FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 g de CREMA contienen:
Estrógenos conjugados de origen equino 62.5 mg
Excipiente cbp 100 g

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: TROMODIL-V crema vaginal está indicada en el tratamiento de atrofia vulvar y vaginal.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacología clínica: Los estrógenos son importantes en el desarrollo y el mantenimiento del sistema reproductivo y de las características sexuales secundarias de la mujer. Promueven el crecimiento y el desarrollo de la vagina, el útero y las trompas de falopio y el agrandamiento de las mamas. Indirectamente, contribuyen a la formación del esqueleto, el mantenimiento del tono y la elasticidad de las estructuras urogenitales, los cambios en las epifisis de los huesos largos asociados al rápido crecimiento puberal y a la terminación del mismo; el crecimiento del vello axilar y púbico y la pigmentación de los pezones y los tejidos genitales.

La declinación de la actividad al final del ciclo menstrual puede dar lugar a la menstruación, aunque la cesación de la secreción de progesterona es el factor más importante en el ciclo ovulatorio. Sin embargo, en el ciclo preovulatorio o anovulatorio, los estrógenos son el determinante primario del comienzo de la menstruación. Los estrógenos también afectan la liberación de las gonadotropinas hipofisiarias.

Los efectos farmacológicos de los estrógenos conjugados son semejantes a los de los estrógenos endógenos. En los tejidos de respuesta (órganos genitales, mamas, hipotálamo y glándula pituitaria), los estrógenos entran a la célula y son transportados al interior del núcleo. Como resultado de la actividad estrogénica, tiene lugar la síntesis específica de ARN y proteínas.

Los estrógenos conjugados son solubles en agua y son bien absorbidos desde el tracto gastrointestinal. El metabolismo y la inactivación tienen lugar principalmente en el hígado. Algunos estrógenos son excretados en la bilis; sin embargo, son reabsorbidos por el intestino y devueltos al hígado a través del sistema de la vena porta. Los conjugados de estrógenos hidrosolubles son fuertemente ácidos e ionizados en los líquidos corporales, lo cual favorece su excreción a través de los riñones, ya que la reabsorción tubular es mínima.

La iniciativa de salud de la mujer (WHI), enroló aproximadamente a 27,000 mujeres posmenopáusicas predominantemente saludables en dos subestudios para valorar los beneficios y riesgos con el uso de los estrógenos conjugados equinos (ECE), [0.625 mg diariamente] solos o en combinación con acetato de medroxiprogesterona (MPA) [0.625 mg/2.5 mg diariamente] comparados con placebo.

El criterio principal de valoración fue la incidencia de cardiopatía coronaria (CC), por ejemplo, infarto no fatal del miocardio (IM), IM silente y muerte coronaria. El criterio principal de valoración de seguridad fue la incidencia de cáncer de mama invasivo. El estudio no evaluó los efectos de la terapia de reemplazo hormonal en los síntomas menopáusicos.

El subgrupo de estrógenos solos se suspendió prematuramente debido a que se observó un riesgo incrementado de accidente vascular cerebral y se consideró que no se obtendría más información relacionada con los riesgos y beneficios de los estrógenos solos en los puntos finales primarios predeterminados. Los resultados del estudio de estrógenos solos que incluyó a 10,739 mujeres (edad promedio de 63 años; rango de 50 a 79; 75.3% blancas; 15.1% de raza negra, 6.1% hispanas, 3.6% otra), después de un seguimiento promedio de 6.8 años se presentan en la tabla a continuación.

En el subestudio de estrógenos solos del WHI, no hubo un efecto significativo global en el riesgo relativo (RR) de CC (RR 0.95, intervalo de confianza nominal (ICn] de 95% 0.79-1.16); se reportó un RR ligeramente elevado de CC en el periodo temprano de seguimiento y disminuyó con el tiempo. No hubo un efecto significativo en el RR de cáncer de mama invasivo (RR 0.80, ICn de 95% 0.62-1.04) o cáncer colorrectal (RR 1.08, ICn de 95% 0.75-1.55) reportado. El uso de estrógenos se asoció con un riesgo aumentado con significancia estadística de evento cerebral vascular (RR 1.37, ICn de 95% 1.09-1.73) y trombosis venosa profunda (TVP) (RR 1.47, ICn de 95% 1.06-2.06). La RR de EP (RR 1.37, ICn de 95% 0.90-2.07) no aumentó significativamente. Un riesgo reducido con significancia estadística de fracturas de cadera, vertebral y total se reportó con el uso de estrógenos (RR 0.61, ICn de 95% 0.41-0.91), (RR 0.62, ICn de 95% 0.42-0.93) y (RR 0.70, ICn de 95% 0.63-0.79), respectivamente. El subestudio de estrógenos solos no reportó un efecto con significancia estadística sobre muerte por otras causas (RR 1.08, ICn de 95% 0.88-1.32) o un efecto en el riesgo de mortalidad global (RR 1.04, ICn de 95% 0.88-1.22). Estos intervalos de confianza no están ajustados para múltiples aspectos y múltiples comparaciones.

