FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 mL de la solución contienen:
Linezolid 200 mg
Vehículo cbp 100 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Linezolid está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones, incluyendo casos con bacteremia concurrente, cuando se sospecha o se conoce que son causadas por cepas susceptibles de microorganismos grampositivos anaerobios o aerobios. La terapia combinada puede tener indicación clínica si los patógenos incluyen organismos gramnegativos.

Linezolid tiene actividad contra bacterias grampositivas únicamente. Linezolid no tiene actividad clínica contra patógenos gramnegativos.

Se requiere una terapia específica contra gramnegativos si se sospecha o se conoce la presencia de un patógeno gramnegativo (véase Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacodinámicas y Precauciones generales).

• Neumonía nosocomial

• Neumonía adquirida en comunidad

• Infecciones de piel y tejidos blancos

• Infecciones por enterococos, incluyendo aquellas causadas por Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis resistentes a la vancomicina

CONTRAINDICACIONES:

Linezolid está contraindicado con pacientes que han demostrado previamente hipersensibilidad al linezolid o cualquiera de los otros componentes del producto.

Inhibidores de la monoaminooxidasa: Linezolid no debe usarse en pacientes que toman productos medicinales que inhiban la monoaminooxidasa A o B (por ejemplo, fenelzina, isocarboxazida) ni en las dos semanas siguientes al uso de estos productos medicinales.

Interacciones potenciales que causan aumento de la presión sanguínea: A menos que los pacientes estén vigilados para detectar posibles aumentos de la presión sanguínea, linezolid no debe administrarse a pacientes con hipertensión descontrolada, con feocromocitoma, tirotoxicosis, o en pacientes que usen cualquiera de los siguientes tipos de medicamentos: simpaticomiméticos de acción directa o indirecta (por ejemplo, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), agentes vasoconstrictores (por ejemplo, efedrina, noradrenalina), dopaminérgicos (por ejemplo, dopamina, dobutamina) (véase Interacciones medicamentos y otro género).

Interacciones serotoninérgicas potenciales: A menos que los pacientes se mantengan bajo observación cuidadosa para detectar signos y/o síntomas del síndrome por serotonina, Linezolid no debe administrarse a pacientes con síndrome carcinoide ni aquellos que toman cualquiera de los agonistas del receptor 5-HT1 para serotonina (triptanos), meperidina o buspirona (véase Interacciones medicamentosas y otro género).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Los estudios de reproducción realizados en ratones y ratas tratados con linezolid no mostraron evidencia de efectos teratogénicos. Se observó toxicidad fetal leve en ratones únicamente en niveles de dosis tóxicos para las madres. En ratas, la toxicidad fetal se manifestó por disminución del peso corporal fetal y menor osificación de los segmentos del esternón (lo cual se ve a menudo en asociación con la disminución del peso corporal). En ratas se observaron menor supervivencia de los cachorros y retardos leves de la maduración. Cuando estos cachorros se aparearon mostraron evidencia de un aumento reversible y relacionado con la dosis de las pérdidas previas a la implantación.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Por esta razón, linezolid se usará durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el posible riesgo para el feto.

Linezolid disminuye la fertilidad de las ratas macho.

Linezolid pasó a la leche materna de ratas lactantes.

Sin embargo, no se sabe si linezolid se excreta por la leche humana. En consecuencia, se debe tener precaución cuando se administra Linezolid a mujeres que amamantan.

Este medicamento está clasificado en la categoría C de riesgo de embarazo, por lo tanto, no debe utilizarse por mujeres embarazadas sin orientación médica o del cirujano dentista.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Estudios clínicos:

Los eventos adversos relacionados con el medicamento observado en los ensayos clínicos controlado, con una incidencia de mínimo 1% fueron:

Alteraciones gastrointestinales: Dolor/calambres/distensión abdominal, diarrea, náuseas, vómito.

Infecciones e infestaciones: Estomatitis por Candida.

Investigaciones: Alteraciones en la biometría hemática, pruebas de función hepática anormales.

Alteraciones del sistema nervioso: Dolor de cabeza, alteración del gusto.

Postcomercialización:

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático: Anemia reversible, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia.

