Se han realizado reportes de aumentos leves y transitorios en los niveles de lactato en suero, lo cual puede deberse a disfunción mitocondrial en neonatos y lactantes expuestos in utero o periparto a inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de nucleósidos (ITRAN). Se desconoce la relevancia clínica de los aumentos transitorios del lactato en suero. También se han presentado reportes muy raros de retraso en el desarrollo, convulsiones y otras enfermedades neurológicas. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal entre estos eventos y la exposición a ITRAN in utero o peri parto. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales sobre el uso del tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para evitar la transmisión vertical del VIH.

Lamivudina y abacavir se asociaron con hallazgos de toxicidad reproductiva en estudios en animales (véase Información preclínica).

Lactancia: Los expertos en salud recomiendan que siempre que sea posible, las mujeres infectadas con VIH no lacten a sus hijos para evitar la transmisión del VIH. En escenarios en los que no es posible la alimentación con fórmula, deben seguirse los lineamientos oficiales locales sobre la lactancia y el tratamiento al considerar la lactancia durante el tratamiento con antirretrovirales.

Aunque esto no ha sido confirmado en humanos, con base en los datos en animales, se espera que Dolutegravir sea secretado en la leche humana.

En un estudio, después de dosis orales repetidas de 150 mg de Lamivudina dos veces al día (administrada en combinación con 300 mg de Zidovudina dos veces al día) o 300 mg de Lamivudina dos veces al día, Lamivudina se excretó en la leche materna humana (0.5 a 8.2 microgramos/mL) en concentraciones similares a las encontradas en suero. En otros estudios, después de dosis orales repetidas de 150 mg de Lamivudina dos veces al día (administradas combinadas con 300 mg de Zidovudina o como Combivir-Zidovudina/Lamivudina- o Trizivir -Zidovudina/Lamivudina/Abacavir-), la relación en leche materna:plasma materno: varió entre 0.6 y 3.3. En un estudio, después de la administración oral repetida de 300 mg de Abacavir dos veces al día (administrado como Trizivir), la relación en leche materna: plasma materno: fue de 0.9. No se realizaron estudios farmacocinéticos con la administración oral una vez al día de Abacavir. La mediana de las concentraciones séricas en lactantes de Lamivudina varió entre 18 y 28 ng/mL, y éstas no fueron detectables en uno de los estudios (sensibilidad del ensayo 7 ng/mL). La mayoría de los lactantes (8 de 9) no tenían niveles detectables de Abacavir (sensibilidad del ensayo 16 ng/mL). No se midieron los niveles intracelulares de Carbovir y Lamivudina trifosfato (los metabolitos activos de Abacavir y Lamivudina) en lactantes alimentados con leche materna, por lo que se desconoce la relevancia de las concentraciones séricas de los compuestos principales medidos. Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de los nucléotidos y nucleósidos causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o postparto a análogos de nucléosidos. Las principales reacciones adversas notificadas son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones son a menudo transitorias. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucléotidos o nucleósidos, incluso los niños VIH negativo, se debe someter a un minucioso seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso de encontrar signos o síntomas relevantes se debe investigar minuciosamente una posible disfunción mitocondrial.

Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones actuales nacionales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: TRIUMEQ contiene Dolutegravir, Abacavir y Lamivudina, por lo que pueden esperarse los eventos adversos asociados con éstos. Para muchos de los eventos adversos enlistados, no está claro si están relacionados con la sustancia activa, el amplio rango de otros medicamentos utilizados para el manejo de la infección por VIH, o si son resultado del proceso de la enfermedad de base.

Muchos de los eventos adversos enlistados ocurren frecuentemente (náusea, vómito, diarrea, fiebre, letargia, erupción cutánea) en pacientes con hipersensibilidad al Abacavir. Por lo tanto, los pacientes con cualquiera de estos síntomas deben ser evaluados cuidadosamente buscando la presencia de esta reacción de hipersensibilidad. Muy raramente se han comunicado casos de eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson y necrólisis epidérmica tóxica en los cuales la hipersensibilidad a Abacavir no puede descartarse. La reacción adversa más grave, vista en pacientes individuales, posiblemente relacionado con el tratamiento con Dolutegravir y Abacavir/Lamivudina, fue una reacción de hipersensibilidad que incluyó erupción cutánea y efectos hepáticos graves. En estos casos se debe interrumpir permanentemente el tratamiento con medicamentos que contengan Abacavir. Si se ha suspendido TRIUMEQ en los pacientes debido a que experimentaron cualquiera de estos síntomas y se debe tomar la decisión de reiniciar Abacavir, esto debe ser realizado sólo bajo supervisión médica directa (véase Consideraciones especiales después de interrumpir el tratamiento con TRIUMEQ en Precauciones generales).

Las reacciones adversas al fármaco de Dolutegravir, Abacavir o Lamivudina se enlistan en las tablas que se encuentran abajo por clase de sistema orgánico MedDRA y por frecuencia. La frecuencia se define como muy comunes (≥ 1/10), comunes (≥ 1/100, < 1/10), poco comunes (≥ 1/1,000, < 1/100), raras (≥ 1/10,000, < 1/1000) y muy raras (< 1/10,000), incluyendo reportes aislados. Las reacciones adversas observadas para la combinación de Dolutegravir + Abacavir/Lamivudina en un análisis de datos agrupados de ensayos clínicos de Fase IIb a Fase IIIb fueron generalmente consistentes con los perfiles de reacciones adversas de los componentes por separado Dolutegravir, Abacavir y Lamivudina.

Respecto a la gravedad de las reacciones adversas observadas no hubo diferencias entre la combinación y los componentes por separado.

