FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
L-Tartrato de tolterodina 2 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: La tolterodina está indicada para el tratamiento de la hiperactividad vesical con síntomas de urgencia urinaria, poliaquiuria y/o incontinencia de urgencia.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: La Tolterodina es un agonista competitivo de los receptores muscarínicos con una selectividad para la vejiga urinaria y sobre las glándulas salivales in vivo. Uno de los metabolitos de la tolterodina (el derivado 5-hidroximetílico) muestra un perfil farmacológico similar al del compuesto progenitor. En pacientes que son metabolizadores rápidos, este metabolito presta una contribución significativa al efecto terapéutico.

Se espera que el medicamento alcance su efecto al cabo de 4 semanas.

Tabla 1. Efecto de tratamiento con tolterodina 2 mg dos veces al día después de 4 y 12 semanas,

respectivamente, en comparación con placebo (datos acumulados). Cambio absoluto y

cambio en el porcentaje relativo de la línea basal.

n.s. = no significativo; * = p ≤ 0.05; ** = p ≤ 0.01; *** = p ≤ 0.001

Se evaluó el efecto de Tolterodina en pacientes que fueron examinados, con evaluación urodinámica en la línea basal y, dependiendo del resultado urodinámico, fueron asignados a un grupo positivo urodinámico (urgencia motora) o a un grupo negativo urodinámico (urgencia sensorial). Dentro de cada grupo, los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir ya sea Tolterodina o placebo. El estudio no pudo suministrar evidencia convincente de que Tolterodina tuviera el efecto sobre el placebo en pacientes con urgencia sensorial.

El efecto de 2 mg dos veces al día y 4 mg dos veces al día de tolterodina en tabletas de liberación inmediata sobre el intervalo QT se evaluó en un estudio transverso de cuatro sentidos, a doble ciego, controlado con placebo sustancia activa (moxifloxacina 400 mg una vez al día) estudio en voluntarios sanos hombres (N = 25) y mujeres (N = 23) con edades de 18-55 años. Hubo una representación aproximadamente igual de metabolizadores rápidos CYP2D6 (ME) y metabolizadores lentos (MD). Se escogió la dosis de 4 mg de tolterodina IR dos veces al día (dos veces la dosis máxima recomendada) porque da lugar a una exposición a la tolterodina similar a la observada con la administración conjunta de tolterodina 2 mg dos veces al día con inhibidores potentes del CYP3A4 en pacientes que son metabolizadores deficientes CYP2D6.

En la Tabla 2 se resume el cambio promedio desde el valor inicial en el estado de equilibrio en el intervalo QT corregido (QTcF de Fridericia y QTcP específico de la población) con respecto al placebo en el momento de las concentraciones pico de tolterodina (1 hora) y moxifloxacina (2 hora). El intervalo QT se midió manualmente y a máquina, y se presentan ambos datos. El motivo para la diferencia entre la lectura manual y de la máquina del intervalo QT no es clara.

Tabla 2. Cambio promedio (IC) en el QTc desde el valor inicial hasta el estado de equilibrio (día 4 de dosificación) en el Tmáx (con respecto al placebo)

1 En el Tmáx de 1 hora; intervalo de confianza de 95%.

2 En el Tmáx de 2 horas; intervalo de confianza de 90%.

3 El efecto sobre el intervalo QT con 4 días de administración de moxifloxacina en este estudio puede ser mayor que el que suele observare en los estudios de QT.

El efecto sobre el QT de tolterodina en tabletas de liberación inmediata pareció ser mayor con la dosis de 8 mg/día (dos veces la dosis terapéutica) que con la de 4 mg/día. El efecto de tolterodina 8 mg/día no fue tan pronunciado como el observado después de cuatro días de dosificación terapéutica con el controlador activo moxifloxacina. Pareció haber un mayor incremento del intervalo QTc en los MD que en los ME después del tratamiento con tolterodina en este estudio.

