FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Febuxostat 80 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Febuxostat indicado para el tratamiento de la hiperuricemia crónica en pacientes con gota tofácea o sintomática.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: Febuxostat, un inhibidor de la Xantina Oxidasa, logra su efecto terapéutico mediante la disminución de ácido úrico en suero. No se espera que Febuxostat inhiba otras enzimas relacionadas con la síntesis y el metabolismo de las purinas y pirimidinas en concentraciones terapéuticas.

Farmacocinética: En sujetos sanos, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) y el ABC de Febuxostat aumentaron de manera proporcional a la dosis tras administrar dosis únicas y múltiples de 10 a 120 mg. No se observa acumulación cuando las dosis terapéuticas se administran cada 24 horas. Febuxostat tiene una vida media de eliminación terminal media aparente (t1/2) de aproximadamente 5 a 8 horas. Los parámetros farmacocinéticos de Febuxostat para pacientes con hiperuricemia y gota calculados mediante análisis de farmacocinética poblacional fueron similares a los calculados en sujetos sanos.

Absorción: La absorción de Febuxostat radiomarcado tras la administración de una dosis oral se calculó en por lo menos un 49% (en función de la radiactividad total recuperada en orina). Las concentraciones plasmáticas máximas de Febuxostat se produjeron entre 1 y 1.5 horas después de la dosis. Después de administrar múltiples dosis orales de 80 mg una vez al día, la Cmáx es de aproximadamente 2.6 ± 1.7 μg por mL (N = 227). No se ha estudiado la biodisponibilidad absoluta de la tableta de Febuxostat.

Tras administrar múltiples dosis de 80 mg una vez al día, con una comida de alto contenido graso, hubo una disminución de 49% en la Cmáx y una disminución de 18% en el ABC, respectivamente. Sin embargo, no se observó ningún cambio clínicamente significativo en la disminución porcentual en la concentración de ácido úrico en suero (58% con alimentos vs. 51% en ayunas). Por tanto, Febuxostat puede tomarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Se ha demostrado que la ingesta concomitante de un antiácido que contenga hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio con una dosis única de 80 mg de Febuxostat, retrasa la absorción del fármaco (aproximadamente 1 hora) y provoca una disminución de 31% en la Cmáx. y una disminución de 15% en el ABC∞. Dado que el ABC se relacionó más con el efecto farmacológico que la Cmáx, el cambio observado en el ABC no se consideró clínicamente significativo. Por lo tanto, Febuxostat puede tomarse independientemente del uso de antiácidos.

Distribución: El volumen medio de distribución aparente en estado estable (Vss/F) de Febuxostat fue de aproximadamente 50 L (CV ~40%). La unión de Febuxostat a proteínas plasmáticas es de aproximadamente 99.2% (principalmente a la albúmina).

Metabolismo: Febuxostat es ampliamente metabolizado por conjugación con las enzimas de la uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT), las enzimas implicadas en esta reacción son: UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 y UGT2B7, y por oxidación mediante las enzimas del citocromo P450 (CYP) tales como CYP1A2, 2C8 y 2C9, así como enzimas no P450. La contribución relativa de cada isoforma enzimática al metabolismo de Febuxostat no está clara. La oxidación de la cadena lateral isobutílica conduce a la formación de cuatro metabolitos hidroxilados farmacológicamente activos, mismos que pueden estar presentes en el plasma humano en niveles mucho más bajos que el Febuxostat.

En orina y heces, los metabolitos tipo acil glucurónido de Febuxostat (~35% de la dosis) y los metabolitos oxidativos, 67M-1 (~10% de la dosis), 67M-2 (~11% de la dosis) y 67M-4, un metabolito secundario del 67M-1, (~14% de la dosis) fueron, al parecer, los principales metabolitos de Febuxostat in vivo.

Eliminación: Febuxostat se elimina por vía hepática y renal. Tras una dosis oral de 80 mg de Febuxostat radiomarcado con 14C, aproximadamente 49% de la dosis se recuperó en orina en forma de Febuxostat sin cambios (3%), el acil glucurónido del fármaco (30%), sus metabolitos oxidativos conocidos y sus conjugados (13%) y otros metabolitos desconocidos (3%). Además de la excreción urinaria, aproximadamente 45% de la dosis se recuperó en las heces en forma de Febuxostat sin cambios (12%), el acil glucurónido del fármaco (1%), sus metabolitos oxidativos conocidos y sus conjugados (25%) y otros metabolitos desconocidos (7%).

La vida media de eliminación terminal media aparente (t1/2) de Febuxostat fue de aproximadamente 5 a 8 horas.

Poblaciones especiales:

Uso pediátrico: La farmacocinética de Febuxostat no se ha estudiado en pacientes menores de 18 años.