Datos de estudios clínicos: Los datos de seguridad clínica con TRIUMEQ son limitados. Las reacciones adversas observadas con la combinación de Dolutegravir más Abacavir/Lamivudina en un análisis de los datos agrupados en los estudios clínicos de Fase IIb a Fase IIIb, en general fueron consistentes con los perfiles de reacciones adversas de los componentes individuales Dolutegravir, Abacavir y Lamivudina. Sin embargo, se observaron las siguientes reacciones adversas comunes emergentes con el tratamiento con la combinación, que no estaban enlistadas en la información de prescripción de ninguno de los componentes individuales. Las reacciones adversas observadas con más frecuencia consideradas posiblemente o probablemente relacionados con Dolutegravir y Abacavir/Lamivudina (datos agrupados de 679 pacientes no tratados previamente con antirretrovirales y que recibieron esta combinación en los ensayos clínicos de Fase IIb y Fase IIIb), fueron náuseas (12%), insomnio (7%) mareo (6%) y dolor de cabeza (6%).

Trastornos gastrointestinales: Distensión abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dispepsia.

Trastornos del sistema nervioso: Somnolencia.

Trastornos psiquiátricos: Pesadillas y trastornos del sueño.

Trastornos de metabolismo y nutrición: Hipertrigliceridemia e hiperglucemia.

Además, se observaron fatiga e insomnio con una frecuencia más alta con Dolutegravir más Abacavir/Lamivudina en comparación con los componentes individuales. La categoría de frecuencia de fatiga e insomnio fue ‘muy común’ con la combinación (previamente ‘común’ con cada componente individual o con Dolutegravir, respectivamente). No se observaron diferencias entre la combinación y los componentes individuales en cuanto a la severidad de ninguna reacción adversa observada.

Tabla 3. Reacciones adversas asociadas con los componentes individuales de TRIUMEQ en

base a la experiencia en estudios clínicos

A continuación se resumen las reacciones adversas asociadas con la combinación de Dolutegravir + Abacavir/Lamivudina en un análisis de datos agrupados de ensayos clínicos de Fase IIb a Fase IIIb y reacciones adversas ligadas al tratamiento con Abacavir y Lamivudina de ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización, cuando se utiliza con otros antirretrovirales.

1 Esta reacción adversa no fue identificada en los ensayos clínicos de Fase 3 para TRIUMEQ (Dolutegravir + Abacavir/Lamivudina) o Dolutegravir, sino en ensayos clínicos o experiencia post-comercialización de Abacavir o Lamivudina cuando se utiliza con otros antirretrovirales.

2 Esta reacción adversa no fue identificada en los ensayos clínicos como razonablemente atribuible a TRIUMEQ (Dolutegravir + Abacavir/Lamivudina), por lo que se utilizó la categorización de frecuencia más alta observada en los componentes individuales (por ejemplo, para Dolutegravir, Abacavir y/o Lamivudina).

Peso y parámetros metabólicos: El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral.

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, en pacientes con enfermedad avanzada por el VIH o exposición prolongada al TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa.

Síndrome de reconstitución inmune: En pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave en el momento de iniciar el TARC, puede aparecer una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o latentes. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Coinfección con Hepatitis B o C: En ensayos Fase III con Dolutegravir se permitió incluir pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C siempre que en las pruebas analíticas hepáticas basales no superaran 5 veces el límite superior normal (LSN). En general, el perfil de seguridad en pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C fue similar al observado en los pacientes sin coinfección por hepatitis B o C, aunque las tasas de AST y ALT anormales fueron mayores en el subgrupo con coinfección por hepatitis B y/o C para todos los grupos de tratamiento.

Población pediátrica: No existen datos de estudios clínicos sobre los efectos de TRIUMEQ en la población pediátrica. Los componentes individuales se han investigado en adolescentes de 12 a 18 años de edad. Con base en los datos limitados disponibles sobre el uso de Dolutegravir como entidad única combinado con otros agentes antirretrovirales para tratar adolescentes (12 a menores de 18 años de edad), no se observaron otros tipos adicionales de reacciones adversas distintos a los observados en la población adulta. Las preparaciones individuales de ABC y 3TC se han investigado por separado, y como tratamiento de base dual con nucleósidos, combinados con tratamiento antirretroviral para tratar pacientes pediátricos infectados con VIH vírgenes a TAR o con tratamiento antirretroviral previo (los datos disponibles sobre el uso de ABC y 3TC en niños menores de tres meses son limitados). No se han observado otros tipos de efectos indeseables más allá de los caracterizados en la población de adultos.

Datos post comercialización: Además de las reacciones adversas incluidas en los datos de los estudios clínicos, se han identificado las reacciones adversas enlistadas en la Tabla 4 durante el uso post aprobación de Dolutegravir, Abacavir, Lamivudina o la combinación fija de DTG/ABC/3TC. Se han elegido estos eventos para ser incluidos debido a una potencial conexión causal con Dolutegravir, Abacavir y/o Lamivudina.

Tabla 4. Reacciones adversas basadas en la experiencia post comercialización

1 Acidosis láctica (véase Precauciones generales).

Se ha observado redistribución/acumulación de grasa corporal en algunos pacientes que reciben tratamiento antirretroviral combinado (véase Precauciones generales). La incidencia de este evento depende de varios factores, incluyendo la combinación particular de fármacos antirretrovirales.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

Reacciones de hipersensibilidad (véase Precauciones generales): Tanto Abacavir como Dolutegravir están asociados con un riesgo de reacciones de hipersensibilidad (RHS), que fueron observadas más frecuentemente con Abacavir. La reacción de hipersensibilidad observada para cada uno de estos fármacos (descritos a continuación) comparte algunas características comunes como fiebre y/o erupción con otros síntomas que indican la implicación multiorgánica. El tiempo notificado hasta su aparición fue normalmente 10-14 días tanto para reacciones asociadas a Abacavir como a Dolutegravir, aunque las reacciones a Abacavir pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Si no se puede descartar una RHS con argumentos clínicos, el tratamiento con TRIUMEQ debe ser detenido inmediatamente y nunca debe reiniciarse el tratamiento con TRIUMEQ o cualquier otro medicamento que contenga Abacavir o Dolutegravir.

Hipersensibilidad a Dolutegravir: Los síntomas incluyen erupción, síntomas inespecíficos y a veces disfunción de órganos, incluyendo reacciones hepáticas graves.

