FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:

Tegafur 100 mg

Uracilo 224 mg

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: UFT es un antineoplásico, útil en el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS: UFT es un medicamento antineoplásico compuesto por tegafur y uracilo en una relación molar fija de 1:4. Tegafur es un profármaco para administración oral del 5-fluorouracilo (5-FU) y el uracilo es un inhibidor reversible de la enzima catabólica primaria del 5-FU, dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD). La administración concomitante del uracilo con tegafur permite concentraciones mayores de 5-FU en la circulación sistémica y el tejido tumoral. Las dosis de UFT se expresan en miligramos (mg) de tegafur administrado.

Después de la administración oral de UFT, tanto el uracilo como el tegafur se absorben rápida y completamente a partir del tracto gastrointestinal para entrar en la circulación sistémica. Después de administrar UFT a razón de 300 mg/m2/día, dividida en tres dosis, se mantienen concentraciones plasmáticas de tegafur mayores de 1,000 ng/ml a través de cada intervalo de 8 horas, mientras que las concentraciones de uracilo declinan rápidamente después de Cmáx.

La conversión de tegafur en 5-FU ocurre por la vía de la oxidación de C-5’ por enzimas microsomales e hidrólisis de C-2´ por enzimas citosólicas. La oxidación microsomal de tegafur es mediada en cierta medida por el citocromo humano P-450 2A6. Aún se desconocen las enzimas citosólicas responsables del metabolismo de tegafur.

Menos de 20% del tegafur administrado por vía oral es excretado intacto por la orina. Después de la administración por vía oral de UFT, la vida media terminal de eliminación de tegafur y del uracilo es aproximadamente de 11 horas. La vida media terminal plasmática de S-tegafur (10.3 horas) es 4.4 veces más larga con respecto a la de R-tegafur (2.4 horas). Los metabolitos 3´-hidroxitegafur, 4’-hidroxitegafur y dihidrotegafur, son eliminados en la orina.

CONTRAINDICACIONES: UFT está contraindicado en pacientes que han demostrado hipersensibilidad a tegafur, al uracilo, a 5-FU o a cualquier componente de la formulación.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Como con otros medicamentos citotóxicos, UFT puede causar daño fetal cuando es administrado en pacientes embarazadas. UFT es teratogénico en ratas, ratones y conejos. No hay experiencia específica del uso de UFT durante el embarazo. Si este medicamento se usara durante el embarazo, o si la paciente quedara embarazada durante el tratamiento con este medicamento, deberá ser informada de los peligros potenciales para el feto. Las mujeres con potencial para concebir deberán ser aconsejadas para evitar el embarazo, como utilizar un método anticonceptivo apropiado.

Lactancia: UFT se excreta en la leche humana. Debido a las potencialmente severas reacciones adversas en los lactantes, el uso de UFT no se recomienda en mujeres lactantes; se debe suspender la lactancia antes de administrar tratamiento con UFT.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los datos de seguridad se basan en las experiencias de 1,175 pacientes con carcinoma colorrectal metastásico, quienes recibieron tratamiento ya sea con UFT más folinato de calcio (FC) o con 5-fluorouracilo (5-FU) intravenoso más FC intravenoso en dos estudios fase 3 (véanse tablas 1 y 2).

La tabla 1 contiene los eventos adversos hematológicos importantes que ocurrieron en ³ 5% de los pacientes reclutados en el estudio fase 3 de cáncer colorrectal metastásico.

Tabla 1

Frecuencia de eventos adversos
hematológicos importantes en los estudios
fase 3 de carcinoma colorrectal metastásico

* p < 0.05 por prueba exacta de Fisher para estudios individuales y prueba de Cochran-Mantel Haenszel (CVHM) para el total.

** p < 0.001 por prueba exacta de Fisher para estudios individuales y prueba de Cochran-Mantel Haenszel (CVHM) para el total.

a No severo: Criterio de Toxicidad grado I-IV para todos los eventos adversos presentados en la tabla.

b Severo: Criterio de Toxicidad grado III-IV para todos los eventos adversos presentados en la tabla.

La tabla 2 muestra los eventos adversos no hematológicos importantes que ocurrieron en ? 5% de los pacientes reclutados en los estudios Fase 3 de cáncer colorrectal metastásico.

Tabla 2

Frecuencia de eventos adversos no hematológicos importantes en los estudios fase 3 de
carcinoma colorrectal metastásico

* p < 0.05 por prueba exacta de Fisher para estudios individuales y prueba de Cochran-Mantel Haenszel (CVHM) para el total.

** p < 0.001 por prueba exacta de Fisher para estudios individuales y prueba de Cochran-Mantel Haenszel (CVHM) para el total.

a No severo: Criterio de Toxicidad Grado I-IV para todos los eventos adversos presentados en la tabla.

b Severo: Criterio de Toxicidad Grado III-IV para todos los eventos adversos presentados en la tabla.

c Incluye alopecia, decoloración, eccema, hipertrofia, leucodermia, prurito, psoriasis, salpullido, pústulas, síndrome de Stevens-Johnson, úlcera y salpullido vesiculobulosos.

d No fueron reportados casos severos de síndrome mano-pie con UFT en los estudios fase 3 que se resumen en la tabla.

e Incluye hemorragia del tracto gastrointestinal, nariz, tracto urogenital. También hemoptisis, equimosis y petequias.

f Incluye parestesias, neuralgia, neuropatía y paresis de la mano.