Uso geriátrico: La Cmáx y el ABC de Febuxostat y sus metabolitos tras la administración de múltiples dosis orales a sujetos geriátricos (≥ 65 años), fueron similares a los de sujetos más jóvenes (18-40 años). Además, la disminución porcentual en la concentración sérica del ácido úrico fue similar en los sujetos de edad avanzada y los más jóvenes. No es necesario hacer ningún ajuste de la dosis en los pacientes geriátricos.

Disfunción renal: Tras múltiples dosis de 80 mg de Febuxostat en sujetos sanos con disfunción renal leve (Clcr 50-80 mL por minuto), moderada (Clcr 30-49 mL por minuto) o grave (Clcr 10-29 mL por minuto), la Cmáx de Febuxostat no cambió con respecto a los sujetos con función renal normal (Clcr superior a 80 mL por minuto). El ABC y la vida media de Febuxostat aumentaron en los sujetos con disfunción renal en comparación con los sujetos con función renal normal, pero los valores fueron similares entre los tres grupos de sujetos con disfunción renal. Los valores medios del ABC de Febuxostat fueron hasta 1.8 veces mayores en los sujetos con disfunción renal en comparación con los sujetos con función renal normal. Los valores medios de Cmáx y ABC de los tres metabolitos activos aumentaron hasta 2 y 4 veces, respectivamente. No obstante, la disminución porcentual de la concentración sérica de ácido úrico de los sujetos con disfunción renal fue comparable con la de los sujetos con función renal normal (58% en el grupo con función renal normal y 55% en el grupo con disfunción renal grave).

Basado en los análisis farmacocinéticos de la población, luego de múltiples dosis de 80 mg de febuxostat, los valores de eliminación oral media (CL/F) del febuxostat en pacientes con gota e insuficiencia renal leve (n=334), moderada (n=232) o grave (n=34) fueron disminuidos por 14%, 34% y 48%, respectivamente, comparado a los pacientes con función renal normal (n=89). Los valores de ABC medios correspondientes de Febuxostat en estado estacionario en pacientes con insuficiencia renal se incrementaron en un 7%, 45% y 98% después de 80 mg de dosis, a pacientes con función renal normal.

Febuxostat no se ha estudiado en pacientes con disfunción renal en fase terminal sujetos a diálisis.

Disfunción hepática: Tras administrar múltiples dosis de 80 mg de Febuxostat a pacientes con disfunción hepática leve (Clase A de Child-Pugh) o moderada (Clase B de Child-Pugh), se observó un aumento promedio de 20-30%, tanto en la Cmáx como en el ABC24 (total y libre) en los grupos con disfunción hepática, en comparación con los sujetos con función hepática normal. Además, la disminución porcentual de la concentración sérica del ácido úrico fue comparable entre los distintos grupos hepáticos (62% en el grupo sano, 49% en el grupo con disfunción hepática leve y 48% en el grupo con disfunción hepática moderada). No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción hepática leve o moderada. No se han realizado estudios en pacientes con disfunción hepática grave (Clase C de Child-Pugh); se debe tener precaución con esos pacientes.

Género: Tras administrar múltiples dosis orales de Febuxostat, la Cmáx y el ABC24 del fármaco fueron 30% y 14% más altos en las mujeres que en los hombres, respectivamente. Sin embargo, la Cmáx y el ABC, una vez corregidos por peso, fueron similares entre ambos sexos. Además, la disminución porcentual en la concentración sérica del ácido úrico fue similar entre ambos sexos. No es necesario ajustar la dosis en función del sexo.

Raza: No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos para investigar los efectos de la raza.

• Interacciones fármaco-fármaco:

Efecto de febuxostat en otros fármacos:

Teofilina: Febuxostat es un inhibidor de XO. Un estudio de interacción fármaco-fármaco evaluando el efecto de Febuxostat sobre la farmacocinética de teofilina (un sustrato de XO) en pacientes sanos mostró que la coadministración de Febuxostat con Teofilina resultó en un incremento de aproximadamente 400 veces en la cantidad de 1-metilxantina, uno de los metabolitos principales de Teofilina, excretado en la orina. Debido a que la seguridad a largo plazo por exposición a 1-metilxantina en humanos es desconocida, se debe tener precaución al coadministrar Febuxostat con Teofilina.

Azariopirina y Mercaptopurina: Los estudios de interacción de Feboxustat con otros fármacos que son metabolizados por la XO (ej. Mercaptopurina y Azatioprina) no han sido realizados. La inhibición de XO por Febuxostat puede causar concentraciones en plasma aumentadas de estos fármacos, lo que conlleva a toxicidad. Febuxostat está contraindicado en pacientes que son tratados con azatioprina o mercaptopurina.

La azatioprina y mercaptopurina entran al metabolismo por tres vías metabólicas principales, una de la cuales es mediada por la XO. A pesar de que no se han realizado estudios de interacción con fármacos del Febuxostat con azatioprina y mercaptopurina, la administración concomitante de alopurinol [un inhibidor de la xantina oxidasa] con azatioprina o mercaptopurina ha sido reportado por incrementar considerablemente las concentraciones en el plasma de estos fármacos. Debido a que Febuxostat es un inhibidor de la Xantina Oxidasa, puede inhibir el metabolismo mediado por XO de la Azatioprina y mercaptopurina, conllevando a un incremento en las concentraciones en el plasma de Azatioprina o Mercaptopurina, lo que puede resultar en una toxicidad grave.