Hipersensibilidad a Abacavir: A continuación, se enumeran los signos y síntomas de esta RHS. Éstos han sido identificados de los ensayos clínicos o bien del seguimiento post-comercialización. Los reportados en al menos el 10% de los pacientes con una reacción de hipersensibilidad aparecen resaltados en negrita. Casi todos los pacientes que desarrollen las reacciones de hipersensibilidad presentarán fiebre y/o erupción cutánea (generalmente maculopapular o urticariforme) como parte del síndrome, no obstante han tenido lugar reacciones de hipersensibilidad sin erupción o fiebre. Otros síntomas principales incluyen síntomas gastrointestinales, respiratorios o síntomas inespecíficos como letargo y malestar general.

El reinicio del tratamiento con Abacavir después de una RHS conduce a que, en cuestión de horas, vuelvan a aparecer los síntomas. Esta recurrencia de la RHS normalmente es más grave que en la presentación inicial, y puede incluir hipotensión potencialmente mortal y desenlace de muerte. Reacciones similares también se han desarrollado con poca frecuencia en personas que reinician el tratamiento con Abacavir, pero sólo tuvieron uno de los síntomas de hipersensibilidad (ver arriba) antes de dejar de tomar Abacavir; y en muy raras ocasiones se han visto también en los pacientes que han reiniciado el tratamiento sin síntomas anteriores de una RHS (es decir, pacientes que anteriormente fueron considerados como tolerantes a Abacavir).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Fertilidad: No existen datos sobre los efectos de Dolutegravir, Abacavir o Lamivudina sobre la fertilidad en hombres o mujeres. Los estudios en animales no indican efectos de Dolutegravir, Abacavir o Lamivudina sobre la fertilidad en machos o hembras (véase Información preclínica).

Información preclínica: Con la excepción de una prueba negativa de micronúcleos de ratas in vivo para la combinación de Abacavir y Lamivudina, no existen datos disponibles sobre los efectos de la combinación de Dolutegravir, Abacavir y Lamivudina en animales.

Carcinogénesis/mutagénesis: Dolutegravir no fue mutagénico ni clastogénico utilizando pruebas in vitro en bacterias y células cultivadas de mamíferos, y en un ensayo de micronúcleos de roedores in vivo. Dolutegravir no fue carcinogénico en los estudios a largo plazo en ratones y ratas. Ni Abacavir ni Lamivudina fueron mutagénicos en las pruebas bacterianas, pero al igual que varios análogos de nucleósidos, muestran actividad tanto en las pruebas de mamíferos in vitro como en el ensayo de linfoma en ratón. Esto es consistente con la actividad conocida de otros análogos de nucleósidos. Los resultados de una prueba de micronúcleos de ratas in vivo con Abacavir y Lamivudina combinados, fueron negativos. Los estudios de carcinogenicidad con Abacavir administrado por vía oral en ratones y ratas, mostraron un aumento en la incidencia de tumores malignos y no malignos. Los tumores malignos ocurrieron en la glándula prepucial de machos y en la glándula clitorídea de hembras de ambas especies, y en el hígado, vejiga urinaria, nódulos linfáticos, y tejido subcutáneo de ratas hembra. La mayoría de estos tumores ocurrieron con la dosis más alta de Abacavir de 330 mg/kg/día en ratones y de 600 mg/kg/día en ratas. Estos niveles de dosis fueron equivalentes a 21-28 veces la exposición sistémica esperada en humanos cuando Abacavir se administró en combinación Dolutegravir y Lamivudina. La excepción fueron los tumores de la glándula prepucial en ratones, que ocurrieron con una dosis de 110 mg/kg. La exposición con esta dosis es de aproximadamente 5 veces la exposición sistémica en humanos. No existe una contraparte estructural de esta glándula en humanos. Al tiempo que se desconoce el potencial carcinogénico en humanos, estos datos sugieren que el riesgo carcinogénico en humanos es sobrepasado por el potencial beneficio clínico.

Lamivudina no ha demostrado actividad genotóxica en los estudios in vivo. Los resultados de los estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones y ratas no mostraron potencial carcinogénico con exposiciones de aproximadamente 12 a 72 veces mayores que los niveles plasmáticos clínicos.

Toxicología reproductiva:

Fertilidad: Los estudios de fertilidad en ratas han demostrado que Dolutegravir, Abacavir y Lamivudina no tienen un efecto sobre la fertilidad de machos ni hembras.

Dolutegravir no afectó la fertilidad de machos ni hembras en ratas con dosis hasta de 1000 mg/kg/día, la dosis más alta evaluada (44 veces la exposición clínica en humanos con 50 mg cuando Dolutegravir se administra en combinación con Abacavir y Lamivudina en base al AUC).

Embarazo: En estudios de toxicidad reproductiva en animales, Dolutegravir, Abacavir y Lamivudina demostraron cruzar la placenta. La administración oral de Dolutegravir en ratas preñadas con dosis hasta de 1000 mg/kg día desde los días 6 a 17 de gestación, no desencadenó toxicidad materna, toxicidad del desarrollo ni teratogenicidad (50 veces la exposición clínica en humanos con 50 mg cuando Dolutegravir se administra en combinación con Abacavir y Lamivudina, en base al AUC). La administración oral de Dolutegravir en conejas preñadas con dosis hasta de 1000 mg/kg diarios en los días 6 a 18 de gestación, no desencadenó toxicidad del desarrollo ni teratogenicidad (0.74 veces la exposición clínica en humanos con 50 mg cuando Dolutegravir se administra combinado con Abacavir y Lamivudina, en base al AUC). En conejos, se observó toxicidad materna (disminución del consumo de alimentos, heces escasas/ausente, orina escasa, supresión de la ganancia de peso corporal) con 1000 mg/kg (0.74 veces la exposición clínica en humanos con 50 mg cuando Dolutegravir se administra combinado con Abacavir y Lamivudina, en base al AUC). Abacavir demostró toxicidad en el embrión en desarrollo y en el feto en ratas únicamente con dosis tóxicas para la madre de 500 mg/kg/día y mayores. Esta dosis es de aproximadamente 28 veces la exposición terapéutica en humanos en base al AUC, para una dosis de 600 mg combinada con Dolutegravir y Lamivudina. Los hallazgos incluyeron edema fetal, variaciones y malformaciones, reabsorciones, disminución del peso corporal del feto e incremento en los mortinatos. La dosis en la que no se observaron efectos sobre el desarrollo pre o post natal fue de 160 mg/kg/día. Esta dosis es equivalente a una exposición de aproximadamente 9 veces la de los humanos. No se observaron hallazgos similares en conejos. Lamivudina no fue teratogénica en los estudios en animales, pero se observaron indicaciones de un aumento de las muertes embriónicas tempranas en conejos con niveles de exposición comparables a los alcanzados en humanos. Sin embargo, no se observó evidencia de pérdida embrionaria en ratas con niveles de exposición de aproximadamente 32 veces la exposición clínica (en base a la Cmax).

