FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

POLVO:

Consideración de uso: Para inhalación (cada cápsula equivale a una dosis).

Cada CÁPSULA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Acción antiinflamatoria a nivel pulmonar y broncodilatador de acción prolongada.

ULFHINLAS® está indicado en el tratamiento regular del asma cuando se usó de una combinación (broncodilatador y corticosteroide inhalado) haya demostrado ser apropiado.

ULFHINLAS® está indicado para el tratamiento regular de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) incluyendo bronquitis crónica y enfisema, y ha demostrado reducir la tasa de mortalidad por todas las causas, en este grupo de pacientes.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: No existe evidencia en animales y humanos en relación a que la administración conjunta de ULFHINLAS® por inhalación, afecte la farmacocinética los componentes. Por lo tanto, para fines farmacocinéticos, cada compuesto puede ser considerado por separado.

En un estudio cruzado de interacción de drogas en 15 sujetos sanos, controlado con placebo, la coadministración de Salmeterol (50 mcg inhalado dos veces al día) y el ketoconazol, inhibidor del CYP3A4 (400 mg una vez al día por vía oral) por 7 días resultó en un aumento significativo de la exposición plasmática de Salmeterol (1,4 veces la Cmax y 15 veces el ABC). No hubo aumento en la acumulación de Salmeterol con dosis repetidas. Se discontinuó el tratamiento con Salmeterol y Ketoconazol administrado concomitantemente en tres sujetos, debido a la prolongación del intervalo QTc o las palpitaciones con taquicardia sinusal. En los restantes 12 sujetos, la coadministración de Salmeterol y Ketoconazol no resultó en un efecto clínicamente significativo en el ritmo cardiaco, potasio sanguíneo o duración del intervalo QTc.

Fluticasona: Luego de la administración por vía intravenosa, la farmacocinética de Fluticasona es proporcional a la dosis y puede describirse por tres exponenciales.

Fluticasona se distribuye ampliamente por el organismo (aproximadamente 300 L) y tiene un clearance muy elevado (Depuración estimada 1,1 L/min), lo cual indica una extensa extracción hepática.

Las concentraciones plasmáticas máximas disminuyen aproximadamente un 98% dentro de 3 a 4 horas, y solo bajas concentraciones plasmáticas están asociadas con la vida media terminal, que es de aproximadamente 8 horas.

Luego de la administración de Fluticasona por vía oral, un 87% a 100% de la dosis es excretada por las heces. Después de la dosis de 1 mg o de 16 mg, hasta un 20% y un 75%, respectivamente, se excreta por las heces en forma del compuesto primario.

La biodisponibilidad absoluta por vía oral es íntima (< 1%) debido a la asociación de una adsorción incompleta en el aparato gastrointestinal y un intenso metabolismo de primer paso. La biodisponibilidad absoluta de Fluticasona ha sido estimada para cada dispositivo de inhalación disponible, a partir de la información de estudios farmacocinéticos de la vía endovenosa e inhalada y por comparaciones entre ellos. En sujetos adultos sanos la biodisponibilidad absoluta ha sido estimada para Fluticasona diskus (7.8%), Fluticasona diskhaler (9.0%), Fluticasona en aerosol (10.9%), Salmeterol-Fluticasona aerosol (5.3%) y Salmeterol-Fluticasona diskus (5,5%), respectivamente.

En los pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica se ha observado un menor grado de exposición sistémica al Fluticasona inhalado.

La absorción sistémica de Fluticasona ocurre principalmente a través de los pulmones y es inicialmente rápida después prolongada.

La unión con las proteínas plasmáticas es del 91%. Fluticasona es intensamente metabolizado por la enzima CYP3A4 en un derivado carboxílico inactivo. Los datos disponibles sobre la farmacocinética infantil concuerdan con los hallazgos en los adultos.