Fármacos sustrato P450: Estudios In vitro han mostrado que Febuxostat no inhibe enzimas P450 CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 y tampoco induce CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 o 3A4 en concentraciones clínicamente relevantes. Por lo tanto, las interacciones farmacocinéticas entre Febuxostat y fármacos metabolizados por estas enzimas CYP son poco probables.

Efectos de otros fármacos en Febuxostat: Febuxostat es metabolizado por conjugación y oxidación mediante múltiples enzimas metabolizadoras. La contribución relativa de cada isoforma de enzima no está clara. Las interacciones de fármacos entre Febuxostat y un fármaco que inhibe o induce una isoforma de enzima particular es en general no esperada.

Estudios de interacción con fármacos in vivo:

Teofilina: No se necesita un ajuste en la dosis para teofilina cuando se coadministra con Febuxostat.

La administración de Febuxostat (80 mg una vez al día) con teofilina resultó en un incremento de 6% en la Cmax y 6.5% en ABC de teofilina. Estos cambios no fueron considerados como estadísticamente significativos.

Sin embargo, el estudio también mostró un incremento de aproximadamente 400 veces en la cantidad de 1-metilxantina (uno de los metabolitos principales de teofilina) excretada en la orina como resultado de la inhibición de XO por Febuxostat. No se ha evaluado la seguridad de la exposición a largo plazo de 1-metilxantina. Esto no debe ser tomado en consideración al decidir la coadministración de Febuxostat y Teofilina.

Colchicina: No es necesario ajustar la dosis para Febuxostat o Colchicina cuando los dos fármacos se administran de forma concominante. La administración de Febuxostat (40 mg una vez al día) con colchicina (0.6 mg dos veces al día) produjo un aumento de 12% en la Cmax y 7% en ABC24 de Febuxostat. Además, la administración de colchicina (0.6 mg dos veces al día) con Febuxostat (120 mg diarios) resultó en un cambio de menos de 11% en Cmax o ABC para Colchicina para dosis matutinas y vespertinas. Estos cambios no fueron considerados estadísticamente significativos.

Naproxeno: No es necesario ajustar la dosis, para Febuxostat o Naproxeno, cuando los dos fármacos se administran en forma concomitante. La administración de Febuxostat (80 mg una vez al día) con naproxeno (500 mg dos veces al día) produjo un aumento de 28% en la Cmáx y de 40% en el ABC de Febuxostat. Estos aumentos no se consideraron clínicamente significativos. Además, no hubo cambios significativos en la Cmáx o el ABC del Naproxeno (menos de 2%).

Indometacina: No es necesario ajustar la dosis, para Febuxostat o de Indometacina, cuando los dos fármacos se administran en forma concomitante. La administración de Febuxostat (80 mg una vez al día) con Indometacina (50 mg dos veces al día) no produjo ningún cambio significativo en la Cmáx o el ABC de Febuxostat o la Indometacina (menos de 7%).

Hidroclorotiazida: No es necesario ajustar la dosis de Febuxostat cuando se administra en forma concomitante con la Hidroclorotiazida. La administración de Febuxostat (80 mg) con Hidroclorotiazida (50 mg) no produjo ningún cambio clínicamente significativo en la Cmáx o el ABC de Febuxostat (menos de 4%), y las concentraciones séricas de ácido úrico no se vieron afectadas sustancialmente.

Warfarina: No es necesario ajustar la dosis de Warfarina cuando se administra en forma concomitante con Febuxostat. La administración de Febuxostat (80 mg una vez al día) con Warfarina no tuvo ningún efecto en la farmacocinética de la Warfarina en los sujetos sanos. El INR y la actividad del factor VII tampoco se vieron afectados por la administración concomitante de Febuxostat.

Desipramina: No se espera que la administración concomitante de fármacos que son sustratos de la CYP2D6 (tal como la Desipramina) y Febuxostat requiera ajustes de dosis. Se demostró que Febuxostat es un inhibidor débil de la CYP2D6 tanto in vitro como in vivo. La administración de Febuxostat (120 mg una vez al día) con Desipramina (25 mg) provocó un aumento de la Cmáx (16%) y del ABC (22%) de la Desipramina, el cual se asoció con una disminución de 17% en la relación metabólica 2-hidroxidesipramina:desipramina (con base en el ABC).

Rosiglitazona: La administración concomitante de fármacos que son sustratos de CYP2C8 (como Rosiglitazona) con Febuxostat no se espera que se requiera ajuste de dosis. Febuxostat ha demostrado ser un inhibidor débil del CYP2C8 in vitro. Sin embargo, in vivo, la administración de Febuxostat (120 mg una vez al día) con 4 mg de Rosiglitazona no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la Rosiglitazona o su metabolito N-desmetilrosiglitazona, en sujetos sanos. Además, no se observaron cambios en la relación N-desmetilrosiglitazona:rosiglitazona respecto al ABC y la Cmáx. No es necesario ajustar la dosis para Rosiglitazona cuando se administra con Febuxostat.