Toxicología y/o farmacología en animales: Se ha evaluado el efecto del tratamiento diario prolongado con dosis altas de Dolutegravir en estudios de toxicidad con dosis orales repetidas en ratas (hasta de 26 semanas) y en monos (hasta de 38 semanas). El efecto principal de Dolutegravir fue intolerancia o irritación gastrointestinal en ratas y monos con dosis que producen exposiciones sistémicas de aproximadamente 38 y 1.5 veces la exposición clínica en humanos con 50 mg cuando Dolutegravir se administra combinado con Abacavir y Lamivudina, en base al AUC, respectivamente. Debido a que la intolerancia gastrointestinal (GI) se considera secundaria a la administración local del fármaco, las métricas en mg/kg o mg/m2 son determinantes adecuados de la seguridad de esta toxicidad. La intolerancia GI en monos ocurrió con 30 veces la dosis equivalente en humanos en mg/kg (en base a un humano de 50 kg), y 11 veces la dosis equivalente en humanos en mg/m2 para una dosis clínica diaria total de 50 mg.

En los estudios toxicológicos, el tratamiento con Abacavir demostró incrementar el peso del hígado en ratas y monos. Se desconoce la relevancia clínica de este hecho. No existe evidencia a partir de los estudios clínicos de que Abacavir sea hepatotóxico. Además, en el hombre no se ha observado autoinducción del metabolismo de Abacavir o inducción del metabolismo de otros fármacos metabolizados en el hígado.

Se observó degeneración miocárdica leve en el corazón de ratones y ratas después de la administración de Abacavir durante dos años. Las exposiciones sistémicas fueron equivalentes a 7-21 veces la exposición en humanos con 600 mg cuando Abacavir se administra combinado con Dolutegravir y Lamivudina. No se ha determinado la relevancia clínica de este hallazgo.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Debe tenerse precaución al coadministrar medicamentos (con y sin prescripción) que puedan cambiar la exposición a Dolutegravir, Abacavir, Lamivudina o a medicamentos que vean afectada su exposición por TRIUMEQ (véase Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

TRIUMEQ no debe administrarse de forma concomitante con otros medicamentos que contengan cualquiera de los mismos componentes activos (dolutegravir, abacavir, y/o lamivudina). La dosis recomendada de Tivicay (dolutegravir) es de 50 mg dos veces al día cuando se administra junto con etravirina (sin inhibidores de proteasa potenciados), efavirenz, nevirapina, rifampicina, tipranavir/ritonavir, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y hierba de San Juan. (Véase Interacciones medicamentosas y de otro genero). Dolutegravir no debe coadministrarse con antiácidos que contienen cationes polivalentes. Se recomienda administrar TRIUMEQ dos horas antes o seis horas después de consumir tales agentes (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Se recomienda administrar TRIUMEQ dos horas antes o seis horas después de tomar suplementos de calcio o hierro, o de forma alterna, administrarlo con los alimentos (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Dolutegravir incrementa las concentraciones de metformina. Se debe considerar un ajuste de la dosis de metformina cuando se inicie y suspenda la coadministración de Dolutegravir con metformina para mantener el control glucémico (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Interacciones: Debido a que TRIUMEQ contiene Dolutegravir, Abacavir y Lamivudina, puede ocurrir con TRIUMEQ cualquier interacción identificada con estos agentes de forma individual. Debido a las distintas vías de metabolismo y eliminación, no se esperan interacciones farmacológicas clínicamente significativas entre Dolutegravir, Abacavir y Lamivudina. En una comparación cruzada entre estudios, las exposiciones a Abacavir y Lamivudina fueron similares al administrar TRIUMEQ en comparación con Kivexa (Abacavir/Lamivudina) solo.

Efecto de Dolutegravir, Abacavir y Lamivudina sobre la farmacocinética de otros agentes: In vitro, dolutegravir no demostró una inhibición directa, o demostró una inhibición débil (IC50 > 50 μM) de las enzimas del citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, uridina difosfato glucuronosil transferasa (UGT)1A1 o UGT2B7, o los transportadores Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 MRP2, o MRP4. In vitro, dolutegravir no induce a CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Con base en los datos de estudios in vivo y/o in vitro, no se espera que dolutegravir afecte a la farmacocinética de los medicamentos que son sustratos de enzimas principales o transportadores. In vitro, dolutegravir no es un sustrato de OATP 1B1, OATP 1B3 u OCT 1 humano. In vivo, dolutegravir no tuvo un efecto sobre midazolam, un sustrato del CYP3A4. Con base en estos datos, no se espera que dolutegravir afecte la farmacocinética de los fármacos que son sustratos de estas enzimas o transportadores.

En los estudios de interacción farmacológica, Dolutegravir no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de los siguientes: Tenofovir, Ritonavir, metadona, Efavirenz, Lopinavir, Atazanavir, Darunavir, Etravirina, Fosamprenavir, Rilpivirina, Boceprevir, Telaprevir, Daclatasvir y anticonceptivos orales que contienen Norgestimato y Etinil estradiol.