Riesgo relativo y absoluto observado en el estudio de estrógenos solos WHI*

a Intervalos nominales de confidencia sin ajustar para visiones múltiples y comparaciones múltiples.

b Los resultados están basados en datos adjudicados centralmente para un promedio de seguimiento de 7.1 año.

c Los resultados están basados en un promedio de seguimiento de 6.8 años.

d Todas las muertes excepto de cáncer de mama o colorrectal, CC definitivo/probable, EP o enfermedad vascular cerebral.

Los resultados finales adjudicados para eventos CC del subestudio de estrógenos solos, después de un seguimiento promedio de 7.1 años, no reportaron una diferencia global para los eventos primarios de CC (IM no fatales, IM silenciosos y muerte CC) en mujeres que reciben ECE solos comparadas con placebo.

El subestudio de estrógeno más progestina se suspendió también prematuramente. Según la regla predefinida de suspensión, después de un promedio de seguimiento de 5.2 años de tratamiento, el riesgo incrementado de cáncer de mama y eventos cardiovasculares, en el momento, excedieron los beneficios especificados (como una reducción de cáncer colorrectal y fractura de cadera). Los resultados del subestudio de estrógenos más progestina de la WHI, que incluyó a 16,608 mujeres (edad promedio de 63 años; rango de 50 a 79; 83.9% blancas; 6.8% de raza negra, 5.4% hispanas 3.9% otra) durante un seguimiento promedio de 5.6 años se presenta en la tabla que se muestra abajo. Estos resultados reflejan los datos adjudicados centralmente después de un seguimiento promedio de 5.6 años.

En el subestudio de estrógenos más progestina de la WHI, se asoció un riesgo aumentado en CC con la terapia hormonal combinada (RR 1.24, ICn del 95% 1.00-1.54). Esto fue más aparente en el primer año del estudio (RR 1.81, ICn del 95% 1.09-3.01). El RR de cáncer de mama invasivo (RR 1.24. ICn del 95% 1.01-1.54) se incrementó en mujeres con terapia hormonal combinada. El subestudio también reportó un aumento estadísticamente significativo de RR de eventos vasculares cerebrales en general (RR 1.31, ICn del 95% 1.02-1.68), evento vascular cerebral isquémico (RR 1.44, ICn del 95% 1.09-1.90), TVP (RR 1.95, ICn del 95% 1.43-2.67) y EP (RR 2.13, ICn del 95% 1.45-3.11). Los estrógenos más progestina se encontró que aumentan la densidad mineral ósea vs placebo (3.7% contra 0.14 %, P < 0.001) después de tres años. Una reducción con estadística significativa en el RR de fractura de cadera (RR 0.67, ICn del 95% 0.47-0.96), vertebral (RR 0.65, ICn del 95% 0.46-0.92); antebrazo/muñeca (RR 0.71, ICn del 95% 0.59-0.85) y total de fracturas (RR 0.764, ICn del 95% 0.69-0.83) se asoció con el uso de estrógenos más progestina.

El uso de los estrógenos más progestina se asoció con una disminución estadísticamente significativa en el riesgo del cáncer colorrectal invasivo (RR 0.56, ICn del 95% 0.38-0.81) aunque cuando se diagnosticaron los casos de cáncer colorrectal en las usuarias de tratamiento hormonal combinado, éste estaba más avanzado. Análisis adicionales no mostraron diferencias con significancia estadística en el riesgo relativo de cáncer endometrial (RR 1.44, ICn del 95% 0.47-4.42) en pacientes con reemplazo hormonal combinado contra placebo.

Después de un seguimiento promedio de 5.2 años, el subestudio de estrógeno más progestina no reportó un efecto estadísticamente significativo en muerte por otras causas (RR 0.92. ICn del 95% 0.74-1.14) y no hubo ningún efecto en el riesgo de mortalidad global (RR 0.98, ICn del 95% 0.82-1.18). Estos intervalos de confianza no están ajustados para múltiples aspectos y múltiples comparaciones.

a Los resultados están basados en datos adjudicados centralmente. Los datos de mortalidad no fueron parte de los datos adjudicados; sin embargo, los datos a 5.2 años de seguimiento no mostraron diferencia entre los grupos en términos de la causa-total de mortalidad (RR 0.98, 95% Nic 0.82-1.18).

b Intervalos de confidencia sin ajustar para visiones múltiples y comparaciones múltiples.

Incluye cáncer de mama metastásico y no metastásico con excepción de cáncer de mama in situ.

Estudio de la memoria de la iniciativa de la salud en mujeres: En el estudio de memoria de la iniciativa de salud de las mujeres (WHI MS), un estudio ancilar del WHI, se aleatoriza con ECE más MPA 0.625 mg/2.5 mg diariamente o placebo a una población de 4,532 mujeres de edad de 65 a 79 años. En una segunda población del WHI MS, se aleatorizaron con ECE (0.625 mg diariamente) o placebo a 2,947 mujeres histerectomizadas de 65 a 79 años. Después de un seguimiento promedio de 4 años, se observó en el grupo de estrógenos más progestina comparado con placebo un riesgo relativo de 2.05 (95% IC 1.21-3.48) para probable demencia. Cuando los datos de las dos poblaciones se globalizan como se planeó en el protocolo del WHI MS, el riesgo relativo global reportado para probable demencia fue de 1.76 (IC del 95% 1.19-2.60). Ya que este estudio fue conducido en mujeres de 65-79 años, no se sabe si estos hallazgos aplican a mujeres postmenopáusicas más jóvenes.