Farmacodinamia:

Efecto en el ácido úrico y las concentraciones de Xantina: En sujetos sanos, Febuxostat produjo una disminución dependiente de la dosis en las concentraciones séricas medias de ácido úrico de 24 horas, y un aumento de las concentraciones séricas medias de la xantina de 24 horas. Además, hubo una disminución de la excreción urinaria diaria total de ácido úrico. También hubo un aumento de la excreción urinaria diaria total de Xantina. La reducción porcentual de las concentraciones séricas medias de ácido úrico de 24 horas fue de aproximadamente 55% tras administrar dosis diarias de 80 mg.

Efecto en la repolarización cardiaca: El efecto de Febuxostat en la repolarización cardiaca, evaluado mediante el intervalo QTc, se estudió en sujetos normales sanos y en pacientes con gota. La administración de Febuxostat en dosis de hasta 300 mg diarios, en estado estable, no demostró un efecto en el intervalo QTc.

CONTRAINDICACIONES: Febuxostat está contraindicado en hipersensibilidad a los componentes de la fórmula, embarazo, lactancia, menores de 18 años, insuficiencia hepática y renal severa, cardiopatía, isquemia o insuficiencia cardiaca congestiva o para los pacientes en terapia con Azatioprina o Mercaptopurina.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Resumen de riesgos: Los datos limitados disponibles sobre el uso de Febuxostat en mujeres embarazadas son insuficientes para informar un riesgo asociado al fármaco de desarrollo de efectos adversos. No se observó desarrollo de efectos adversos en los estudios de desarrollo embriofetal con administración oral de Febuxostat a ratas y conejas embarazadas durante la organogénesis a dosis que produjeron exposiciones maternas a más de 40 y 51 veces, respectivamente, a la exposición de la dosis humana recomendada máxima (MRHD). No se observó desarrollo de efectos adversos en los estudios de desarrollo prenatal y postnatal con administración de Febuxostat a ratas embarazadas desde la organogénesis hasta la lactancia a una exposición de aproximadamente 11 veces la MRHD.

Datos:

Datos animales: En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas embarazadas administradas durante el periodo de organogénesis desde los días de gestación 7 a 17, Febuxostat no fue teratogénico y no afectó el desarrollo fetal o la supervivencia en exposiciones mayores a aproximadamente 40 veces la MRHD (en una base ABC en dosis orales maternas mayores a 48 mg/kg/día). En un estudio de desarrollo embriofetal en conejas embarazadas administrados durante el periodo de organogénesis desde los días de gestación 6 a 18, Febuxostat no fue teratogénico y no afectó el desarrollo fetal en exposiciones mayores a aproximadamente 51 veces la MRHD (en una base ABC en dosis orales maternas mayores a 48 mg/kg/día).

En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal en ratas hembras embarazadas administradas oralmente desde el día de gestación 7 hasta el día de lactancia 20, Febuxostat no tuvo efectos en el parto, crecimiento y desarrollo de crías a una dosis de aproximadamente 11 veces la MRHD (en una base ABC a una dosis oral materna de 12 mg/kg/día). Sin embargo, se observó un incremento en la mortalidad neonatal y una reducción en la ganancia de peso en el recién nacido en presencia de toxicidad materna a una dosis de aproximadamente 40 veces la MRHD (en una base ABC a una dosis oral materna de 48 mg/kg/día).

Febuxostat cruzó la barrera de la placenta luego de la administración oral en ratas embarazadas y se detectó en los tejidos fetales.

Lactancia:

• Resumen de riesgo: No hay datos sobre la presencia de Febuxostat en la leche humana, efectos en la lactancia infantil o efectos en la producción de leche. Febuxostat está presente en la leche de ratas. Los beneficios en el desarrollo y la salud de la lactancia deben ser considerados junto con la necesidad clínica de la madre de Febuxostat y cualquier efecto adverso potencial en el niño lactante por el uso del fármaco o de la condición materna subyacente.

• Datos: Febuxostat administrado de forma oral se detectó en la leche de ratas lactantes a más de aproximadamente 7 veces la concentración en plasma.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Experiencia en ensayos clínicos: Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones ampliamente variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden ser directamente comparadas con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco, y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

La exposición total a Febuxostat 80 mg en estudios aleatorizados controlados y estudios de extensión a largo plazo, fue superior a 2300 pacientes-año; 1377 sujetos fueron tratados durante ≥ 6 meses, 674 pacientes fueron tratados durante ≥ 1 año y 515 pacientes fueron tratados durante ≥ 2 años.

