FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ml de SOLUCIÓN OFTÁLMICA contiene:

Clorhidrato de dorzolamida
equivalente a 20 mg
de dorzolamida

Maleato de timolol equivalente a 5 mg
de timolol

Vehículo, c.b.p. 1 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Indicado en el tratamiento de la hipertensión intraocular, glaucoma de ángulo abierto y glaucoma pseudoexfoliativo, en pacientes en quienes están contraindicados o no responden a los beta bloqueantes tópicos solos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS: La dorzolamida es un inhibidor de la anhidrasa carbónica (AC), y reduce la formación de bicarbonato en el cuerpo ciliar del ojo, disminuyendo la producción de humor acuoso, y consiguientemente la presión intraocular. Asimismo, parece aumentar el flujo sanguíneo intraocular, no estando aclarado si se trata de un efecto directo, o es consecuencia de la disminución de la presión intraocular.

En cuanto a timolol, se trata de un betabloqueante no selectivo, que inhibe la producción de humor acuoso, sin tener efecto significativo sobre el flujo de salida; su mecanismo parece relacionado con la inhibición de los adrenorreceptores ß-2 en el proceso ciliar.

Tanto la dorzolamida como el timolol se absorben por vía sistémica tras la aplicación tópica, aunque los niveles plasmáticos de cualquiera de ambos agentes no son siempre detectables. Se produce acumulación significativa de dorzolamida en los eritrocitos, que se libera de forma lenta (vida media, 4 meses).

La dorzolamida y el timolol absorbidos sufren metabolismo hepático y ambos se excretan por vía renal. La vida media plasmática del timolol es de 3 horas; no hay datos disponibles de vida media plasmática para dorzolamida.

CONTRAINDICACIONES: Está contraindicado en pacientes con: enfermedad reactiva aérea, como asma bronquial o antecedentes de asma bronquial, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave; bradicardia sinusal, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, insuficiencia cardiaca manifiesta, shock cardiogéni-co, insuficiencia renal grave (CrCI < 30 ml/min.) o acidosis hiperciorémica, hipersensibilidad a uno o a los dos principios activos o a cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Debido a que no se dispone de estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, sólo se debe usar durante el embarazo si el beneficio que se espera obtener justifica el riesgo potencial para el feto. No se sabe si el clorhidrato de dorzolamida es excretado con la leche humana. El maleato de timolol sí aparece en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en el lactante, se debe decidir si se suspende la lactancia o la administración del medicamento, teniendo en cuenta la importancia de éste para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En los ensayos clínicos, las reacciones adversas asociadas a la administración tópica ocular de D+T fueron generalmente leves, precisando la interrupción del tratamiento en un 2.4% de los casos.

Los efectos adversos más frecuentemente asociados con la administración tópica de D+T (2 veces al día) son ardor y escozor ocular (incidencia 12-30%), visión borrosa, hiperemia conjuntival, lagrimeo, picor ocular y queratitis punteada superficial (hasta en 15% de los pacientes estudiados en algunos de los ensayos clínicos). De forma menos frecuente (5% o menos) se han presentado efectos adversos locales como blefaritis, fotofobia, edema conjuntival, erosión corneal, etcétera.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicología animal

Toxicidad crónica:

Clorhidrato de dorzolamida y maleato de timolol: No se observaron efectos oculares adversos en conejos y perros tratados tópicamente con solución oftálmica de clorhidrato de dorzolamida y maleato de timolol durante tres y seis meses, respectivamente.

Tampoco se observaron efectos oculares adversos en monos y conejos que fueron tratados tópicamente con soluciones oftálmicas de clorhidrato de dorzolamida a 2% y de maleato de timolol a 0.5% administradas concomitantemente durante 15 días y un mes, respectivamente.

Maleato de timolol: No se observaron efectos oculares adversos en conejos y perros a los que se administró tópicamente solución oftálmica de maleato de timolol durante uno y dos años respectivamente.

Clorhidrato de dorzolamida: En estudios sobre la toxicidad de dosis repetidas de clorhidrato de dorzolamida por vía oral en roedores, perros y monos se observaron los siguientes efectos:

– En las ratas y los ratones se observó un aumento de la incidencia de la hiperplasia del epitelio vesical, que es un efecto de clase de los inhibidores de la anhidrasa carbónica (IACs) específico en los roedores, secundario a un aumento del sodio, el potasio, el pH y los cristales en la orina.