Eficacia clínica:

Síntomas vasomotores asociados con la deficiencia estrogénica: Ochenta por ciento de las mujeres posmenopáusicas experimentan bochornos (sensaciones de calor intenso en la parte superior del tronco y la cara, enrojecimiento de la piel y sudoración), como resultado del decremento de las hormonas ováricas. Estos síntomas vasomotores se observan en las mujeres ya sea que la menopausia sea inducida quirúrgicamente o espontánea. Sin embargo, los bochornos pueden ser más intensos en las mujeres que experimentan menopausia quirúrgica. Los bochornos pueden empezar antes del cese de la menstruación.

Varios estudios doble ciego, aleatorios, controlados con placebo, con intercambio cruzado de grupos, han confirmado una reducción significativa en los bochornos experimentados por las mujeres menopáusicas que toman TROMODIL-V.

Osteoporosis asociada con la deficiencia estrogénica: El tratamiento estrogénico de reemplazo es la modalidad individual más eficaz para la prevención de osteoporosis (la pérdida de masa ósea) en las mujeres postmenopáusicas. El estrógeno reduce la resorción ósea y retarda o detiene la pérdida post menopáusica de masa ósea. Los estudios sugieren que el estrógeno reduce la frecuencia de las fracturas vertebrales. Un estudio clínico demostró incluso cuando el estrógeno fue iniciado tan tardíamente como quince años después de la menopausia, la pérdida ulterior de la masa ósea fue prevenida, aunque no se observó restauración de la masa ósea.

El efecto sobre la conservación de la masa ósea sólo se sostiene mientras se continúe el tratamiento con estrógenos conjugados. Hay diferencias en el riesgo de osteoporosis entre los diferentes grupos étnicos.

Vaginitis atrófica y uretritis atrófica asociadas con la deficiencia estrogénica: En ausencia de estimulación estrogénica, los tejidos vulvares y vaginales se contraen, las paredes de la vagina se adelgaza, secan y desaparecen los pliegues vaginales.

Puede presentarse hipersensibilidad y prurito, con disuria y dispareunia resultantes. El coito puede causar fisuras y ulceraciones del tejido, con manchado o sangrado. Estos cambios son reversibles con la administración del tratamiento estrogénico de reemplazo.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula, sospecha de embarazo, sangrado genital anormal, sospecha de cáncer de mama, sospecha de neoplasia dependiente de estrógenos, presencia o antecedentes de tromboembolia venosa confirmada, enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente, disfunción hepática, embarazo y lactancia.

Sospecha o diagnóstico de embarazo. Sangrado genital anormal no diagnosticado. Cáncer de mama conocido, sospechado, o antecedente previo. Sospecha o diagnóstico de neoplasia dependiente de estrógenos (por ejemplo, cáncer endometrial, hiperplasia endometrial).

Presencia activa o antecedentes de tromboembolia venosa confirmada (como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar). Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (por ejemplo,apoplejía, infarto del miocardio).

Disfunción o enfermedad hepática en tanto las pruebas de la función hepática no hayan regresado a valores normales.

No debe utilizarse TROMODIL-V Crema vaginal en pacientes hipersensibles a sus ingredientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Los estrógenos no deben utilizarse durante la lactancia ni el embarazo. La administración de estrógenos en madres amamantando ha mostrado que disminuye la cantidad y la calidad de la leche materna. Se han identificado cantidades detectables de estrógenos en la leche de madres que reciben el medicamento. Debe tenerse precaución cuando se administran estrógenos a madres amamantando.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las siguientes reacciones adversas han sido reportadas con la crema vaginal de estrógenos conjugados de origen equino o son efectos indeseables asociados con estrógenos. No es posible calcular las frecuencias de estos eventos basados en los datos de ventas a pacientes expuestos, porque la dosis de la crema con estrógenos conjugados de origen equino varía de paciente a paciente y el producto está disponible alrededor del mundo en varias presentaciones.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El tratamiento estrogénico durante el embarazo está asociado con un mayor riesgo de defectos congénitos en los órganos reproductivos del feto masculino y femenino, un mayor riesgo de adenosis vaginal, displasia de células escamosas del cérvix y cáncer vaginal en la mujer en una etapa posterior de la vida.

Mutagénesis y carcinogénesis: La administración continua a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en ciertas especies animales aumenta la frecuencia de carcinomas de mama, cérvix, vagina e hígado.

No hay evidencia concluyente de que los estrógenos aumentan el riesgo de cáncer de mama en las mujeres posmenopáusicas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Datos de un estudio de interacciones medicamentosas que incluyen estrógenos conjugados naturales de origen equino y acetato de medroxiprogesterona, indican que la disposición farmacocinética de ambos fármacos no se altera cuando éstos se administran conjuntamente.