In vitro, Dolutegravir inhibió al transportador renal de cationes orgánicos 2 (OCT2) (IC50 = 1.93 μM), al transportador de extrusión multifármacos y de toxinas (MATE) 1 (IC50 = 6.34 μM) y a MATE2-K (IC50 = 24.8 μM). Dada la exposición in vivo a Dolutegravir, tiene un bajo potencial de afectar el transporte de sustratos de MATE2-K in vivo. In vivo, Dolutegravir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los fármacos cuya excreción es dependiente de OCT2 o MATE1 (por ejemplo, Dofetilida, Pilsicainida, Fampridina [también conocida como Dalfampridina] o metformina) (véase Tabla 5).

In vitro, Dolutegravir inhibió a los transportadores renales basolaterales: transportador de aniones orgánicos (OAT) 1 (IC50 = 2.12 μM) y OAT3 (IC50 = 1.97 μM). Sin embargo, Dolutegravir no tuvo un efecto notable sobre la farmacocinética in vivo de los sustratos del OAT Tenofovir y paraaminohipurato, por lo que existió poca propensión de ocasionar interacciones farmacológicas mediante la inhibición de los transportadores OAT.

Abacavir y lamivudina no inhibieron ni indujeron otras enzimas CYP (como CYP 2C9 o CYP 2D6).

Efecto de otros agentes sobre la farmacocinética de Dolutegravir, Abacavir y Lamivudina: Dolutegravir tiene una semivida terminal de ~14 horas. Con base en un análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento oral aparente (CL/F) es aproximadamente de 1 L/h en pacientes infectados por el VIH. Dolutegravir se elimina principalmente mediante el metabolismo de UGT1A1. Dolutegravir también es un sustrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp, y BCRP; por lo tanto, los fármacos que inducen estas enzimas o transportadores, en teoría pueden disminuir la concentración plasmática de Dolutegravir y disminuir el efecto terapéutico de TRIUMEQ. La co-administración de Dolutegravir y otros fármacos que inhiben a UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, y/o Pgp, puede aumentar la concentración plasmática de Dolutegravir (véase Tabla 5).

In vitro, Dolutegravir no es un sustrato del polipéptido transportador de aniones orgánicos humanos (OATP)1B1, OATP1B3, u OCT1; por lo tanto, no se espera que los fármacos que únicamente modulen estos transportadores afecten la concentración plasmática de Dolutegravir. Efavirenz, Etravirina, Nevirapina, rifampicina, carbamazepina y Tipranavir en combinación con Ritonavir, cada uno, disminuyeron las concentraciones plasmáticas de Dolutegravir de forma significativa, y requirieron un ajuste de la dosis de Dolutegravir a 50 mg dos veces al día. El efecto de Etravirina fue mitigado por la coadministración de los inhibidores de CYP3A4 Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, y se espera que sea mitigado por Atazanavir/Ritonavir. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de Dolutegravir al coadministrarlo con Etravirina y Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, o Atazanavir/Ritonavir. Otro inductor, Fosamprenavir en combinación con Ritonavir, disminuyó las concentraciones plasmáticas de Dolutegravir, pero no requiere un ajuste de la dosis de Dolutegravir. Un estudio de interacción farmacológica con el inhibidor de UGT1A1, Atazanavir, no resultó en un aumento clínicamente significativo de las concentraciones plasmáticas de Dolutegravir. Tenofovir, Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Rilpivirina, Boceprevir, Telaprevir, Prednisona, Rifabutina, Daclatasvir y omeprazol, no tuvieron un efecto o éste fue mínimo sobre la farmacocinética de Dolutegravir, por lo que no es necesario ajustar la dosis de Dolutegravir cuando se coadministra con estos fármacos.

La probabilidad de interacciones metabólicas con Abacavir y Lamivudina es baja. Abacavir y Lamivudina no se metabolizaron de forma significativa mediante las enzimas CYP. Las principales vías del metabolismo de Abacavir en humanos son por la alcohol deshidrogenasa y por la glucuronidación para producir 5’-ácido carboxílico y 5’-glucurónido, los cuales representan cerca del 66% de la dosis administrada. Estos metabolitos se excretan en la orina. La probabilidad de interacciones metabólicas con Lamivudina es baja, debido al metabolismo limitado y a la unión a proteínas plasmáticas, así como a la eliminación casi completa por vía renal. La Lamivudina se elimina principalmente mediante secreción activa de cationes orgánicos. Lamivudina puede interactuar con la solución de sorbitol de 3.2, 10.2 y 13.4 gramos. Cuando sea posible hay que evitar la coadministración crónica de medicamentos que contengan sorbitol con Lamivudina y cuando no pueda ser evitada la administración simultánea se debe considerar monitoreo más frecuente de la carga viral ARN de VIH-1. Debe considerarse la posibilidad de interacciones con otros medicamentos administrados de forma concurrente, particularmente cuando la principal vía de eliminación es renal.

TRIUMEQ es una tableta de dosis fija y no deberá prescribirse en pacientes que requieren ajustes de la dosis debido a medicamentos concomitantes que ocasionan interacciones. Las preparaciones por separado de Tivicay (Dolutegravir), Ziagenavir (Abacavir) o 3TC (Lamivudina), deben administrarse en los casos en los que se requiere ajustar la dosis. En estos casos, el médico debe ver la información individual del producto para estos medicamentos.

Se presentan las interacciones farmacológicas seleccionadas en las siguientes tablas. Las recomendaciones están basadas tanto en estudios de interacciones farmacológicas o en las interacciones predichas debido a la magnitud esperada de la interacción y el potencial de eventos adversos serios o la pérdida de eficacia.