Otros eventos adversos al medicamento observados en estudios clínicos: La siguiente lista incluye aquellos eventos adversos que fueron reportados como severos y clínicamente relevantes en por lo menos 1% de los 594 pacientes que recibieron UFT más FC en los estudios de fase 3 de carcinoma colorrectal metastásico. Sólo se enlistan aquellos eventos que previamente no fueron incluidos (%): obstrucción intestinal (3.5), deshidratación (3.4), dolor de espalda (2.9), disnea (2.7), anorexia (2.5), constipación (2.4), dolor (1.5), edema periférico (1.5), artralgia (1.3), baja de peso (1.2), confusión (1.2), caquexia (1.0), tromboflebitis profunda (1.0) y paro cardiaco (1.0).

Eventos adversos que fueron reportados como severos y clínicamente relevantes en menos de 1% de los pacientes que recibieron UFT más FC en los estudios fase 3 de carcinoma colorrectal metastásico incluyen: arritmia, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto miocárdico, choque, enteritis, hepatitis, insuficiencia hepática, gastritis, ileítis, perforación intestinal y funcionamiento renal anormal.

Se han descrito eventos clínicamente importantes de los reportes recibidos del uso clínico común de UFT como agente único; sin embargo, debido a que el perfil de seguridad de los medicamentos contra el cáncer es muy dependiente del esquema utilizado, la relevancia de los reportes no es clara cuando describen el uso de UFT como agente único con respecto a la experiencia con UFT más FC. En estas circunstancias, han sido recibidos eventos adversos adicionales, clínicamente relevantes: malestar general, fotosensibilidad, angina, pancreatitis aguda, cirrosis hepática, hepatitis fulminante, úlcera gastroduodenal, alteraciones en la conciencia, síntomas extrapiramidales, alteraciones en la marcha, leucoencefalopatía, pérdida de la memoria, parálisis de extremidades, alteraciones del habla, neumonía intersticial, erupción lupoide eritematosa en disco, discracia dérmica (incluyendo anormalidades ungueales, vesiculación y dermatitis), urticaria, anosmia, insuficiencia renal aguda, síndrome nefrótico, incontinencia urinaria.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se ha demotrado que UFT tenga efecto carcinogénico en cultivos bacteriológicos (Salmonella y Escherichia), pero induce aberraciones cromosómicas en las células ováricas de hámster de china y fue genotóxico (capaz de causar daño cromosómico o en el huso mitótico) en una prueba micronuclear de médula ósea de rata. No se han conducido estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinógeno de UFT.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Medicamentos metabolizados por las enzimas citocromo P-450: Estudios in vitro indican que tegafur es metabolizado, en cierta medida, por el citocromo P-450 2A6. UFT y FC deben ser administrados con precaución cuando son utilizados de manera concomitante a medicamentos que son substrato o son inhibidores de CYP2A6.

Otros agentes antineoplásicos o terapia de radiación: El uso concomitante puede intensificar las reacciones adversas como depresión de médula ósea.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Las alteraciones en las pruebas de laboratorio observadas con mayor frecuencia fueron evidencia de mielosupresión, incluyendo anemia, leucopenia y trombocitopenia. En rara ocasión ocurren trastornos manifestados por alteración en la bilirrubina o en la determinación de transaminasas. Deberán realizarse pruebas de función hepática con regularidad.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias:

Enfermedades hepáticas: Debido a que en pacientes que recibieron UFT como agente único han sido reportadas enfermedades hepáticas, incluyendo hepatitis fulminante, los pacientes en tratamiento con UFT con signos y síntomas de hepatitis o de otras enfermedades hepáticas deberán tener realizados los exámenes clínicos y de laboratorio apropiados.

Diarrea: UFT en combinación con folinato de calcio puede inducir diarrea. Si ocurriera toxicidad grado 2 según el Criterio Común de Toxicidad, se debe considerar una interrupción del tratamiento e iniciar con medidas de soporte apropiadas. Con objeto de evitar las complicaciones potencialmente fatales de la deshidratación, los pacientes con diarrea severa deberán ser cuidadosamente monitoreados y tratados con reemplazo apropiado de líquidos y electrolitos (véase Dosis y vía de administración).

Precauciones: El paciente que recibe tratamiento con UFT debe ser monitoreado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer.

UFT causa mielosupresión en algunos pacientes. UFT debe ser administrado con precaución en pacientes con historia de enfermedad cardiaca. Existe escasa experiencia con UFT en pacientes con insuficiencia renal, por lo que el médico debe tener precaución al administrar UFT en estos pacientes. Los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada deberán ser cuidadosamente monitoreados a través de pruebas de funciones hepáticas cuando se administre en estos pacientes el UFT. No se conoce el efecto de la insuficiencia hepática severa en la disposición de UFT.