– Otro efecto de clase de los IACs observado únicamente en los roedores fue la granulación citoplásmica papilar renal relacionada con el déficit de potasio en el riñón. No se observó ninguna concentración que no tuviera este efecto microscópico. Sin embargo, estas alteraciones son específicas en los roedores y no se encuentran en monos con dosificaciones orales de hasta 50 mg/kg/día (625 veces mayores que la dosis oftálmica máxima recomendada en humanos).

– En los perros y en los monos se observó acidosis metabólica y la hiperplasia celular de la mucosa gástrica relacionada con ésta. En los perros la alteración gástrica ocurrió con una dosificación tan baja como 0.2 mg/kg/día durante un mes, pero desapareció al continuar la administración y seguía ausente al cabo de un año con una dosificación tan alta como 2 mg/kg/día. En los monos, en un estudio de un mes se observó la alteración gástrica a una dosificación de 50 mg/kg/día por vía oral, pero no se detectó ningún efecto con 10 mg/kg/día por vía oral ni con la administración tópica ocular de 0.4 mg/kg/día (unas cinco veces mayor que la dosis oftálmica máxima recomendada en humanos) durante un año.

– Otro efecto de las dosis altas observado en perros y monos en estudios a corto plazo (con dosificaciones ³ 1.5 mg/kg/día y ³ 50 mg/kg/día, respectivamente) fue una disminución de la remodelación ósea, probablemente como resultado de la inhibición de la anhidrasa carbónica en los osteoclastos. Estudios más prolongados en perros mostraron que ese cambio era pasajero.

– Hubo disminuciones marginales no progresivas de algunos parámetros de la serie eritrocítica con concentraciones plasmáticas de dorzolamida de 50 ng/ml en los perros y de 1,660 ng/ml en los monos. Las concentraciones plasmáticas de dorzolamida en los humanos que reciben la dosificación oftálmica máxima recomendada son generalmente £ 5 ng/ml.

Carcinogenicidad:

Clorhidrato de dorzolamida: En un estudio de dos años sobre el clorhidrato de dorzolamida administrado por vía oral a ratas Sprague-Dawley machos y hembras, se observaron papilomas vesicales en los machos con la mayor dosificación empleada (20 mg/kg/día, 250 veces mayor que la dosis oftálmica máxima recomendada en humanos), pero no con dosis orales aproximadamente 12 veces mayores que dicha dosis máxima recomendada en los humanos. No se encontraron tumores relacionados con el tratamiento en un estudio de 21 meses en ratones hembras y machos que recibieron dosificaciones orales de hasta 75 mg/kg/día (aproximadamente 900 veces mayor que la dosis oftálmica máxima recomendada en humanos).

El aumento de la incidencia de papilomas vesicales observado en las ratas machos con la dosificación más alta es un efecto de clase de los inhibidores de la anhidrasa carbónica en las ratas, secundario al aumento del sodio, el potasio, el pH y los cristales en la orina inducido por dichos inhibidores. Las ratas son particularmente propensas al desarrollo de papilomas como reacción a cuerpos extraños, sustancias que causan cristaluria y sales de sodio de diversos compuestos que son inertes cuando se administran en forma de sales de calcio.

No se observaron cambios del epitelio vesical en los perros que recibieron 2 mg/kg/día de dorzolamida por vía oral durante un año ni en monos que recibieron 50 mg/kg/día durante un mes (en las ratas, esos cambios ocurrieron en el transcurso de un mes). Además, los monos que recibieron durante un año dosis tópicas oculares de 0.4 mg/kg/día (aproximadamente cinco veces mayores que la máxima recomendada en humanos) no sufrieron ningún cambio del epitelio vesical.

Maleato de timolol: En un estudio de dos años sobre la administración de maleato de timolol por vía oral a ratas, hubo un aumento estadísticamente significativo (p £ 0.05) de la frecuencia de feocromocitomas suprarrenales entre las ratas machos que recibieron 300 mg/kg/día (300 veces más que la dosificación máxima recomendada en humanos). (La dosis máxima por vía oral recomendada en humanos es de 6.0 mg de timolol. Cada gota de solución oftálmica de maleato de timolol a 0.5% contiene aproximadamente 0.2 mg, que es 1/300 de esa dosis). En las ratas que recibieron dosificaciones orales 25 ó 100 veces mayores que ésa, no se observó un aumento similar de la frecuencia de feocromocitomas.