Reacciones adversas más comunes: En tres estudios clínicos aleatorizados controlados (Estudios 1, 2 y 3), con duración de 6 a 12 meses, los médicos tratantes informaron que las siguientes reacciones adversas estuvieron relacionadas con el fármaco del estudio. La Tabla 1 resume los informes de reacciones adversas con una tasa de por lo menos 1% en los grupos de tratamiento con Febuxostat, y por lo menos 0.5% más alta que el placebo.

Tabla 1. Reacciones adversas que ocurren en ≥ 1% de pacientes tratados con Febuxostat y al menos 0.5% mayor que las observadas en pacientes que recibieron placebo en estudios controlados

* De los pacientes que recibieron Alopurinol, 10 recibieron 100 mg, 145 recibieron 200 mg y 1122 recibieron 300 mg, basado en el nivel de insuficiencia renal.

La reacción adversa más común que hizo necesario interrumpir la terapia en estudios aleatorizados controlados, fue la alteración de la función hepática en 1.2% de los sujetos tratados con Febuxostat 80 mg y 0.9% de los sujetos tratados con Alopurinol.

Además de las reacciones adversas que presentadas en la Tabla 1, se informó de casos de diarrea y mareos en más de 1% de los sujetos tratados con Febuxostat, aunque la tasa no sobrepasó en más de 0.5% la del placebo.

Reacciones adversas menos comunes: En los estudios clínicos de fase 2 y 3, se produjeron las siguientes reacciones adversas relacionadas causalmente en menos de 1% de los sujetos tratados con 80 mg de Febuxostat. Esta lista también incluye las reacciones adversas que ocurrieron en por lo menos un sujeto tratado con dosis que oscilaron entre 40 y 240 mg de Febuxostat.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Anemia, púrpura trombocitopénica idiopática, leucocitosis/leucopenia, neutropenia, pancitopenia, esplenomegalia, trombocitopenia.

Trastornos cardiacos: Angina de pecho, fibrilación/palpitación auricular, soplo cardiaco, ECG anormal, palpitaciones, bradicardia sinusal, taquicardia.

Trastornos del oído y el laberinto: Sordera, tinnitus (acúfenos), vértigo.

Trastornos oculares: Cataratas, visión borrosa.

Trastornos gastrointestinales: Distensión abdominal, dolor abdominal, colitis, estreñimiento, diarrea, boca seca, dispepsia, estenosis esofágica, flatulencia, deposiciones frecuentes, gastritis, gastroenteritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, molestia gastrointestinal, dolor gingival, hematemesis, hematoquecia, hiperclorhidria, ulceración bucal, pancreatitis, úlcera péptica, hemorragia rectal, vómito.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Astenia, dolor/molestia en el pecho, edema, fatiga, sensación anormal, alteración de la marcha, síntomas similares a los de la gripe, masa, dolor, sed.

Trastornos hepatobiliares: Colelitiasis/colecistitis, esteatosis hepática, hepatitis, hepatomegalia.

Trastorno del sistema inmunológico: Hipersensibilidad.

Infecciones e infestaciones: Celulitis, herpes zóster, sinusitis, pie de atleta.

Complicaciones del procedimiento: Contusión.

Trastornos del metabolismo y la nutrición: Anorexia, disminución/aumento del apetito, intolerancia a la leche de vaca, deshidratación, diabetes mellitus, dislipidemia, gota, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipocalemia, disminución/aumento de peso.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Artralgia, artritis, juanetes, bursitis, costocondritis, tofo gotoso, rigidez articular, hinchazón articular, espasmos/contracciones/contracturas/debilidades musculares, dolor/rigidez musculoesquelética, mialgia.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas: Melanoma maligno, síndrome mielodisplásico.

Trastornos del sistema nervioso: Alteración del gusto, amnesia, trastornos del equilibrio, sensación de ardor, accidente cerebrovascular, mareos, síndrome de Guillain-Barré, cefalea, hemiparesia, hipoestesia, hiposmia, infarto lacunar, letargo, deterioro mental, migraña, parestesia, neuropatía periférica, somnolencia, accidente isquémico transitorio, temblores.

Trastornos psiquiátricos: Agitación, ansiedad, depresión, insomnio, irritabilidad, disminución de la libido, nerviosismo, ataques de pánico, cambio de personalidad.

Trastornos renales y urinarios: Hematuria, incontinencia, infección renal, nefrolitiasis, polaquiuria, proteinuria, falla renal, insuficiencia renal, urgencia urinaria, infección de las vías urinarias.

Cambios en el sistema reproductivo y las mamas: Dolor de mamas, disfunción eréctil, ginecomastia, mastitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: Bronquitis, tos, disnea, epistaxis, sequedad nasal, hipersecreción de los senos paranasales, edema faríngeo, congestión de las vías respiratorias, estornudos, irritación de la garganta, infección de las vías respiratorias superiores, sibilancia.