Salmeterol: Actúa localmente a nivel pulmonar, por lo tanto, los niveles plasmáticos no son indicadores de sus efectos terapéuticos. Además solo hay datos limitados sobre la farmacocinética de Salmeterol debido a la dificultad técnica de valorar sus niveles plasmáticos, dado que las dosis terapéuticas dan concentraciones plasmáticas bajas (de unos 200 pg/mL o menos) cuando se inhalan. Después de la dosificación regular con Salmeterol, puede detectarse ácido hidroxinaftoico en la circulación sistémica, el cual alcanza concentraciones en estado estable de aproximadamente 100 ng/mL. Estas concentraciones son hasta 1000 veces más bajas que los niveles en estado estable que se observan en los estudios de toxicidad. No se han observado efectos perjudiciales después de la administración regular de Salmeterol a largo plazo (más de 12 meses) en pacientes con obstrucción de la vía aérea.

Farmacodinamia:

Mecanismo de Acción: Salmeterol, Fluticasona tienen distintos modos de acción.

Salmeterol, protege contra los síntomas; fluticasona mejora la función pulmonar y previene exacerbaciones. Puede constituir un régimen más cómodo para los pacientes que están recibiendo tratamiento con ß-agonistas y corticosteroides inhalados concurrentemente. A continuación se comentan los respectivos mecanismos de acción de ambos fármacos:

Fluticasona: Administrado por inhalación a las dosis recomendadas tiene una potente acción glucocorticoidea antiinflamatoria dentro de los pulmones, lo que conduce a la reducción de los síntomas y exacerbaciones del asma sin los efectos adversos que se observan cuando se administran corticosteroides por vía sistémica. El gasto diario de hormonas corticosuprarrenales suele quedar dentro de lo normal durante el tratamiento a largo plazo con fluticasona inhalado, incluso a la dosis más elevada recomendada, en los niños y adultos. Tras el cambio de otros esteroides inhalados, el gasto diario mejora gradualmente pese al uso intermitente, pasado o presente de esteroides orales, con lo que se demuestra el regreso a la función suprarrenal normal bajo fluticasona inhalado. Las reservas suprarrenales también continúan siendo una prueba de estímulo. Sin embargo, cualquier compromiso residual de las reservas suprarrenales debido al tratamiento anterior puede persistir durante bastante tiempo y tiene que tenerse presente (véase Advertencias).

Salmeterol: Es un agonista selectivo de los receptores adrenérgicos ß2 de acción prolongada (12 horas), con una cadena lateral larga que se enlaza con un sitio cercano del receptor (exo-punto o exo-site). Estas propiedades farmacológicas del salmeterol brindan una protección más eficaz contra la broncoconstricción provocada por la histamina y producen una broncodilatación más prolongada, de al menos 12 horas, que las dosis recomendadas de los ß2-agonistas convencionales de acción corta. Las pruebas in vitro han demostrado que el salmeterol es un inhibidor potente y duradero de la liberación, del pulmón humano, de mediadores de los mastocitos tales como la histamina, leucotrienos y prostaglandina D2. En el ser humano, el salmeterol inhibe la respuesta en las fases precoz y tardía de la respuesta a un alérgeno inhalado: la última dura más de 30 horas tras una sola dosis, cuando el efecto broncodilatador ya no es evidente. Las dosis únicas de salmeterol atenúan la hiperrespuesta bronquial. Estas propiedades indican que el Salmeterol tiene una actividad no broncodilatadora adicional, pero todavía no se comprende del todo su importancia clínica.

Este mecanismo es distinto al del efecto antiinflamatorio de los corticosteroides.

CONTRAINDICACIONES: ULFHINLAS® está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes, administración simultánea con betabloqueadores, menores de 12 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: La administración de medicamentos durante el embarazo solamente deberá contemplarse si el beneficio esperado para la madre supera cualquier riesgo posible para el feto.

No hay suficiente experiencia del uso de Fluticasona, Salmeterol durante el embarazo humano.

En estudios con animales se observaron anormalidades fetales posteriormente a la administración de agonistas ß2 adregénicos y glucocorticosteroides.

Se debe utilizar la dosis mínima efectiva de Fluticasona para mantener un adecuado control del asma.

Lactancia: No hay datos disponibles en humanos.

Tanto Fluticasona, Salmeterol se excretan en la leche materna de la rata.

La administración de medicamentos durante la lactancia solamente deberá contemplarse si el beneficio esperado para la madre supera cualquier riesgo posible para el feto.