Propiedades farmacocinéticas:

Características farmacocinéticas: La tolterodina se absorbe con rapidez. Tanto la tolterodina como el metabolito 5-hidroximetílico alcanzan concentraciones séricas máximas de 1 a 3 horas después de la dosificación. La vida media de la tolterodina dado en tableta es de 2-3 horas en los metabolizadores eficientes y de cerca de 10 horas en los metabolizadores deficientes (desprovistos de CYP2D6).

Las concentraciones del estado de equilibrio se alcanzan dentro de los 2 días siguientes a la administración de las tabletas. Los alimentos no influyen sobre la exposición a la suma de tolterodina no ligado y el metabolito activo 5-hidroximetílico en metabolizadores eficientes, aunque los niveles de tolterodina aumentan cuando se toma con las comidas. De igual manera, no son de esperar cambios clínicamente relevantes en los metabolizadores deficientes.

Absorción: Después de la administración oral, la tolterodina está sujeto a un metabolismo de primer paso hepático catalizado por el CYP2D6, que da lugar a la formación del derivado 5-hidroximetílico, un gran metabolito farmacológicamente equipotente. La biodisponibilidad absoluta de tolterodina es de 17% en los metabolizadores eficientes, que son la mayoría de los pacientes, y 65% en los metabolizadores deficientes (desprovistos de CYP2D6).

Distribución: La tolterodina y el metabolito 5-hidroximetílico se unen principalmente a la glucoproteína alfa-1-ácido. Las fracciones no unidas son 3,7% y 36%, respectivamente. El volumen de distribución de la tolterodina es de 113 L.

Metabolismo: La tolterodina se metaboliza extensamente por el hígado tras la dosificación oral. La vía metabólica primaria es mediada por la enzima polimórfica CYP2D6 y conduce a la formación del metabolito 5-hidroximetilo. El metabolismo adicional conduce a la formación de los metabolitos 5-ácido carboxílico y 5-ácido carboxílico N-dealquilatado, lo cual representa 51 y 29% de los metabolitos recuperados en la orina, respectivamente. Un subconjunto (aproximadamente 7%) de la población tiene actividad CYP2D6 deficiente. La vía de metabolismo identificada para estos individuos (metabolizadores lentos) es la vía dealquilación CYP3A4 a tolterodina N-dealquilada, lo cual no contribuye con el efecto clínico. A la población restante se le conoce como metabolizadores rápidos. La depuración sistémica de tolterodina en metabolizadores rápidos es aproximadamente 30 L/h. En metabolizadores lentos, la depuración reducida conduce a concentraciones séricas significativamente mayores de tolterodina (aproximadamente 7 veces) y se observan concentraciones insignificantes del 5-hidroximetilo.

El metabolito 5-hidroximetilo es farmacológicamente activo y equipotente con la tolterodina. Debido a las diferencias en las características de enlace con proteínas de tolterodina y del metabolito 5-hidroximetilo, la exposición (AUC) de la tolterodina no enlazada en metabolizadores lentos es similar a la exposición combinada de la tolterodina no enlazada y del metabolito 5-hidroximetilo en pacientes con actividad CYP2D6 a los cuales se les administró el mismo régimen de dosificación. La seguridad, tolerabilidad y respuesta clínica son similares independientemente del fenotipo.

Excreción: La excreción de radiactividad después de la administración de [14C]- tolterodina es aproximadamente 77% en orina y 17% en las heces. Se recupera menos de 1% de la dosis como fármaco sin cambio, y aproximadamente 4% como el metabolito 5-hidroximetilo. El metabolito carboxilado y el metabolito dealquilado correspondiente representan aproximadamente 51 y 29% de la recuperación urinaria, respectivamente.

La farmacocinética es lineal en el rango de dosis terapéutica.

Grupos específicos de pacientes:

Funcionamiento hepático deteriorado: Se encuentra aproximadamente una exposición 2 veces mayor de tolterodina no enlazada y del metabolito 5-hidroximetilo en sujetos con cirrosis hepática (véase Posología y método de administración, uso en sujetos con funcionamiento hepático deteriorado, y Precauciones generales y advertencias especiales para uso).