Los medicamentos por vía oral, incluyendo UFT, deben ser administrados con precaución en pacientes con síntomas de obstrucción intestinal.

Uso en niños: No se ha establecido la seguridad de UFT en niños.

Uso geriátrico: UFT debe ser administrado con precaución en pacientes geriátricos, debido a la posibilidad de un decremento en la función hepática, renal o cardiaca, la presencia de enfermedad concomitante y el uso de otra terapia medicamentosa.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Cáncer colorrectal metastásico: La dosis diaria habitual de UFT es de 300 mg/m2 más 90 mg de folinato de calcio (30 mg por dosis), administrados por la vía oral en tres dosis divididas por día (cada 8 horas), una hora antes o después de las comidas por 28 días consecutivos. Si eventualmente el número total de cápsulas de UFT no puede ser dividido, la dosis más alta deberá administrarse por la mañana y la más baja en la tarde o en la noche.

Los ciclos con UFT pueden repetirse cada 35 días. Si se omiten dosis o la medicación es interrumpida por el médico, las dosis perdidas no se repondrán durante el ciclo de tratamiento. Usualmente, el tratamiento no se extiende por más de 28 días dentro de un ciclo. Las tabletas de folinato de calcio deberán tomarse al mismo tiempo que las cápsulas de UFT. La tabla siguiente presenta la dosis diaria total por área de superficie corporal (SC) y el número de cápsulas y tabletas que deben tomarse por día.

Dosis total de UFT por área de superficie corporal

Guía para modificación de dosis: La toxicidad debida a UFT puede manejarse utilizando el esquema de modificación de dosis descrito en la tabla siguiente. El folinato de calcio permanece sin cambio. Si el tratamiento con UFT es interrumpido, el tratamiento con folinato de calcio también deberá interrumpirse.

Esquema para modificación de dosis de UFT

CCT = Criterio Común de Toxicidad.

a La reducción de dosis de UFT está expresada como disminución en mg/m2/día de la dosis precedente, basada en el grado de toxicidad no hematológica o hematológica más grave (únicamente en cuenta de granulocitos y plaquetas). La dosis mínima de reducción de dosis es 1 cápsula de UFT al día.

b Se interrumpe la terapia hasta que la toxicidad se resuelva ? de la basal inicial o ? grado 1.

c Se interrumpe la terapia hasta obtener granulocitos ? 1,500/mm3 y plaquetas ? 100,000/mm3.

Para el nivel 3-4 de toxicidad, mantener la reducción de dosis por el remanente del ciclo.

De acuerdo con la tabla anterior y debido al redondeo de dosis, puede darse el caso de que un paciente en quien se reduce la dosis reciba prácticamente la misma dosis con base en su cálculo por SC. En este caso, el tratamiento subsiguiente deberá reducirse en 1 cápsula de UFT al día.

La reducción de dosis de UFT está expresada como disminución en mg/m2/día de la dosis precedente, basada en el grado de toxicidad no hematológico o hematológico más grave (únicamente en cuenta de granulocitos y plaquetas). Después de una interrupción de los medicamentos por toxicidad, deberá reiniciarse el tratamiento dentro de un mismo ciclo, o al inicio del ciclo siguiente, hasta tener evidencia de recuperación hematológica (cuenta de granulocitos ? 1,500/mm3 y cuenta de plaquetas ? 100,000/mm3) y de recuperación de la toxicidad no hematológica a menos o igual nivel de la basal inicial, o a igual o menor de grado 1 del Criterio Común de Toxicidad (CCT). No deberá hacerse ajuste alguno en la dosis de UFT en el caso de toxicidad no hematológica grado 2 del CCT. En pacientes con toxicidad hematológica grado 3 ó 4 del CCT, la dosis de UFT deberá reducirse en 50 mg/m2/día continuando hasta completar el ciclo actual y, siguiendo así, en los ciclos subsecuentes.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosis de UFT más FC puede conducir a complicaciones fatales. Anticipadamente pueden presentarse manifestaciones que incluyan náusea, vómito, diarrea, ulceración gastrointestinal y supresión de médula ósea (incluyendo leucopenia, trombocitopenia y agranulocitosis). No se conoce un antídoto específico para UFT. El manejo de la sobredosificación deberá incluir medidas generales de soporte para mantener al paciente a través de cualquier complicación que pudiera presentarse.

PRESENTACIONES:

Caja con un frasco con 28 ó 120 cápsulas.

Cada cápsula contiene 100 mg de tegafur y 224 mg de uracilo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere
receta médica. Este medicamento deberá ser
administrado únicamente por médicos especialistas
en oncología y con experiencia en quimioterapia
antineoplásica. No se deje al alcance de los niños.

Hecho por:

Taiho Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio, Japón

Acondicionado por:

Bristol-Myers Squibb de México, S. de R. L. de C. V.

Distribuido por:

MERCK, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 394M97, SSA IV

JEAR-06330060100848/RM2006