Alteraciones oculares: La neuropatía óptica, algunas veces progresando hasta la pérdida de la visión, ha sido reportada en pacientes tratados con linezolid. Estos reportes han sido realizados principalmente en pacientes tratados durante un periodo de tiempo mayor a la duración máxima recomendada de 28 días (véase Precauciones generales).

Alteraciones del sistema inmune: Anafilaxis.

Alteraciones del metabolismo y nutrición: Acidosis láctica (véase Precauciones generales).

Alteraciones del sistema nervioso: Neuropatía periférica, convulsiones.

Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo: Erupción cutánea, angioedema. Se han recibido reportes muy poco frecuentes de alteraciones bullosas de la piel, como las descritas en el síndrome de Stevens-Johnson.

Alteraciones gastrointestinales: Cambio de coloración de la lengua. En muy pocos casos se ha descrito un cambio de la colocación superficial de los dientes con el uso de linezolid. Este cambio se pudo eliminar con un proceso de limpieza dental profesional (decapado manual) en los casos en los que se conoce el desenlace.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Linezolid disminuyó la fertilidad y el desempeño reproductor de ratas macho con niveles de exposición aproximadamente iguales a los que son de esperar en los humanos. En los animales que ya habían alcanzado la madurez sexual, estos efectos fueron reversibles.

Los efectos reversibles sobre la fertilidad estuvieron mediados por una alteración de la espermatogénesis.

Las espermátides alteradas contenían mitocondrias de forma y orientación anómalas y no eran viables.

La presencia de espermatozoides anómalos en el epidídimo no se observó en los perros tratados durante un mes, aunque sí se observaron cambios en el peso de la próstata, los testículos y el epidídimo.

Las ratas que habían alcanzado la madurez sexual mostraron una ligera reproducción de la fertilidad luego del tratamiento oral en su etapa juvenil prolongada durante la mayor parte de su periodo de desarrollo sexual (50 mg/kg/día desde los 7 a 36 después del nacimiento, y 100 mg/kg día desde los días 37 a 55), con exposiciones de hasta 1.7 veces la media de ABC en niños de 3 meses a 11 años. La reducción de la fertilidad no se observó luego de periodos más cortos de tratamiento en útero hasta el periodo neonatal inicial (día 6 de gestación hasta día posnatal 5), exposición neonatal (días 5 a 21 posnatal), o exposición en la etapa juvenil (días postnatales 22 a 35). Se observaron reducciones reversibles de la motilidad espermática y alteración de la morfología de los espermatozoides en ratas tratadas en los días postnatales 22 a 35.

Los estudios de toxicidad de la reproducción en ratones y ratas no arrojan evidencia de efectos teratogénicos con niveles de exposición 4 veces o su equivalente, respectivamente, los esperados en los humanos. Las mismas concentraciones de linezolid ocasionaron toxicidad materna en los ratones y se relacionaron con aumento de la muerte embrionaria incluidas las pérdidas de camadas completas, disminución del peso fetal y exacerbación de la predisposición genética normal a las variaciones esternales en la cepa de ratones.

En las ratas se observó una leve toxicidad materna con exposiciones más bajas que las exposiciones clínicas esperadas. Se observó toxicidad fetal leve, manifestada por disminución del peso corporal fetal, menor osificación de los segmentos del esternón, menor supervivencia de los descendientes y retardo leve de la maduración. Cuando estos descendientes se aparearon mostraron evidencia de un aumento relacionado con la dosis de la pérdida previa a la implantación con la consiguiente disminución de la fertilidad.

Linezolid tampoco fue teratogénico en conejos a los que se les administró una dosis total oral de hasta 15 mg/kg/día, dividido en dos dosis (0.5 veces la exposición clínica, basada en el ABC). Se presentaron signos de toxicidad materna (signos clínicos, menor ganancia de peso corporal y consumo de alimento) con 5 y 15 mg/kg/día, y reducción del peso corporal fetal con 15 mg/kg/día. La exposición a linezolid fue baja debido a la sensibilidad característica de los conejos a los antibióticos.