No se han realizado otros estudios clínicos de interacciones medicamentosas con estrógenos conjugados naturales de origen equino.

Estudios in vitro e in vivo han mostrado que el citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) metaboliza parcialmente el 17 β-estradiol, uno de los componentes de los estrógenos conjugados naturales de origen equino. Por lo tanto, inductores fuertes del CYP3A4 como fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, rifampicina y dexametasona pueden reducir las concentraciones plasmáticas de 17 β-estradiol.

Esto puede producir un efecto reducido y/o cambios en el perfil del sangrado uterino.

Los inhibidores del CYP3A4 como cimetidina, eritromicina y ketoconazol, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de 17 β-estradiol y se podrían producir efectos secundarios.

Se han reportado bochornos y sangrado vaginal en pacientes que están tomando TE/TH y planta de St. John que puede inducir enzimas microsomales hepáticas que en teoría pueden reducir la eficacia de la TE/TH.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Los estrógenos pueden aumentar la globulina transportadora de hormonas tiroidea (TGB, por sus siglas en inglés) lo que lleva a un incremento en la hormona tiroidea total circulante, medida por yodo unido a proteínas (PBI, por sus siglas en inglés), niveles T4 por columna o radioinmunoensayo o niveles T3 por radioinmunoensayo.

La captación de la resina T3 disminuye, reflejando niveles elevados de TGB. Las concentraciones de T4 libre y T3 libre no se alteran.

Otras proteínas transportadoras pueden elevarse en suero, es decir la globulina transportadora de corticosteroides (CBG, por sus siglas en inglés), globulina transportadora de esteroides sexuales (SHBG, por sus siglas en inglés), produciendo un aumento en los corticosteroides y esteroides sexuales circulantes, respectivamente. Las concentraciones libres o biológicamente activas de hormonas permanecen sin cambio.

Pueden aumentar otras proteínas plasmáticas (sustrato angiotensinógeno/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

La respuesta a metirapona puede disminuir.

PRECAUCIONES GENERALES:

Exploración física: Antes de iniciar o reiniciar la Terapia estrogénica (TE)/Terapia hormonal (TH) debe realizarse una historia clínica personal y familiar completa junto con una exploración física general y ginecológica completa guiada por las contraindicaciones y advertencias de uso. Antes de iniciar el tratamiento, debe excluirse la posibilidad de embarazo. En mujeres bajo TE/TH deben llevarse a cabo revisiones periódicas y evaluaciones minuciosas de los riesgos-beneficios.

Retención de líquidos: Debido a que los estrógenos-progestina pueden causar cierto grado de retención de líquidos, en pacientes con padecimientos que pueden verse influenciados por este factor, como disfunción cardiaca o renal, garantizar una observación minuciosa cuando se prescriben estrógenos.

Hipertrigliceridemia: Deben tomarse precauciones en pacientes con hipertrigliceridemia preexistente debido a que se han reportado casos aislados de grandes incrementos en triglicéridos plasmáticos que llevan a pancreatitis con el tratamiento con estrógenos en esta población.

Debe darse seguimiento estrecho a mujeres con hipertrigliceridemia preexistente durante la terapia de reemplazo estrogénica u hormonal.

Alteración de la función hepática: Las pacientes con alteración de la función hepática pueden metabolizar de manera deficiente los estrógenos-progestágeno.

Antecedentes de ictericia colestásica: Para pacientes con antecedentes de ictericia colestásica asociada con el uso anterior de estrógenos o embarazo, debe tenerse precaución, y en caso de recurrencia, debe suspenderse el medicamento.

Adición de un progestágeno cuando una mujer no ha tenido una histerectomía: Estudios de la adición de un progestágeno durante 10 o más días de un ciclo de administración de estrógenos o diario con estrógenos en un esquema continuo, han reportado una incidencia reducida de hiperplasia endometrial que aquella que induciría el tratamiento con estrógenos solos. La hiperplasia endometrial puede ser un precursor de cáncer endometrial.

En un subgrupo de la WHI no se observó ningún riesgo mayor de cáncer endometrial después de un promedio de 5.2 años de tratamiento con estrógenos-progestina combinados comparado con placebo.

Sin embargo, existen posibles riesgos que pueden asociarse con el uso de progestinas en esquemas de reemplazo estrogénico comparado con esquemas de estrógenos solos.

Éstos incluyen (a) un riesgo mayor de cáncer de mama; (b) efectos adversos sobre el metabolismo de lipoproteínas (por ejemplo, reducción de las HDL, incremento en LDL), y (c) alteración de la tolerancia a la glucosa.

Hipertensión: En un pequeño número de reportes de casos se han atribuido incrementos sustanciales en la presión arterial durante la TE a reacciones idiosincrásicas a estrógenos. En un estudio clínico extenso aleatorizado, controlado con placebo, no se observó ningún efecto generalizado de TE sobre la presión arterial. La presión arterial debe monitorearse a intervalos regulares con el uso de estrógenos.