Tabla 5. Interacciones farmacológicas estudiadas para los componentes individuales de TRIUMEQ

Abreviaturas: ↑ = Aumento; ↓ = disminución; ↔ = sin cambio significativo; AUC = área por debajo de la curva de concentración versus tiempo; Cmax = concentración máxima observada, Cτ= concentración al final del intervalo de dosificación.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ocurrieron aumentos de la creatinina sérica en la primera semana de tratamiento con Dolutegravir, que se mantuvieron estables durante 96 semanas. En ING114467, se observó un cambio medio desde la basal de 12.6 μmol/L después de 96 semanas de tratamiento. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes, ya que no reflejan un cambio en la tasa de filtración glomerular (véase Farmacocinética y farmacodinamia-Efectos sobre la función renal). Se observaron aumentos leves de la bilirrubina total (sin ictericia clínica) en los grupos de Dolutegravir y Raltegravir (pero no en los de Efavirenz) en el programa. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes, ya que probablemente reflejan la competencia entre Dolutegravir y la bilirrubina no conjugada por una vía de eliminación común (UGT1A1) (véase Farmacocinética y farmacodinamia-Metabolismo). También se han reportado aumentos aislados de la creatina fosfoquinasa (CPK) asociados principalmente con el ejercicio con el tratamiento con Dolutegravir.

PRECAUCIONES GENERALES: Se incluyen en esta sección las advertencias y precauciones especiales relacionadas con Tivicay (Dolutegravir), Ziagenavir (Abacavir) y 3TC (Lamivudina). No existen advertencias y precauciones adicionales relacionadas con TRIUMEQ.

Reacciones de hipersensibilidad (véase Reacciones secundarias y adversas): Tanto Abacavir como Dolutegravir se asocian a un riesgo de reacciones de hipersensibilidad (RHS) (véase Descripción clínica de RHS a continuación y Reacciones secundarias y adversas) y comparten algunas características en común como fiebre y/o exantema con otros síntomas que indican un involucramiento de múltiples órganos. Clínicamente no es posible determinar si una RHS con TRIUMEQ es causada por Abacavir o Dolutegravir. Se han observado reacciones de hipersensibilidad más comúnmente con Abacavir, algunas de las cuales han sido potencialmente mortales y en raros casos fatales. El riesgo de que ocurra RHS a Abacavir es significativamente alto para los pacientes que tienen una prueba positiva para el alelo HLA-B*5701. No obstante, se han reportado RHS a Abacavir en pacientes que no portan este alelo.

Lo siguiente debe respetarse:

• Se debe considerar siempre la determinación de HLA-B*5701 antes de iniciar el tratamiento con Abacavir y también antes de reiniciar el tratamiento con Abacavir en pacientes con un estado desconocido de HLA-B*5701 que han tolerado previamente el Abacavir.

• El uso de TRIUMEQ no se recomienda en pacientes con el alelo HLA- B*5701 o en pacientes que han tenido una RHS sospechosa al Abacavir HSR mientras toman cualquier otro medicamento con Abacavir [por ej. Ziagenavir (Abacavir), Kivexa (Abacavir/Lamivudina)] independientemente del estado de HLA-B*5701.

• Se debe recordar a cada paciente que lea el Folleto para el Paciente que se incluye en el empaque de TRIUMEQ. Se les debe recordar la importancia de retirar la Tarjeta de alerta incluida en el empaque y mantenerla con ellos en todo momento.

• En todo paciente tratado con TRIUMEQ, el diagnóstico clínico de reacción de hipersensibilidad sospechosa debe seguir siendo la base en la toma de decisiones clínicas.

• TRIUMEQ debe suspenderse sin retrasos, incluso en la ausencia del alelo HLA-B*5701, si se sospecha una RHS. El retraso en la suspensión del tratamiento con TRIUMEQ después del inicio de hipersensibilidad puede resultar en una reacción que sea potencialmente mortal. Debe monitorearse el estado clínico incluyendo aminotransferasas hepáticas y bilirrubina.

• Los pacientes que han presentado una reacción de hipersensibilidad deben recibir instrucciones de desechar sus tabletas restantes de TRIUMEQ, para evitar reiniciar Abacavir.

• Después de suspender el tratamiento con TRIUMEQ por razones de una RHS sospechosa, jamás debe reiniciarse TRIUMEQ o cualquier otro medicamento que contenga Abacavir o Dolutegravir.

• Reiniciar productos con Abacavir después de una RHS sospechosa a Abacavir puede resultar en una recaída rápida de los síntomas en horas que puede incluir hipotensión potencialmente letal y muerte.

• Si se descarta una reacción de hipersensibilidad, los pacientes pueden reiniciar TRIUMEQ. Infrecuentemente, los pacientes que han suspendido Abacavir por otras razones que no sean síntomas de RHS también han presentado reacciones potencialmente letales horas después de haber reiniciado la terapia con Abacavir (véase Reacciones secundarias y adversas, Descripción de reacciones adversas seleccionadas). Los pacientes deben estar conscientes de que se puede presentar una RHS con la reintroducción de TRIUMEQ o cualquier otro medicamento que contenga Abacavir [por ej. Ziagenavir (Abacavir), Kivexa (Abacavir/Lamivudina)] y que la reintroducción de TRIUMEQ o cualquier otro medicamento que contenga Abacavir [por ej. Ziagenavir (Abacavir), Kivexa (Abacavir/Lamivudina)] debe abordarse únicamente si se puede tener acceso inmediato a atención médica.

Descripción clínica de RHS con Dolutegravir: Se han reportado reacciones de hipersensibilidad con los inhibidores de integrasa, incluyendo Dolutegravir y se caracterizaron por exantema, hallazgos constitucionales y en ocasiones, disfunción orgánica, incluyendo lesión hepática.

Descripción clínica de RHS con Abacavir: Las RHS a Abacavir se han caracterizado de forma adecuada a través de estudios clínicos y durante el seguimiento posterior a la comercialización. Los síntomas a menudo aparecieron en las primeras seis semanas (tiempo mediano para el inicio 11 días) del inicio del tratamiento con Abacavir, aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momento durante la terapia. Casi todas las RHS a Abacavir incluyen fiebre y/o exantema como parte del síndrome. Otros signos y síntomas que se han observado como parte de la RHS a Abacavir incluyeron síntomas respiratorios y gastrointestinales, que pueden conducir a un diagnóstico erróneo de RHS como enfermedad respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis) o gastroenteritis (véase Reacciones secundarias y adversas, Descripción de reacciones adversas seleccionadas). Los síntomas relacionados a RHS empeoran con el tratamiento continuo, y pueden poner en riesgo la vida del paciente. Estos síntomas usualmente se resuelven al suspender Abacavir.