Linezolid y sus metabolitos se excretan por la leche en ratas lactantes y las concentraciones observadas fueron más altas de las que se encuentran en el plasma materno.

Linezolid produjo mielosupresión reversible en ratas y perros adultos y jóvenes.

En las ratas que recibieron linezolid por V. O. durante 6 meses se observó una degeneración axonal mínima irreversible del nervio ciático en machos que recibieron dosis de 80 mg/kg/día; también se observó mínima degeneración del nervio ciático en un macho con este mismo nivel de dosis, en la necropsia realizada a los 3 meses. En las hembras no se observaron estos cambios. Se llevó a cabo una evaluación morfológica sensible de los tejidos fijados con perfusión a fin de investigar la evidencia de degeneración del nervio óptico. Hubo evidencia de degeneración mínima moderada del nervio óptico en 2 ratas macho a las que se les administró linezolid en dosis de 80 mg/kg/día durante 6 meses, pero la relación directa con el fármaco fue equívoca a causa de la naturaleza aguda de hallazgo y su distribución asimétrica. La degeneración del nervio observada fue microscópicamente compatible con una degeneración unilateral espontánea de un cambio de trasfondo común.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Linezolid es un inhibidor débil, reversible y no selectivo de la monooxidasa. Por esta razón, algunos pacientes que reciben linezolid pueden experimentar una intensificación reversible de la respuesta presora inducida por el clorhidrato de pseudoefedrina o el clorhidrato de fenilpropanolamina. Deberán reducirse y titularse las dosis iniciales de agentes adrenérgicos, como la dopamina o los agonistas de la dopamina, para alcanzar la respuesta deseada.

Se han reportado pocos informes espontáneos de liberación de serotonina con la administración conjunta de linezolid y agentes serotoninérgicos (véase Indicaciones terapéuticas).

Antibióticos: La farmacocinética de linezolid no se alteró cuando se administró al mismo tiempo, bien sea con aztreonam o con gentamicina.

El efecto de rifampicina en la farmacocinética de linezolid se estudió en 16 varones adultos sanos voluntarios que recibieron 600 mg de linezolid dos veces al día por 2.5 días, con y sin 600 mg de rifampicina una vez al día durante 8 días. La rifampicina disminuyó al Cmáx de linezolid en 21% en promedio [90% Cl, 15, 27] y el AUC en 32% en promedio [90% Cl, 27, 37]. Se desconoce el mecanismo de esta interacción y la importancia clínica (véase Precauciones generales).

PRECAUCIONES GENERALES:

En algunos pacientes que recibieron linezolid se informó de una mielosupresión reversible (anemia, trombocitopenia, leucopenia y pancitopenia) que puede ser dependiente de la duración de la terapia. Se debe considerar la vigilancia con biometría hemática completa a los pacientes que corren un alto riesgo de hemorragia, aquellos que tienen mielosupresión preexistente, que reciben medicación concomitante que pueden reducir los niveles de hemoglobina, el recuento o la función de las plaquetas, o que reciben linezolid durante más de 2 semanas.

Se ha informado de colitis pseudomembranosa con prácticamente todos los agentes antibacterianos, linezolid incluido, con una gravedad que puede variar de leve a potencialmente mortal.

La eficacia clínica ha sido demostrada para bacterias aisladas susceptibles en las indicaciones clínicas aprobadas.

La diarrea asociada a Clostridium difficile (DACD) ha sido informada con el uso de prácticamente todos los agentes antibacterianos, incluido linezolid, con una gravedad que puede ir desde una diarrea leve hasta una colitis mortal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon, lo cual conduce a un crecimiento del Clostridium difficile.

El C. difficile produce las toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de DACD. Las cepas de C. difficile que producen hipertoxinas causan un aumento de la morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y pueden requerir una colectomía. Se debe considerar el diagnóstico de DACD en cualquier paciente que presente diarrea luego del uso de antibiótico. Se debe hacer una historia clínica detallada porque se ha informado de la aparición de DACD hasta dos meses después de la administración de agentes antibacterianos. Se ha informado de casos de neuropatía periférica y neuropatía óptica en pacientes tratados con Linezolid, sobre todo aquellos pacientes tratados por un tiempo más largo que la duración máxima recomendada de 28 días. En los casos de neuropatía óptica que avanzaron hasta la pérdida de la visión, los pacientes recibieron tratamiento durante periodos prolongados que superaron la duración máxima recomendada.