Exacerbación de otros padecimientos: La terapia de reemplazo estrogénico-hormonal puede causar exacerbación del asma, epilepsia, migraña, diabetes mellitus con o sin compromiso vascular, porfiria, lupus eritematoso sistémico, y hemangiomas hepáticos y en mujeres con estos padecimientos debe utilizarse con precaución.

La endometriosis puede exacerbar con la administración de la TE/TH. Debe considerarse la adición de una progestina en mujeres que se hayan sometido a una histerectomía, pero que se conozca que tienen endometriosis residual, ya que se han reportado unos pocos casos de transformación maligna después de terapia con estrógenos solos.

Hipocalcemia: En pacientes con hipocalcemia severa, los estrógenos deben utilizarse con precaución.

Hipotiroidismo: Las pacientes que dependen de una terapia de reemplazo de hormona tiroidea pueden requerir dosis mayores para mantener sus niveles de hormona tiroidea libre en un rango aceptable.

Monitoreo de laboratorio: La administración de estrógenos debe guiarse generalmente por la respuesta clínica a la dosis más baja, en lugar de un monitoreo de laboratorio, para aliviar los síntomas de aquellas indicaciones en donde éstos sean observables.

Sangrado uterino: Ciertas pacientes pueden desarrollar sangrado uterino anormal.

Uso pediátrico: Pese a que la terapia de reemplazo estrogénico se ha utilizado para inducir la pubertad en adolescentes con ciertas formas de retraso de la pubertad, no se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricas. El tratamiento con estrógenos en niñas prepúberes también induce desarrollo prematuro de mamas y cornificación vaginal, y puede inducir sangrado vaginal.

Dado que dosis grandes y repetidas de estrógenos durante un periodo prolongado han mostrado acelerar el cierre epifisiario, la terapia hormonal no debe iniciarse antes de que éste haya ocurrido a fin de no comprometer el crecimiento final.

Condones de látex: La crema vaginal de estrógenos conjugados de origen equino ha demostrado que debilita los condones de látex. Se debe considerar el potencial de que la crema de estrógenos conjugados debilite y contribuya al fallo de los condones, diafragmas, o cubiertas cervicales elaboradas de látex o de hule.

Uso geriátrico: Del número total de sujetos en el subestudio de estrógenos solos del estudio de la iniciativa de salud en las mujeres (WHI), 46 % (n = 4,943) eran de 65 años y más, mientras el 7.1% (n = 767) era de 75 años y más. Había un riesgo relativo mayor (EEC vs. Placebo) el de apoplejía en mujeres de menos de 75 años comparadas con mujeres de 75 años y más.

Del número total sujetos en el subgrupo de la combinación de estrógenos conjugados de origen equino con acetato de medroxiprogesterona del estudio (WHI). 44% (n = 7,320) tenían 65-74 años, mientras el 6.6% (n = 1,095) eran de 75 y más. Había en riesgo relativo mayor de apoplejía no mortal y cáncer invasivo de mama en mujeres de 75 años y más comparado con sujetos más jóvenes.

En mujeres de más de 75 años, el riesgo incrementado de apoplejía no mortal y cáncer de mama invasivo observado en el grupo de la combinación de estrógenos más progestina comparado con el grupo de placebo fue de 75 contra 24 por 10,000 persona-años y 52 contra 12 por 10,000 persona-años, respectivamente.

En el WHIMS fueron aleatorizadas a ECE (0.625 mg) o placebo 2,947 mujeres histerectomizadas, de 65-79 años; 81% (n = 2383) eran de 65 a 74 años, mientras 19% (n = 564) eran de 75 y más. Aproximadamente el 50% de las mujeres no tenían antecedente previo de TE. Después de un seguimiento promedio de 5.2 años, el riesgo absoluto de desarrollar probable demencia con el uso de estrógenos solos fue de 37 casos por 10,000 persona-años comparado con 25 casos por 10,000 persona-años con placebo (RR 1.49. 95% IC 0.83-2.66).

La segunda población de WHIMS, con un seguimiento promedio de 4 años, incluyendo 4,532 mujeres de 65 años y mayores. El 82% (n = 3,729) eran de 65 a 74 años, mientras el 18% (n = 803) era de 75 años y más. La mayoría de las mujeres no habían usado anteriormente la TH (80%). Después de un seguimiento en promedio de 4 años, el riesgo absoluto de desarrollar una probable demencia con estrógenos más progestina fue de 45 casos por 10,000 persona-años comparado a 22 casos por 10,000 persona-años con placebo (RR 2.05, 95% CI 1.21-3.48).

La enfermedad de Alzheimer fue la clasificación más común de demencia probable en ambos grupos, los grupos de tratamiento y los grupos placebo.

El setenta y nueve por ciento de los casos de demencia probable ocurrieron en las mujeres mayores de 70 años para el grupo de ECE, y el 82 por ciento de los casos de demencia probable ocurrieron en las mujeres mayores de 70 años en el grupo de ECE más medroxiprogesterona. Cuando los datos de las dos poblaciones fueron mezclados, el riesgo absoluto de desarrollar una probable demencia con TE o TH fue de 41 casos por 10,000 persona-año comparado con 23 casos por 10,000 personas-años con placebo (RR 1.76, 95% IC 1.19-2.60).