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Alopecia, angioedema, dermatitis, dermografismo, equimosis, eczema, cambios en el color del cabello/vello, crecimiento anormal del cabello/vello, hiperhidrosis, descamación de la piel, petequias, fotosensibilidad, prurito, púrpura, cambios de color/alteración pigmentaria de la piel, lesión cutánea, olor anormal de la piel, urticaria.

Trastornos vasculares: Rubor, bochornos, hipertensión, hipotensión.

Seguridad cardiovascular: Los efectos cardiovasculares y muertes fueron adjudicados a uno de los criterios de valoración previamente definidos del Grupo de Colaboración de Investigaciones sobre Ensayos Antiplaquetarios (Anti-Platelet Trialists’ Collaborations, APTC) (muerte cardiovascular, infarto del miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal) en los estudios controlados aletorizados de extensión a largo plazo. En los estudios controlados aleatorizados de Fase 3, las incidencias de episodios adjudicados al APTC por cada 100 pacientes-año de exposición fueron: Placebo 0 (CI 95% 0.00-6.16), Febuxostat 80 mg 1.09 (CI 95% 0.44-2.24) y Alopurinol 0.60 (CI 95% 0.16-1.53).

En los estudios de extensión a largo plazo, las incidencias de eventos adjudicados al APTC fueron: Febuxostat 80 mg 0.97 (CI 95% 0.57-1.56), y Alopurinol 0.58 (CI 95% 0.02-3.24).

En general, se observó mayor tasa de episodios de APTC entre los pacientes tratados con Febuxostat que entre los pacientes tratados con Alopurinol. No se ha establecido una relación causal con Febuxostat. Se debe vigilar la aparición de signos y síntomas de infarto del miocardio o accidente cerebrovascular.

Experiencia posterior a la comercialización: Se han identificado reacciones adversas durante el uso de Febuxostat posterior a la aprobación. Debido a que el informe de estas reacciones por parte de una población de tamaño incierto es voluntario, no siempre es posible calcular su frecuencia o establecer una relación causal de manera confiable.

Enfermedades sanguíneas y del sistema linfático: Agranulocitosis, eosinofilia.

Enfermedades hepatobiliares: Insuficiencia hepática (a veces fatal), ictericia, casos graves de resultados de prueba de función hepática anormales y enfermedad hepática.

Trastornos del sistema inmunológico: Anafilaxis, reacción anafiláctica.

Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conjuntivo: Rabdomiólisis.

Trastornos psiquiátricos: Conducta psicótica, incluso pensamientos agresivos.

Trastornos renales y urinarios: Nefritis tubulointersticial.

Enfermedades del tejido cutáneo y subcutáneo: Sarpullido generalizado, síndrome de Stevens-Johnson, reacciones de hipersensibilidad cutánea, eritema multiforme, reacción del fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos, y necrólisis epidérmica tóxica.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad: Se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad de dos años en ratas F344 y ratones B6C3F1. Se observó un aumento de los carcinomas y papilomas de células transicionales de la vejiga urinaria con 24 mg por kg (25 veces la exposición plasmática humana a la dosis humana recomendada con 80 mg por día) y 18.75 mg por kg (12.5 veces la exposición plasmática humana con 80 mg por día) en ratas macho y ratones hembra, respectivamente. Las neoplasias de la vejiga urinaria fueron secundarias a la formación de cálculos en el riñón y la vejiga urinaria.

Mutagénesis: Febuxostat mostró una respuesta mutagénica positiva en un ensayo de aberración cromosómica sobre un linaje celular de fibroblastos de pulmón de hámster chino, con y sin activación metabólica in vitro. Febuxostat mostró una respuesta negativa en el ensayo Ames in vitro y la prueba de aberración cromosómica sobre linfocitos periféricos humanos y el linaje celular del linfoma de ratón L5178Y, y en las pruebas in vivo sobre micronúcleos de ratón, síntesis no programada de ADN de rata y células de médula ósea de rata.

Deterioro de la fertilidad: Febuxostat, en dosis orales de hasta 48 mg por kg por día (aproximadamente 35 veces la exposición plasmática humana con 80 mg por día), no tuvo efecto sobre la fertilidad ni el desempeño reproductivo de las ratas macho y hembra.

Toxicología animal: Un estudio de toxicidad de 12 meses sobre perros Beagle demostró acumulación de cristales de Xantina y formación de cálculos en los riñones con 15 mg por kg (aproximadamente 4 veces la exposición plasmática humana con 80 mg por día). En un estudio de seis meses, se observó un efecto similar de formación de cálculos en ratas debido a la acumulación de cristales de Xantina con 48 mg por kg (aproximadamente 31 y 40 veces la exposición máxima recomendada en una base ABC en machos y hembras, respectivamente).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones farmacológicas:

Fármacos sustratos Xantina oxidasa: Febuxostat es un inhibidor de XO. Según un estudio de interacciones farmacológicas realizado en sujetos sanos, Febuxostat alteró el metabolismo de teofilina (un sustrato de XO) en humanos. Por lo tanto, utilizar con cuidado cuando se administra simultáneamente Febuxostat con teofilina.