Si sobrevienen síntomas de deterioro de la visión, como cambios de la agudeza visual, cambios en la visión de color, visión borrosa, o defectos del campo visual, se recomienda practicar una evaluación oftalmológica cuanto antes. La función visual se debe vigilar en todos los pacientes que toman Linezolid durante periodos prolongados (mayores o iguales a 3 meses) y en todos los pacientes que se quejan de la aparición de síntomas visuales, cualquiera que sea la duración de la terapia con linezolid. En caso de que sobrevenga neuropatía periférica u óptica, en estos pacientes se deberá sopesar la continuación de uso de linezolid en estos pacientes contra los posibles riesgos.

Se ha informado de acidosis láctica con el uso de linezolid. Los pacientes que presentan náuseas o vómitos recurrentes, acidosis inexplicables o un nivel bajo de bicarbonato mientras reciben linezolid deben recibir atención médica inmediata.

Se han mencionado; aunque raros, casos de convulsiones en unas pocas ocasiones en pacientes tratados con linezolid. En la mayoría de estos casos, se informó de antecedentes de convulsiones o factores de riesgo para trastornos convulsivos.

Se han producido informes espontáneos del síndrome por liberación de serotonina asociada con la administración conjunta de linezolid y agentes serotoninérgicos, incluidos los antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS).

Cuando la administración concomitante de linezolid y agentes serotoninérgicos se considera apropiada desde el punto de vista clínico, los pacientes se deben someter a estrecha vigilancia en busca de los signos y síntomas del síndrome liberación de serotonina como disfunción cognoscitiva, hiperpirexia, hiperreflexia e incoordinación. Si sobrevienen estos signos o síntomas, el médico deberá considerar interrumpir bien sea uno o los dos agentes. Sí el agente serotoninérgico concomitante se suspende, se pueden observar síntomas de abstinencia.

En voluntarios sanos, la administración conjunta de rifampicina y linezolid produjo un descenso de 21% en la Cmáx de linezolid y un decremento de 32% en el AUC de linezolid (veáse Interacciones medicamentosas y de otro género). Se desconoce la importancia clínica de esta interacción.

Linezolid no tiene actividad clínica contra patógenos gramnegativos y no está indicado en las infecciones causadas por ellos. Se requiere una terapia específica contra gramnegativos si se sospecha o se conoce la presencia de un patógeno gramnegativo. Linezolid deberá ser usado con especial precaución en pacientes de alto riesgo para infecciones sistémicas potencialmente mortales, como las relacionadas con catéteres venosos centrales en unidades de cuidado intensivo. No se ha aprobado el uso de linezolid en pacientes con infecciones del torrente circulatorio relacionadas con catéter.

Estudio clínico en infecciones del torrente circulatorio por gérmenes grampositivos relacionadas con el catéter: Se llevó a cabo un estudio aleatorizado abierto, en pacientes adultos con infecciones del torrente circulatorio por Gram positivos relacionadas en catéter para comparar Linezolid (600 mg cada 12 h I.V/P.O) con vancomicina 1 g I.V. cada 12 h u oxacilina 2 g I.V. cada 6 h o dicloxacilina 500 mg P.O. cada 6 h con una duración de tratamiento de 7 a 28 días. Las tasas de mortalidad en este estudio fueron de 78/363, (21.5%) y 58/363 (16.0%) con linezolid y el comparador, respectivamente. Con base en los resultados de una regresión logística, la proporción probabilística estimada es de 1.426 [IC 95% 0.970, 2.098]. Aunque no se ha establecido una relación de causalidad, este desequilibrio observado se presentó principalmente en pacientes tratados con patógenos grampositivos y gramnegativos mezclados o ningún patógeno.

Los pacientes asignados aleatoriamente a linezolid que sólo tenían una infección por grampositivos de base, incluido el subgrupo de pacientes con bacteriemia por grampositivos experimentaron una tasa de supervivencia similar a la del comprador.