Advertencias especiales:

General: Se ha asociado la terapia de reemplazo estrogénica (TE) y la terapia de reemplazo hormonal (TH) con un aumento de riesgo de ciertos cánceres y enfermedades cardiovasculares.

El uso de estrógenos sin oposición en mujeres con útero intacto esta asociado con un aumento de riesgo de cáncer de endometrio.

La TE o TH no debe iniciarse o continuar para prevenir enfermedad cardiovascular o demencia.

Deben valorarse cuidadosamente siempre los beneficios y riesgos de la TH y TE, incluyendo la consideración de la aparición de riesgos si la terapia continúa. Debe prescribirse los estrógenos con o sin progestágenos a las dosis efectivas menores y por la duración más corta consistente con los objetivos de tratamiento y los riesgo para la mujer individualizada. En ausencia de datos comparables, debe asumirse que los riesgos de la TH son similares para todos los estrógenos y combinaciones de estrógenos-progestágenos.

Puede presentarse absorción sistémica con el uso de crema vaginal de estrógenos conjugados de origen equino. Se deben tener en consideración las precauciones, advertencias y reacciones adversas asociadas con el tratamiento oral de estrógenos conjugados de origen equino.

Riesgo cardiovascular: La TE se ha asociado con un riesgo mayor de apoplejía y trombosis venosa profunda (TVP).

TH está asociada con un riesgo mayor de infarto del miocardio (IM), así como apoplejía, trombosis venosa y embolia pulmonar (EP).

Las pacientes con factores de riesgo para trastornos trombóticos deben mantenerse bajo observación cuidadosa.

Apoplejía: En el subestudio de estrógenos solos de la iniciativa de Salud en mujeres, no se observó efectos en eventos de cardiopatía coronaria (CC) (definido como infarto del miocardio no fatal y muerte por CC) en mujeres que recibieron estrógenos solos comparado con placebo. Se reportó en el grupo de estrógenos solos un ligero riesgo elevado de CC en el periodo de seguimiento temprano que disminuyó con el tiempo.

En el subestudio de WHI se reportó un riesgo incrementado estadísticamente significativo de apoplejía en mujeres que recibieron estrógenos sólo comparado con las mujeres que recibieron placebo (445 contra 33 por 10,000 personas/año). El incremento en el riesgo fue observado durante el primer año y persiste.

En el subestudio de WHI de estrógenos más progestina, se reportó un riesgo incrementado estadísticamente significativo de apoplejía en mujeres recibiendo placebo (31 contra 24 por 10,000 personas/año). Se demostró el riesgo incrementado después del primer año y persiste.

Cardiopatía coronaria: En el subestudio de WHI de estrógenos solos no se reportó en mujeres recibiendo estrógenos solos comparados con placebo un efecto global de eventos de cardiopatía coronaria (CC) (definidos como no fatales IM, IM silentes, o muerte debido a CC).

En el subestudio de estrógenos más progestina del WHI, se reportó un riesgo mayor no estadísticamente significativo de eventos de CC en mujeres que recibieron una combinación de estrógenos/progestágeno comparado con mujeres que recibieron placebo (39 contra 33 por 10,000 personas/año). Se demostró en el año uno, un incremento en el riesgo relativo y se reportó en los años dos a cinco una tendencia hacia la disminución del riesgo relativo.

En mujeres posmenopáusicas con cardiopatía documentada (n = 2,763, edad promedio 66.7 años), un estudio clínico controlado de prevención secundaria de enfermedad cardiovascular (el estudio del corazón y reemplazo de estrógenos-progestina, HERS, por sus siglas en inglés), la terapia oral con estrógenos conjugados naturales de origen equino más acetato de medroxiprogesterona no demostró ningún beneficio cardiovascular. Durante un seguimiento promedio de 4.1 años, la terapia oral con estrógenos conjugados naturales de origen equino más acetato de medroxiprogesterona no redujo la tasa total de eventos CC en mujeres posmenopáusicas con cardiopatía coronaria establecida. Hubo más eventos de CC en el grupo de terapia hormonal que en el grupo placebo en el primer año, pero no durante los años subsecuentes.

Del estudio HERS original, 2,321 mujeres aceptaron participar en una extensión abierta del HERS, el HERS II. El promedio de seguimiento en el HERS II fue de 2.7 años adicionales, para un total de 6.8 años en conjunto. El índice de eventos de CC fue comparable entre mujeres en el grupo tratado con hormonas y el grupo placebo en el HERS, HERS II, y en conjunto.

Tromboembolia venosa: En el subestudio de estrógenos solos de WHI el riesgo de TEV (trombosis venosa profunda [TVP] y EP), se reportó que se incrementó en mujeres tomando estrógenos conjugados equinos (30 vs. 22 por 10,000 personas-año), aunque la tasa incrementada del TVP alcanzó significancia estadística (23 vs. 15 por 10.000 personas-años). El aumento en el riesgo de TEV se observó durante los dos primeros años.