Acidosis láctica/hepatomegalia grave con esteatosis:

La acidosis láctica y la hepatomegalia grave con esteatosis, incluyendo casos fatales, se han reportado con el uso de antirretrovirales análogos de los nucleósidos, ya sean solos o combinados, incluyendo Abacavir y Lamivudina. La mayoría de estos casos se han presentado en mujeres. Las características clínicas que pueden indicar el desarrollo de acidosis láctica, incluyen fase asintomática, síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico, debilidad generalizada, anorexia, y pérdida súbita e inexplicable de peso, síntomas gastrointestinales y síntomas respiratorios (disnea y taquipnea) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora). La acidosis láctica es causa de una elevada mortalidad y puede asociarse con pancreatitis, falla hepática o falla renal, generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.

El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemia sintomática y acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva o un aumento rápido de los niveles de aminotransferasas.

Debe tenerse precaución al administrar TRIUMEQ, particularmente en aquellos con factores de riesgo conocidos para enfermedad hepática (en especial, mujeres obesas, determinados medicamentos y alcohol). Debe suspenderse el tratamiento con TRIUMEQ en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio sugestivos de acidosis láctica con o sin hepatitis (que pueden incluir hepatomegalia y esteatosis, incluso en ausencia de aumentos marcados de las transaminasas). Los pacientes coinfectados con hepatitis C y tratados con interferon alfa y ribavirina pueden constituir un grupo de riesgo especial.

Disfunción mitocondrial: Los análogos de los nucléosidos y nucleótidos han demostrado in vitro e in vivo que causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido notificaciones de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucléosidos (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Síndrome de reconstitución inmune: En pacientes infectados con VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de iniciar el tratamiento antirretroviral (TAR), puede surgir una reacción inflamatoria a infecciones asintomáticas u oportunistas residuales, y ocasionar condiciones clínicas graves o agravamiento de los síntomas. Típicamente, dichas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses de iniciado el TAR. Los ejemplos relevantes son retinitis por citomegalovirus, infecciones generalizadas y/o focales por micobacterias y neumonía por Pneumocystis jiroveci (frecuentemente referida como PCP). Cualquier síntoma inflamatorio debe ser evaluado sin demora, e iniciar el tratamiento siempre que sea necesario. También se han reportado trastornos autoinmunes (como enfermedad de Graves, polimiositis y síndrome de Guillain-Barre) en el escenario de reconstitución inmune, sin embargo, el tiempo hasta el inicio es más variable, y puede ocurrir varios meses después de iniciado el tratamiento, y algunas veces puede tener una presentación atípica. Se observaron aumentos en las pruebas de función hepática consistentes con síndrome de reconstitución inmune en algunos pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C al iniciar el tratamiento con Dolutegravir. Se recomienda el monitoreo de las pruebas de función hepática en pacientes con coinfección por hepatitis B y/o C (véase Pacientes coinfectados con virus de la hepatitis B (VHB) más adelante en esta sección y Reacciones secundarias y adversas).

Pacientes coinfectados con virus de la hepatitis B (VHB): Debe tenerse particular cuidado al iniciar o mantener un tratamiento eficaz contra la hepatitis B al iniciar el tratamiento con TRIUMEQ en pacientes coinfectados con hepatitis B. Los estudios clínicos y el uso comercializado de Lamivudina, han demostrado que algunos pacientes con enfermedad crónica por VHB pueden experimentar evidencia clínica o de laboratorio de hepatitis recurrente al suspender Lamivudina, lo cual puede tener consecuencias más graves en pacientes con enfermedad hepática descompensada. Si TRIUMEQ se suspende en pacientes coinfectados con VHB, debe considerarse el monitoreo periódico tanto de las pruebas de función hepática como de los marcadores de replicación del VHB.

En ensayos fase III con Dolutegravir se permitió incluir pacientes coinfectados con hepatitis B y C siempre que en las pruebas analíticas hepáticas basales no superaran cinco veces el límite superior normal. En general, el perfil de seguridad en pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C fue similar al observado en pacientes sin coinfección por hepatitis B o C, aunque las tasas de AST y ALT anormales fueron mayores en el subgrupo con coinfección por hepatitis B y/o C para todos los grupos de tratamiento.

Infecciones oportunistas: Los pacientes que reciben TRIUMEQ o cualquier otro tratamiento antirretroviral, aún pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH. Por lo tanto, los pacientes deben ser mantenidos bajo observación clínica estrecha por parte de médicos con experiencia en el tratamiento de estas enfermedades asociadas con el VIH.

Transmisión del VIH: Si bien se ha comprobado que la supresión viral efectiva con terapia antirretroviral reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones para evitar la transmisión de acuerdo con las directrices nacionales.

Infarto del miocardio: Varios estudios observacionales prospectivos han reportado una asociación entre el uso de Abacavir y el riesgo de infarto del miocardio. Meta-análisis de ensayos clínicos controlados no han observado un incremento en riesgo de infarto del miocardio con uso de Abacavir. Hasta la fecha no se ha establecido un mecanismo biológico para explicar un potencial incremento de riesgo. En su totalidad, los datos disponibles de los estudios observacionales y de los ensayos clínicos controlados muestran inconsistencia y por lo tanto la evidencia de una relación causal entre el tratamiento con Abacavir y el riesgo de infarto del miocardio no es concluyente. Como precaución, debe tomarse en cuenta el riesgo de base para enfermedad cardiaca coronaria al prescribir tratamientos antirretrovirales, incluyendo Abacavir, y deben realizarse acciones que minimicen todos los factores de riesgo modificables (ej., hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus y tabaquismo).