Funcionamiento renal deteriorado: La exposición promedio de tolterodina no enlazada y de su metabolito 5-hidroximetilo es del doble en pacientes con funcionamiento renal severamente deteriorado (depuración de inulina GFR ≤ 30 mL min).

Los niveles plasmáticos de otros metabolitos se incrementaron marcadamente (hasta 12 veces) en estos pacientes. Se desconoce la relevancia clínica de este incremento de exposición de estos metabolitos.

No existen datos en sujetos con funcionamiento renal deteriorado de leve a moderado.

CONTRAINDICACIONES:

La tolterodina está contraindicada en pacientes que tienen:

Hipersensibilidad conocida a tolterodina o a cualquier otro componente del producto.

Retención urinaria.

Glaucoma de ángulo estrecho no controlado.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen estudios en mujeres embarazadas. Por lo tanto, la tolterodina se debe de utilizar durante el embarazo sólo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia: Se debe de evitar el uso de la tolterodina durante la lactancia, ya que no hay datos disponibles sobre excreción en la leche humana.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Efectos no deseados: La tolterodina puede provocar efectos antimuscarínicos de leves a moderados, como sequedad en la boca, dispepsia y reducción de lagrimeo.

Estudios clínicos: A continuación se suministran los eventos adversos que se consideran potencialmente relacionados con el fármaco de estudios con tabletas de tolterodina.

Infecciones e infestaciones: Bronquitis.

Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones alérgicas.

Trastornos psiquiátricos: Confusión.

Trastornos del sistema nervioso: Mareo, cefalea, somnolencia.

Trastornos oculares: Visión anormal (incluyendo acomodación anormal), ojos secos.

Trastornos del oído y del laberinto: Vértigo.

Trastornos vasculares: Piel ruborizada.

Trastornos gastrointestinales: Boca seca, dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, reflujo gastroesofágico.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Piel seca.

Trastornos renales y urinarios: Disuria, retención urinaria.

Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: Dolor torácico, fatiga.

Investigaciones: Incremento del peso.

Los siguientes eventos adversos fueron reportados durante vigilancia postcomercialización:

Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones anafilactoides.

Trastornos psiquiátricos: Desorientación, alucinaciones.

Trastornos del sistema nervioso: Deterioro de la memoria.

Trastornos cardiacos: Taquicardia, palpitaciones.

Trastornos gastrointestinales: Diarrea.

Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo: Angioedema.

Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: Edema periférico.

Se han reportado casos de agravación de síntomas de demencia (por ejemplo, confusión, desorientación, delusión) después de que se inició la terapia con tolterodina en pacientes que tomaban inhibidores de colinestarasa por el tratamiento de la demencia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Información de seguridad preclínica: En estudios de toxicidad, genotoxicidad y carcinogenicidad no se observaron efectos clínicamente relevantes, excepto aquellos relacionados con el efecto farmacológico del fármaco.

Se han realizado estudios de reproducción en ratones y conejos: En ratones, no hubo ningún efecto de tolterodina en la fertilidad o en el funcionamiento reproductivo. La tolterodina produjo muerte del embrión y malformaciones a exposiciones plasmáticas (Cmáx. o AUC) 20 o 7 veces mayores a aquellas observadas en humanos tratados.

En conejos, no se observaron efectos de malformación, pero los estudios fueron realizados con exposiciones plasmáticas 20 o 3 veces mayores (Cmáx. o AUC) en comparación a aquellas esperadas en los humanos tratados.

Los estudios en ratones preñados han mostrado que altas dosis de tolterodina producen reducción del peso del feto, embrioletalidad e incremento en la incidencia de malformaciones fetales.