En el subgrupo de estrógenos más progestina de WHI, se observó una tasa mayor estadísticamente significativa del doble de TEV, en mujeres que recibieron estrógenos/progestágeno combinados comparado con mujeres que recibieron placebo (35 vs. 17 por 10,000 personas-años). Se demostró también un incremento estadísticamente significativo en el riesgo de ambos TVP (26 vs. 13 por 10,000 personas-años) y EP (18 vs. 8 por 10,000 personas-años). El incremento en el riesgo de TEV se observó durante el primer año de tratamiento y persiste.

Si es factible, los estrógenos deben ser descontinuados por lo menos cuatro a seis semanas antes de una cirugía del tipo de las asociadas con un aumento en el riesgo de tromboembolismo, o durante periodos prolongados de inmovilización.

Los factores de riesgo reconocidos para la TEV incluyen, pero no están limitados a la historia personal o historia familiar de TEV, obesidad y lupus eritematoso sistémico.

Cáncer endometrial: El uso de estrógenos sin oposición en mujeres con útero intacto ha sido asociado con un aumento en el riesgo de cáncer endometrial.

El riesgo de cáncer endometrial reportado entre usuarias de estrógenos sin oposición es casi 2 a 12 veces mayor que en las no usuarias, y al parecer depende de la duración del tratamiento y dosis de estrógenos. La mayoría de los estudios no muestran un riesgo mayor significativo asociado con el uso de estrógenos durante menos de 1 año. Al parecer, el riesgo mayor está asociado con un uso prolongado, con riesgos mayores de 15 a 24 veces para 5 a 10 años o más, y este riesgo ha mostrado persistir por lo menos durante 8 a 15 años después de suspender la TE.

No existe evidencia respecto a que el uso de estrógenos naturales de origen equino genere un perfil de riesgo endometrial distinto a los estrógenos sintéticos con dosis de estrógenos equivalentes. Agregar un progestágeno a la TE ha mostrado reducir el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor de cáncer endometrial. Adición de un progestágeno cuando una mujer no ha tenido una histerectomía.

En el subgrupo de la WHI no se observó ningún riesgo mayor de cáncer endometrial después de un promedio de 5.6 años de terapia con estrógenos-progestágeno combinados comparado con placebo.

Es importante la vigilancia clínica de todas las mujeres que toman estrógenos-progestágeno combinados. Deben tomarse medidas adecuadas de diagnóstico, incluyendo toma de muestras endometriales cuando se indique, para descartar malignidad en todos los casos de sangrado vaginal anormal persistente o recurrente no diagnosticado.

Cáncer de mama: En algunos estudios el uso de la terapia TE y TH se ha asociado con un riesgo mayor de cáncer de mama.

En el subestudio de estrógenos solos de la WHI, después de un seguimiento de 7.1 años en promedio, no se asociaron los ECE (0.625 mg por día) con un incremento en riesgo de cáncer de mama invasivo (RR 0.80, 95% CI 0.62-1.04).

En el subestudio de estrógenos más progestina de la WHI, después de una media de seguimiento de 5.6 años, el estudio reportó un riesgo incrementado de cáncer de mama (RR 1.26, 95% IC 1.00-1.59); en los grupos de terapia con activo comparado con aquellos del grupo placebo, los cánceres de mama invasivos fueron de mayor tamaño y diagnosticados en un estado más avanzado. El riesgo absoluto fue de 41 contra 33 casos por 10,000 personas-años, para el estrógeno más progestina comparado con placebo, respectivamente. La enfermedad metastásica fue rara sin diferencias aparentes entre lo grupos. Otros factores de pronóstico, como el subtipo histológico, grado y estatus de receptores hormonales no difirieron entre los grupos.

Se ha reportado en estudios epidemiológicos un riesgo incrementado de cáncer de mama en mujeres tomando durante varios años estrógenos o combinaciones de estrógenos/progestágeno para la TH. El exceso de riesgo incrementa con la duración de uso y parece retomar a la línea basal en el curso de alrededor de cinco años después de detener el tratamiento. Estos estudios también sugieren que el riesgo de cáncer mamario es mayor y se hace aparente tempranamente con la terapia de combinación estrógeno/progestágeno cuando se compara con el uso de estrógenos solos.

Un estudio de cohorte (estudio de millón de mujeres) de mujeres ingiriendo varias terapias hormonales, sugiere con significancia estadística limítrofe, un riesgo relativo incrementado en la mortalidad debido a cánceres de mama para las usuarias actuales comparadas con aquellas que nunca usaron la terapia hormonal.

Los estudios evaluando varias formulaciones de TH no mostraron variación significativa en el riesgo relativo de cáncer de mama entre las formulaciones, sin importar los componentes de estrógeno/progestágeno, dosis, regímenes, o ruta de administración.