No se han realizado estudios de interacciones farmacológicas con Febuxostat y otros fármacos que son metabolizados por la XO (ej., mercaptopurina y azatioprina). La inhibición de XO por Febuxostat puede causar concentraciones plasmáticas aumentadas de estos fármacos, lo que produce toxicidad. Febuxostat está contraindicado en pacientes que son tratados con Azatioprina o Mercaptopurina.

Fármacos de quimioterapia citotóxicos: No se han realizado estudios de interacción farmacológica de Febuxostat con la quimioterapia citotóxica. No se dispone de datos sobre la seguridad de febuxostat durante la quimioterapia citotóxica.

Estudios de interacción farmacológica in vivo: Según estudios de interacción farmacológica realizados en sujetos sanos, Febuxostat no tiene interacciones clínicamente significativas con Colchicina, Naproxeno, Indometacina, Hidroclorotiazida, Warfarina, Rosiglitazona o Desipramina. Por lo tanto, Febuxostat se puede usar en forma concomitante con estos medicamentos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Tiempo de tromboplastina parcial activada, creatina incrementada, bicarbonato disminuido, sodio incrementado, EEG anormal, glucosa incrementada, colesterol incrementado, triglicéridos incrementados, amilasa incrementada, potasio incrementado, TSH incrementado, conteo de plaquetas disminuido, hematócrito disminuido, hemoglobina disminuida, volumen corpuscular medio (MVC) incrementado, disminución del recuento plaquetario, creatinina incrementada, urea en la sangre incrementada, proporción BUN/creatinina incrementada, creatina fosfoquinasa (CPK) incrementado, fosfatasa alcalina incrementada, HDL incrementada, Antígeno prostático específico (PSD) incrementada, producción de orina incrementada/disminuida, conteo de linfocitos disminuido, conteo de neutrófilos disminuido, recuento de leucocitos (WBC) incrementado/disminuido, prueba de coagulación anormal, lipoproteína de baja densidad (LDL) incrementada, tiempo de protrombina prolongado, cilindro urinario y orina positiva para glóbulos blancos y proteína.

PRECAUCIONES GENERALES:

Exacerbación de gota: Tras iniciar el tratamiento con Febuxostat, con frecuencia se observa un aumento de las exacerbaciones de gota. Ese aumento se debe a la reducción de los niveles séricos de ácido úrico, lo que moviliza el urato de los depósitos tisulares. En caso de crisis aguda de gota, no debe iniciarse el tratamiento con Febuxostat hasta que dicha crisis se haya resuelto por completo.

Para prevenir exacerbaciones de gota al inicio de la terapia con Febuxostat, se recomienda un tratamiento profiláctico concurrente con un AINE o con Colchicina.

Eventos cardiovasculares: En los estudios aleatorizados controlados, hubo una tasa más alta de episodios tromboembólicos cardiovasculares (muertes por causas cardiovasculares, infartos del miocardio no mortales y accidentes cerebrovasculares no mortales) en los pacientes tratados con 80 mg de Febuxostat [0.74 por cada 100 pacientes-año (intervalo de confianza, del 95% 0.36-1.37)] que en los pacientes tratados con Alopurinol [0.60 por cada 100 pacientes-año (intervalo de confianza 95% 0.16-1.53)]. No se ha establecido una relación con el uso de Febuxostat. Se debe vigilar la aparición de signos y síntomas de infarto del miocardio (IM) y accidente cerebrovascular. No se recomienda el tratamiento de Febuxostat en pacientes con cardiopatía isquémica o insuficiencia cardiaca congestiva.

Efectos hepáticos: Existen informes posteriores a la comercialización de insuficiencia hepática fatal y no fatal en pacientes tratados con Febuxostat, aunque los informes contienen información insuficiente para establecer la causa probable. Durante los estudios aleatorizados controlados se observaron aumentos de las transaminasas superiores a 3 veces el límite superior de lo normal (upper limit of normal, ULN) (AST: 2%, 2% y ALT: 3%, 2% en pacientes tratados con Febuxostat y Alopurinol, respectivamente). No se observó una relación dosis-efecto en esos aumentos de las transaminasas.

Se debe obtener un perfil de función hepática (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST], fosfatasa alcalina y bilirrubina total en la sangre) como un punto de referencia antes de iniciar el uso de Febuxostat.

Realizar las pruebas de función hepática de inmediato en pacientes que reportan síntomas que pueden indicar daño hepático, incluido fatiga, anorexia, incomodidad en el abdomen derecho superior, orina oscura o ictericia. En este contexto clínico, si se encuentra que el paciente tiene anomalías en las pruebas hepáticas (ALT tres veces mayor al límite superior del rango de referencia), se debe suspender el tratamiento con Febuxostat y hacer una investigación para establecer la causa probable. No se debe reanudar el uso de Febuxostat en estos pacientes sin otra explicación para las anomalías en la prueba hepática.