En ratones que recibieron maleato de timolol por vía oral y fueron estudiados durante toda su vida, hubo aumentos estadísticamente significativos (p £ 0.05) en la frecuencia de tumores pulmonares benignos y malignos, de pólipos uterinos benignos y adenocarcinomas mamarios en las hembras con la dosificación de 500 mg/kg/día (500 veces mayor que la máxima recomendada en humanos), pero no con las de 5 ó 50 mg/kg/día. En un estudio posterior en ratones hembras, en el que los exámenes post mortem se limitaron a los úteros y los pulmones, se volvió a observar el aumento estadísticamente significativo de la frecuencia de tumores pulmonares con la dosificación de 500 mg/kg/día.

El aumento de la frecuencia de adenocarcinomas mamarios se asoció con aumentos de la prolactina sérica en las hembras que recibieron 500 mg/kg/día, pero no en las que recibieron 5 ó 50 mg/kg/día. En los roedores se ha encontrado una relación entre la frecuencia de los adenocarcinomas mamarios y la administración de varios otros medicamentos que aumentan la prolactina sérica, pero en humanos no se ha observado ninguna correlación entre las concentraciones de prolactina sérica y el desarrollo de tumores mamarios. Además, en mujeres adultas que recibieron hasta 60 mg diarios de maleato de timolol por vía oral (la dosificación máxima recomendada en humanos) no hubo cambios de importancia clínica en las concentraciones séricas de prolactina.

Mutagenicidad:

Clorhidrato de dorzolamida: El clorhidrato de dorzolamida no tuvo potencial mutagénico cuando se evaluó en las cinco pruebas siguientes: (1) ensayo citogenético in vivo (ratón) a dosificaciones de hasta 500 mg/kg/día (6,250 veces mayor que la dosificación oftálmica máxima recomendada en humanos); (2) ensayo de aberración cromosómica in vitro; (3) ensayo de elución alcalina; (4) ensayo V-79 (con dosis de hasta 10 µM), y (5) prueba de Ames, en la cual la concentración más alta de clorhidrato de dorzolamida empleada (10,000 µg/por placa) no causó un aumento al doble o más de las reversiones con las cepas de prueba de S. thyphimurium y E. coli.

Maleato de timolol: El maleato de timolol no mostró potencial mutagénico in vivo (ratón) en la prueba de micronúcleos y en el ensayo citogenético (con dosis de hasta 800 mg/kg) ni in vitro en una prueba de transformación de células neoplásicas (en concentraciones de hasta 100 mg/ml).

En las pruebas de Ames, las concentraciones más altas de timolol que se emplearon (5,000 y 10,000 mg por placa) se asociaron con aumentos estadísticamente significativos (p £ 0.05) de las reversiones observadas con la cepa de prueba TA100 (en siete pruebas duplicadas), pero no con las otras tres cepas. En los ensayos realizados con la cepa de prueba TA100, no se encontró ninguna relación firme entre la dosis y la respuesta, y la proporción entre los números de reversiones observadas en la cepa de prueba y en la cepa testigo no llegó a 2, que es el límite usual para considerar positiva la prueba de Ames.

Reproducción:

Clorhidrato de dorzolamida: En los estudios de reproducción con clorhidrato de dorzolamida en ratas no hubo ningún efecto adverso sobre los machos ni las hembras a dosis hasta 188 y 94 veces mayores, respectivamente, que la dosis oftálmica máxima recomendada en humanos.

Maleato de timolol: Los estudios sobre reproducción y fertilidad realizados en ratas no mostraron ningún efecto adverso sobre la fertilidad de machos y hembras a dosificaciones hasta 150 veces mayores que la máxima recomendada por vía oral en humanos.

Desarrollo:

Clorhidrato de dorzolamida: En los estudios sobre toxicidad fetal del clorhidrato de dorzolamida en ratas no hubo malformaciones fetales relacionadas con el tratamiento con dosificaciones de hasta 10 mg/kg/día por vía oral (125 veces mayor que la dosis oftálmica máxima recomendada en humanos). Los estudios sobre toxicidad fetal en conejos a dosificaciones ³ 2.5 mg/kg/día por vía oral (31 veces mayor que la dosificación oftálmica máxima recomendada en humanos) revelaron malformaciones de los cuerpos vertebrales, que sólo ocurrieron con las dosis que causaron acidosis metabólica y la consiguiente disminución del aumento de peso en las madres y del peso de los fetos. Dichas malformaciones, que ocurrieron únicamente con las dosis tóxicas para las hembras preñadas, parecen ser un efecto de clase relacionado con una combinación de cambios electrolíticos y ácido-básicos: disminuciones de los bicarbonatos y del pH en la sangre venosa y del potasio sérico. No se observó ninguna malformación relacionada con el tratamiento con 1.0 mg/kg/día (13 veces más que la dosis oftálmica máxima recomendada en humanos). La acetazolamida, inhibidora de la AC por vía oral, causa malformaciones esqueléticas en las ratas y los conejos por un mecanismo similar.