De acuerdo con los datos de los estudios epidemiológicos, se espera que alrededor de 32 mujeres por cada 10,000 mujeres que nunca utilizaron TH tengan cáncer de mama diagnosticado entre las edades de 50 y 65 años. Entre 1,000 usuarias actuales o recientes de preparaciones de estrógenos solos, se estima que 5 y 10 años de uso de la terapia, empezando a la edad de 50, resultaron en 1.5 95% de intervalo de confianza (IC 0-3) y 5 (95% IC, 3-7), respectivamente, de casos de cáncer de mama diagnosticados adicionalmente al cumplir 65 años. Los números correspondientes para aquellas mujeres que utilizan combinaciones de estrógeno/progestágeno son 6 (95% IC-, 5-7) y 19 (95% IC, 18-20), respectivamente.

Se ha reportado que el uso de estrógenos solos y estrógenos más progestágeno resulta en un aumento de mastografías anormales, requiriendo de una evaluación posterior.

Todas las mujeres deben realizarse exámenes de mama anuales practicados por un profesional de la salud y realizarse autoexámenes mamarios mensuales; en adición, los exámenes de mastografías deben programarse basándose en la edad de la paciente, factores de riesgo y resultados de mastografías anteriores.

Cáncer de ovario: En algunos estudios epidemiológicos, el uso de productos con estrógenos solos, en particular por diez o más años, se ha asociado con un riesgo incrementado de cáncer de ovario.

El análisis de los datos del WHI sugiere que la terapia de estrógenos más progestágeno pudiera incrementar el riesgo de cáncer de ovario.

Los estudios epidemiológicos tampoco muestran una asociación significativa.

Demencia: En el Estudio Memoria de la Iniciativa de Salud de Mujeres (WHIMS), un estudio ancilar de la WHI, se aleatoriza a ECE más MPA (0.625 mg/2.5 mg) diariamente o placebo a una población de 4.532 mujeres de 65 a 79 años. En una segunda población de la WHIMS de 2,947 mujeres histerectomizadas, de edades entre 65 y 79 años, fueron aleatorizadas a ECE (0.625 mg diariamente) o placebo. Después de un seguimiento promedio de 4 años, se observó para probable demencia un riesgo relativo de 2.05 (95% IC 1.21-3.48) en el grupo de estrógenos más progestina comparado con el grupo placebo. En el grupo de estrógenos solos, después de un seguimiento promedio de 5.2 años, se observó para probable demencia un riesgo relativo de 1.49 (95% IC 0.83-2.66) comparado al placebo. El riesgo relativo total para probable demencia fue 1.76 (95% IC 1.19-2.60) cuando se combinaron los datos del estudio de WHIMS de los grupos de estrógenos solos y estrógenos más progestina. Ya que este estudio fue conducido en mujeres de 65-79 años, no se sabe si estos hallazgos aplican a mujeres post menopáusicos más jóvenes.

Efectos durante el embarazo: Los estrógenos no deben utilizarse durante el embarazo.

Colecistopatía: Se ha reportado un incremento de 2 a 4 veces en el riesgo de colecistopatía que requiere cirugía de mujeres bajo TE/TH.

Anomalías visuales: En pacientes que reciben estrógenos se ha reportado trombosis vascular de la retina. Suspender el medicamento en espera de la exploración si se presenta pérdida parcial o completa repentina de la visión, o un rápido inicio de proptosis, diplopía o migraña.

Si la exploración revela papiledema o lesión vascular de la retina deberá suspenderse el medicamento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La administración debe ser cíclica (por ejemplo, tres semanas de aplicación y una semana de descanso) y sólo por periodos cortos.

Se debe seleccionar la dosis mínima que controle los síntomas y se debe descontinuar si persisten las molestias.

Intervalo posológico habitual: 0.5 g a 2 g al día, por la vagina, dependiendo de la severidad de la afección. Procurar que la descontinuación o disminución del medicamento se realice a intervalos de 3 a 6 meses.

Uso concomitante con progestágeno: La adición de un progestágeno durante la administración de estrógenos reduce el riesgo de hiperplasia y carcinoma endometrial, el cual ha estado asociado con el uso a largo plazo de estrógenos sin oposición.

Los estudios morfológicos y bioquímicos del endometrio sugieren que es necesario administrar durante 10 a 14 días para proporcionar la maduración máxima del endometrio con objetivo de eliminar cualquier alteración hiperplásica.

Como los progestágenos se administran para proteger contra las alteraciones hiperplásicas del endometrio, las pacientes sin útero pueden no necesitar un progestágeno. La administración debe ser cíclica (por ejemplo, tres semanas de tratamiento y una de descanso) y sólo para terapia a corto plazo.

Las pacientes deberán ser reevaluadas periódicamenle para determinar si el tratamiento de los síntomas es necesario todavía.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los síntomas de sobredosificación de productos conteniendo estrógenos en adultos y niños pueden incluir náuseas, vómito, tensión mamaria, mareo, dolor abdominal, somnolencia/fatiga; puede ocurrir en las mujeres sangrado por deprivación.

No existe ningún antídoto específico, y de ser necesario el tratamiento adicional debe ser sintomático.

PRESENTACIÓN: TROMODIL-V, (62.5 mg/100 g), Crema vaginal, caja de cartón con tubo con 43.0 g aplicador e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30ºC.

Consérvese el tubo y la caja bien cerrados.

Protéjase de la luz.

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