La tolterodina, al igual que sus metabolitos activos en humanos, prolongan la duración del potencial de acción (repolarización de 90%) en las fibras de purkinje caninas (14-75 veces los niveles terapéuticos) y bloquea la corriente de K+ en los canales del gen relacionado con el a-go-go humano (hERG) clonado (0.5-9.8 veces los niveles terapéuticos). En perros se ha observado la prolongación del intervalo QT después de la aplicación de la tolterodina en sus metabolitos humanos (3.1-42 veces los niveles terapéuticos).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Las interacciones farmacocinéticas son posibles con otros fármacos que son metabolizados o que inhiben a las enzimas del citocromo P450 2D6 (CYP2D6) o CYP3A4. El tratamiento concomitante con fluoxetina no da lugar a una interacción clínicamente significativa.

El ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, aumentó en grado significativo las concentraciones plasmáticas de la tolterodina cuando se administró conjuntamente a metabolizadores deficientes (es decir, personas que no tienen la vía metabólica del CYP2D6). En los pacientes que reciben ketoconazol u otros inhibidores potentes del CYP3A4, la dosis diaria total recomendada es de 2 mg.

Un estudio clínico realizado con fármacos marcadores de las principales isoenzimas del P450 no arrojó evidencia ninguna de que la actividad de CYP2D6, 2C19, 2C942,43, 3A4 o 1A2 resultase inhibida por la tolterodina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado hasta la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES: La tolterodina debe ser utilizada con precaución en los siguientes pacientes:

En riesgo de retención urinaria.

En riesgo de disminución de la motilidad gastrointestinal.

Con deterioro de la función renal

Con deterioro de la función hepática

Miastenia grave.

Inhibidores del CYP3A4: La dosis diaria total recomendada de tolterodina es de 2 mg en los pacientes que toman medicación concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4, como los antibióticos macrólidos (p. ej., eritromicina y claritromicina) o los antimicóticos azólicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol y miconazol).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Adultos (incluyendo a adultos mayores): La dosis diaria total recomendada es 4 mg. La dosis con las tabletas de tolterodina es 2 mg dos veces al día.

La dosis diaria total puede ser reducida a 2 mg, basándose en la tolerabilidad del individuo.

Uso en niños: No se ha establecido la seguridad y la efectividad en niños.

Uso en sujetos con funcionamiento renal deteriorado: La dosis diaria total recomendada es 2 mg (es decir, tabletas de tolterodina de 1 mg dos veces al día) para pacientes con funcionamiento renal deteriorado.

Uso en sujetos con funcionamiento hepático deteriorado: La dosis diaria total recomendada es 2 mg (es decir, tabletas de tolterodina de 1 mg dos veces al día) para pacientes con funcionamiento hepático deteriorado.

Uso con inhibidores potentes de CYP3A4: La dosis diaria total recomendada es 2 mg (es decir, tabletas de tolterodina de 1 mg dos veces al día) para los pacientes que reciben ketoconazol concomitante u otro inhibidor potente de CYP3A4.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La dosis más alta de tolterodina dada a voluntarios humanos fue de 12.8 mg en una sola toma. Los eventos adversos más graves observados fueron trastornos de la acomodación y dificultad para miccionar.

La sobredosis de tolterodina tiene el potencial de dar lugar a efectos antimuscarínicos centrales intensos y debe ser tratada de conformidad. En el evento de una sobredosis de tolterodina, se deben adoptar las medidas estándar de soporte para el manejo de la prolongación del QT.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 14 o 28 tabletas en envase burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C. Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia.

Este medicamento puede producir visión anormal, desorientación y alucinaciones y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Literatura exclusiva para el médico.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@accordfarma.com.mx

Hecho en India por:

Intas Pharmaceuticals Limited

Plot numbers 457, 458 & 191/218P,

Sarkhej-Bavla Highway, Matoda, Sanand,

Ahmedabad, Gujarat, IN-382210, India.

Importado y Distribuido por:

ACCORD FARMA, S.A. de C.V.

Moctezuma 123, Interior 2,

Col. Aragón la Villa, C.P. 07000,

Alcaldía Gustavo A. Madero,

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Jaime Balmes No. 11, Torre D Int. 300,

Col. Los Morales, C.P. 11510,

Alcaldía Miguel Hidalgo,

Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 399M2017, SSA IV