En un estudio del clorhidrato de dorzolamida en ratas lactantes se observó que el aumento de peso corporal de las crías fue 5-7% menor con una dosificación oral de 7.5 mg/kg/día (94 veces mayor que la dosificación oftálmica máxima recomendada en humanos) y un ligero retardo del desarrollo posnatal (erupción de los incisivos, canalización vaginal y apertura de los ojos), secundario al menor peso corporal de los fetos.

Maleato de timolol: Los estudios de teratogenicidad efectuados con timolol en ratones y conejos a dosificaciones de hasta 50 mg/kg/día (50 veces mayor que la máxima recomendada por vía oral en humanos) no revelaron ninguna malformación fetal. Aunque en ratas se observó un retardo de la osificación fetal con esa dosificación, no hubo ningún efecto adverso sobre el desarrollo posnatal de las crías. En el ratón, la dosificación de 1,000 mg/kg/día (1,000 veces mayor que la máxima recomendada por vía oral en humanos) fue tóxica para las hembras preñadas y aumentó el número de reabsorciones fetales. En conejas que recibieron dosificaciones 100 veces mayores que la máxima recomendada en humanos también aumentaron las reabsorciones fetales, pero sin toxicidad materna apreciable.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Cabe señalar que a pesar de administrarse en forma de colirio, timolol tiene efectos bloqueantes b-adrenérgicos sistémicos, por lo que existe la posibilidad de que se presenten efectos aditivos e hipotensión y/o bradicardia marcadas, si se administra conjuntamente con bloqueantes de los canales del calcio, otros bloqueantes b-adrenérgicos, antiarrítmicos (amiodarona, digoxina), opiáceos o inhibidores de la monoaminooxidasa

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado hasta el momento.

PRECAUCIONES GENERALES: Este medicamento puede absorberse sistémicamente. Timolol con la administración tópica puede presentar el mismo tipo de reacciones adversas que se presenta con la administración sistémica de los b-bloqueantes.

Dorzolamida es una sulfamida. Si se presentan signos de reacciones graves o de hipersensibilidad, interrumpir el uso de este preparado.

No ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática y, por lo tanto, se recomienda precaución en tales pacientes.

Dado que contiene un inhibidor tópico de la anhidrasa carbónica que se absorbe sistémicamente, los pacientes con antecedentes de cálculo renal pueden tener un riesgo mayor de padecer urolitiasis.

Al igual que con b-bloqueantes sistémicos, cuando sea necesario suspender el timolol oftálmico en pacientes con enfermedad cardiaca coronaria, la terapia debe ser retirada de forma gradual.

Retirar las lentes de contacto antes de la aplicación y esperar por lo menos 15 minutos antes de volver a ponerlas, ya que el conservante puede alterar el color de las mismas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oftálmica.

La dosis es una gota dos veces al día en el saco conjuntival del ojo u ojos afectados.

Si está utilizando otro fármaco oftálmico tópico, este otro fármaco deben administrarse al menos con diez minutos de diferencia.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay datos disponibles acerca de la sobredosificación en humanos por ingestión accidental.

Ha habido reportes de sobredosificación accidental de solución oftálmica de maleato de timolol, que produjo efectos sistémicos similares a los observados con la sobredosificación de bloqueantes b-adrenérgicos por vía sistémica, como mareo, cefalea, disnea, bradicardia, broncospasmo y paro cardiaco.

Los signos y síntomas más comunes que son de esperarse con la sobredosificación de dorzolamida son desequilibrio electrolítico, acidosis, y posiblemente efectos sobre el sistema nervioso central. El tratamiento debe ser sintomático y de sostén. Se deben vigilar Ias concentraciones séricas de electrolitos (particularmente el potasio) y el pH sanguíneo. Los estudios han mostrado que el timolol no es fácilmente dializable.

PRESENTACIONES:

Frasco gotero con o sin caja con 5 ó 10 ml.

Cajas con 1, 2, 3 ó 4 frascos gotero con 3 ml.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30°C. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Dosis, la que el médico señale. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

Hecho en México por:

Laboratorios Kener, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 375M2006, SSA IV

JEAR-06330060101885/R2006