Atención: Este medicamento contiene azúcar, por lo tanto, debe usarse con cautela en pacientes con diabetes.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Los pacientes cuya terapia es iniciada con inyección de linezolid puede ser cambiada de linezolid tabletas, sin ajuste de dosis.

Tabla 1. Recomendaciones de dosificación para adultos y adolescentes (12 años y mayores)

Tabla 2. Recomendaciones de dosificación para pacientes pediátricos (nacimiento* hasta los 11 años)

* Los neonatos prematuros con menos de 7 días de edad (edad gestacional menor a las 34 semanas) tienen valores de depuración de linezolid sistémico más bajos y valores AUC más altos que muchos de los neonatos a término e infantes mayores. A la edad de 7 días, la depuración de linezolid y los valores AUC son similares a los neonatos a término e infantes mayores.

Pacientes ancianos: No se necesita hacer ajustes en la dosificación.

Pacientes con insuficiencia renal: No se necesita hacer ajustes en la dosificación (véase Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, CLCR ≥30 ml/ min): No se necesita hacer ajustes en la dosificación. Debido a que se desconoce la importancia clínica de una exposición más alta (hasta 10 veces) a los dos metabolitos primarios de linezolid en pacientes que tienen insuficiencia renal grave, se debe usar con especial precaución el linezolid en estos pacientes y sólo cuando se considera que el beneficio previsto sobrepasa al riesgo teórico.

Dado que cerca de 30% de la dosis de linezolid se elimina durante 3 horas de hemodiálisis, linezolid se deberá dar después de la diálisis a los pacientes que reciben este tratamiento. Los metabolitos primarios de linezolid se eliminan hasta cierto punto con la hemodiálisis, pero las concentraciones de estos metabolitos siguen siendo considerablemente más altas después de la diálisis que las que se observan en pacientes con función renal normal o con insuficiencia renal de leve a moderada. En consecuencia, se deberá usar linezolid con especial precaución en pacientes que tienen insuficiencia renal grave en diálisis y sólo cuando se considera que el beneficio previsto sobrepasa al riesgo teórico. Hasta la fecha no hay experiencia con la administración de Linezolid en pacientes sometidos a diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC) o tratamientos alternos de la insuficiencia renal (diferentes de la hemodiálisis).

Pacientes con insuficiencia hepática: No se necesita hacer ajustes en la dosificación. Sin embargo, la información clínica es limitada y se recomienda usar linezolid en estos pacientes sólo cuando se considera que el beneficio previsto sobrepasa al riesgo teórico (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Inyección de linezolid: Administre la inyección de linezolid en infusión I.V. durante 30 a 120 minutos. No usar la bolsa de infusión I.V. conectada en serie. No introducir aditivos a la solución I.V. si la inyección de linezolid debe administrarse al mismo tiempo que otro fármaco, cada uno debe aplicarse por separado, de acuerdo con la dosis y vía de administración recomendada para cada producto.

La inyección de linezolid mostró incompatibilidad física con los fármacos siguientes cuando de combinó en administración simulada por sitio en Y: anfotericina B clorhidrato de clorpromazina, diazepam, pentamidina, fenitoína,eritromicina y trimetoprim-sulfametoxazol. La inyección de linezolid mostró incompatibilidad química cuando se combinó con ceftriaxona sódica.

Soluciones compatibles para infusión:

Glucosa a 5%

Solución de cloruro de sodio a 0.9%

Solución de Ringer lactato

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

En el caso de una sobredosis, el cuidado de soporte es recomendado, con mantenimiento de la filtración glomerular. La hemodiálisis elimina aproximadamente 30% de la dosis de linezolid.

PRESENTACIONES:

Caja con 1, 6, 10 o 25 bolsas con 300 mL de solución para infusión de linezolid (200 mg/100 mL) cada una.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Atención diabéticos: Contiene azúcar. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. El empleo de este medicamento durante el embarazo y la lactancia queda bajo la responsabilidad del médico tratante, valorando riesgo-beneficio. Literatura exclusiva para médicos.

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Reg. Núm. 048M2017 SSA IV