Los pacientes que tienen ALT en la sangre mayor a tres veces el rango de referencia con bilirrubina total en la sangre mayor a dos veces el rango de referencia sin etiología alternativa están en riesgo para un daño hepático inducido por fármacos y no deben reanudar el uso de Febuxostat. Para pacientes con elevaciones menores de la ALT o bilirrubina en la sangre y con una posible causa alternativa, el tratamiento con Febuxostat puede ser utilizado con cuidado.

Reacciones cutáneas graves: Los reportes post-venta de reacciones cutáneas y de hipersensibilidad graves, incluido síndrome de Stevens-Johnson, reacción del fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (RFESS) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) han sido reportados en pacientes que toman Febuxostat. Descontinuar el uso de Febuxostat si se sospecha de reacciones cutáneas graves. Muchos de estos pacientes han reportado reacciones cutáneas similares previas al Alopurinol. Febuxostat debe ser usado con cuidado en estos pacientes.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis recomendada: Para el tratamiento de la hiperuricemia en los pacientes con gota, se recomienda Febuxostat en dosis de 80 mg una vez al día.

Febuxostat se puede tomar independientemente de la ingesta de alimentos o el uso de antiácidos.

Vía de administración: Oral.

Poblaciones especiales: No es necesario ajustar la dosis cuando se administra Febuxostat a pacientes con disfunción renal de leve a moderada.

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción hepática de leve a moderada.

No se ha establecido la seguridad de febuxostat e insuficiencia renal y hepática grave.

Nivel de ácido úrico: Las pruebas para el nivel objetivo de ácido úrico en la sangre de menos de 6 mg/dL puede ser realizada a partir de dos semanas de iniciar la terapia con Febuxostat.

Exacerbaciones de gota: Posiblemente ocurran exacerbaciones de gota tras el inicio de la administración de Febuxostat, debido a las fluctuaciones de los niveles séricos de ácido úrico causadas por la movilización de depósitos tisulares de uratos. Se recomienda administrar profilaxis contra las exacerbaciones con un fármaco antiinflamatorio no esteroide o Colchicina, tras el inicio de la terapia con Febuxostat. La terapia profiláctica puede ser benéfica durante un máximo de seis meses.

Si se presenta una exacerbación de gota durante el tratamiento con Febuxostat, no es necesario interrumpir la administración de Febuxostat. La exacerbación de gota se debe manejar de manera concomitante y en la medida apropiada para cada paciente.

Uso en poblaciones específicas:

Uso pediátrico: No se ha determinado ni la seguridad y ni la efectividad en pacientes pediátricos de menos de 18 años.

Uso geriátrico: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada. Del total de sujetos en los estudios clínicos sobre Febuxostat, 16% tenían 65 años o más, y 4% tenían 75 años o más. Al comparar sujetos de diferentes grupos de edad no se observaron diferencias clínicamente significativas, ni en seguridad ni en efectividad, pero no es posible descartar la posibilidad de mayor sensibilidad en algunos individuos de edad muy avanzada. La Cmáx y el ABC24 de Febuxostat, tras la administración de dosis orales múltiples de Febuxostat en sujetos geriátricos (≥ 65 años), fueron similares a los de sujetos más jóvenes (18-40 años).

Disfunción renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción renal leve o moderada (Clcr 30-89 mL por minuto).

Hay datos insuficientes sobre pacientes con disfunción renal grave (Clcr de menos de 30 mL por minuto.); por lo tanto, se debe tener precaución en estos pacientes.

Disfunción hepática: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción hepática leve o moderada (Clase A o B de Child-Pugh). No se han realizado estudios en pacientes con disfunción hepática grave (Clase C de Child-Pugh); por lo tanto, se debe tener precaución en estos pacientes.

Hiperuricemia secundaria: No se han llevado a cabo estudios en pacientes con hiperuricemia secundaria (incluso receptores de trasplantes de órganos); no se recomienda el uso de Febuxostat en pacientes cuya tasa de formación de uratos haya aumentado considerablemente (p. ej., enfermedad maligna y su tratamiento, síndrome de Lesch-Nyhan). En casos poco frecuentes, la concentración de Xantina en la orina podría aumentar lo suficiente como para permitir su depósito en las vías urinarias.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Febuxostat se estudió en pacientes sanos en dosis de más de 300 mg diarios por siete días sin evidencia de toxicidad limitante de la dosis. No se reportó sobredosis de Febuxostat en estudios clínicos. Los pacientes deben ser tratados con cuidados sintomáticos y médicos si es que hay una sobredosis.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 7, 14 o 28 tabletas en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Protéjase de la luz.

Consérvese a no más de 30ºC.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para el médico. Este medicamento deberá ser prescrito por un médico especialista. Este medicamento contiene el colorante Azul No. 1, que puede producir reacciones alérgicas. No se use en el embarazo o lactancia, ni en menores de 18 años. Su venta requiere receta médica. Manténgase fuera del alcance de los niños.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

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Reg. Núm. 083M2015 SSA IV