Osteonecrosis: Aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, bifosfonatos, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado), se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por el VIH y/o exposición prolongada al TAR. Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Resistencia al medicamento: Dado que la dosis recomendada de Dolutegravir para pacientes con resistencia a los inhibidores de la integrasa es de 50 mg dos veces al día, no se recomienda el uso de TRIUMEQ para pacientes con resistencia a los inhibidores de la integrasa.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Se debe informar a los pacientes de que se ha notificado mareo durante el tratamiento con Dolutegravir. Al valorar la capacidad de los pacientes para conducir o utilizar máquinas, se debe tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de TRIUMEQ.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La administración es por vía oral. El tratamiento con TRIUMEQ solo debe ser iniciado por un médico experimentado en el manejo de la infección por VIH. TRIUMEQ no debe administrarse a adultos o adolescentes que pesen menos de 40 kg, debido a que es una tableta de dosis fija que no puede ser dividido. TRIUMEQ puede tomarse con o sin alimentos. TRIUMEQ es una tableta de dosis fija y no debe ser prescrito en pacientes que requieran ajustes de la dosis, como aquellos con una depuración de creatinina menor de 50 mL/min. Las preparaciones por separado de Tivicay (Dolutegravir), Ziagenavir (Abacavir) o 3TC (Lamivudina) deben administrarse en casos en los que está indicada la suspensión o el ajuste de la dosis. En estos casos, el médico debe remitirse a la información individual del producto para tales medicamentos. Debido a que la dosis recomendada de Dolutegravir es de 50 mg dos veces al día en pacientes con resistencia a los inhibidores de integrasas, no se recomienda el uso de TRIUMEQ en pacientes con resistencia a los inhibidores de integrasas.

Dosis olvidada: Si el paciente olvida tomar una dosis de TRIUMEQ, debe tomar TRIUMEQ tan pronto como sea posible, siempre y cuando la toma no sea antes de 4 horas. Si la siguiente toma es antes de 4 horas, el paciente no debe tomar la dosis olvidada y simplemente debe reanudar la pauta de dosificación habitual.

Poblaciones:

Adultos y adolescentes: La dosis recomendada de TRIUMEQ en adultos y adolescentes que pesan al menos 40 kg es de una tableta una vez al día.

Niños: Actualmente, TRIUMEQ no está recomendado para el tratamiento de niños menores de 12 años de edad, ya que no es posible ajustar la dosis. Actualmente no existen datos clínicos disponibles para esta combinación. Los médicos deben ver la información individual del producto para Tivicay (Dolutegravir), Ziagenavir (Abacavir) y 3TC (Lamivudina).

Ancianos: Existen datos limitados disponibles sobre el uso de Tivicay (Dolutegravir), Ziagenavir (Abacavir) y 3TC (Lamivudina) en pacientes de 65 años y mayores. Sin embargo, no existe evidencia de que los pacientes ancianos requieran una dosis distinta en comparación con pacientes adultos más jóvenes (véase Farmacocinética-Poblaciones Especiales de Pacientes). Al tratar pacientes ancianos, debe tomarse en cuenta la frecuencia más alta de disminución de la función hepática, renal y cardiaca, uso de medicamento o enfermedades concomitantes, así como las alteraciones en los parámetros hematológicos.

Insuficiencia renal: Al tiempo que no es necesario ajustar la dosis de Dolutegravir o Abacavir en pacientes con insuficiencia renal, se requiere una disminución de la dosis de 3TC (Lamivudina) debido a una menor eliminación. Por lo tanto, no se recomienda el uso de TRIUMEQ en pacientes con una depuración de creatinina menor de 50 mL/min (véase Farmacocinética-Poblaciones Especiales de Pacientes).

Insuficiencia hepática: Puede ser necesario disminuir la dosis de Ziagenavir (Abacavir) en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh grado A). Debido a que no es posible disminuir la dosis de TRIUMEQ, deben utilizarse las preparaciones por separado de Tivicay (Dolutegravir), Ziagenavir (Abacavir) y 3TC (Lamivudina) cuando se considere necesario. TRIUMEQ no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa (Child-Pugh grado B o C) (véase Farmacocinética -Poblaciones Especiales de Pacientes).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis:

Síntomas y signos: Actualmente existe experiencia limitada con la sobredosis de Dolutegravir. La experiencia limitada con dosis únicas más altas (hasta de 250 mg en sujetos sanos), no reveló signos o síntomas específicos además de los enlistados como reacciones adversas. No se han identificado signos o síntomas específicos después de la sobredosis aguda con Abacavir o Lamivudina, además de los enlistados como reacciones adversas.

Tratamiento: El manejo posterior debe ser según esté indicado clínicamente o según las recomendaciones del centro nacional de toxicología, donde exista. Si ocurre una sobredosis, el paciente debe recibir tratamiento de apoyo con monitoreo adecuado según sea necesario. Debido a que Lamivudina es dializable, puede utilizarse hemodiálisis continua para el tratamiento de la sobredosis, aunque esto no ha sido estudiado. Se desconoce si Abacavir puede eliminarse mediante diálisis peritoneal o hemodiálisis. Debido a que Dolutegravir se une en alto grado a las proteínas plasmáticas, es poco probable que se elimine de forma significativa mediante diálisis.

PRESENTACIÓN: Caja con frasco conteniendo 30 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco.

Consérvese en el empaque original para proteger el medicamento de la humedad.

Consérvese el frasco bien cerrado.

Contiene un desecante NO INGERIBLE, consérvese dentro del envase.

La fecha de expiración está indicada en el empaque.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en menores de 12 años. No se use en el embarazo o lactancia.

ESTE MEDICAMENTO SÓLO DEBE ADMINISTRARSE BAJO ESTRICTA PRESCRIPCIÓN MÉDICA, POR UN ESPECIALISTA EN TERAPIA ANTIRRETROVIRAL.

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GDS 14/IPI 14, 21 de julio de 2020

Actualización: 01 de marzo de 2021