El uso de este medicamento durante el embarazo y lactancia, queda bajo la responsabilidad del médico.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: ULFHINLAS®, pueden esperarse el tipo y seriedad de las reacciones adversas asociadas con cualquiera de ellos. No hubo evidencia de eventos adversos adicionales luego de la administración concomitante de los dos compuestos.

Fluticasona: En algunos pacientes puede ocurrir ronquera y candidiasis de boca y garganta.

Ha habido, en forma poco común, reportes de reacciones de hipersensibilidad cutánea.

Raramente ha habido también reportes de reacciones de hipersensibilidad que se han manifestado como angioedema (principalmente facial y edema orofaríngeo), síntomas respiratorios (disnea y/o broncoespasmo) y muy raramente, reacciones anafilácticas.

Tanto la ronquera como la incidencia de candidiasis pueden disminuir haciendo un enjuague con agua luego de usar ULFHINLAS®. La candidiasis sintomática puede tratarse con un antimicótico tópico mientras se continúa con ULFHINLAS®.

Los posibles efectos sistémicos incluyen síndrome de Cushing, característica de tipo Cushing, supresión adrenal, retardo en el crecimiento en niños y adolescentes y disminución de la densidad ósea, cataratas y glaucoma. Se ha reportado muy raramente hiperglucemia.

Muy raramente se ha reportado ansiedad, trastornos del sueño y cambios en el comportamiento, incluyendo hiperactividad e irritabilidad (predominantemente en niños).

Como en el caso de otros tratamientos inhalados, puede ocurrir broncoespasmo paradojal con un aumento inmediato de la disnea después de la inhalación. Esto debe tratarse rápidamente con un broncodilatador inhalado de acción rápida y corta. ULFHINLAS® deberá suspenderse inmediatamente, se evaluará al paciente y de ser necesario, se instituirá un tratamiento alternativo.

Estudios clínicos con Salmeterol, Fluticasona: Ha habido informes poco comunes de contusiones.

En estudios clínicos con Fluticasona, Salmeterol se comunicaron los siguientes efectos secundarios.

• Ronquera/disfonía, irritación de garganta, cefalea, candidiasis de boca y garganta y palpitaciones.

• Neumonía (en pacientes que padecen EPOC).

En la etapa de post-comercialización ha habido, en forma poco común, reportes de reacciones de hipersensibilidad cutánea. Raramente, ha habido también reportes de reacciones de hipersensibilidad que se han manifestado como angioedema (principalmente facial y edema orofaríngeo), síntomas respiratorios (disnea y/o broncoespasmo) y muy raramente, reacciones anafilácticas.

Muy raramente se ha reportado ansiedad, trastornos del sueño y cambios en el comportamiento, incluyendo hiperactividad e irritabilidad (predominantemente en niños de mayores de 12 años).

También se ha reportado muy raramente hiperglucemia.

Salmeterol: Se han comunicado los efectos secundarios del tratamiento con agonistas ß2, tales como temblor, palpitaciones subjetivas y cefalea, pero tienden a ser transitorios y disminuyen con el tratamiento regular.

En algunos pacientes pueden aparecer arritmias cardiacas (incluyendo fibrilación auricular, taquicardia supraventricular y extrasístoles).

Muy raramente ha habido comunicaciones de artralgia y reacciones de hipersensibilidad, incluyendo exantema, edema y angioedema. Broncoespasmo y shock anafiláctico han sido reportados muy raramente.

Ha habido reportes poco comunes de rash. Ha habido reportes de irritación orofaríngea.

Comúnmente se informaron calambres musculares. Se ha reportado muy raramente hiperglucemia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Estudios de toxicidad reproductiva en animales con Salmeterol, Fluticasona administrados en combinación, indican que los efectos fetales pueden esperarse sólo con exposiciones sistémicas altas.

Ambos fármacos: Salmeterol y Fluticasona no han demostrado potencial alguno para causar toxicidad genética.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Deben evitarse los ß-bloqueantes, tanto no selectivos como selectivos, en los pacientes con enfermedad obstructiva reversible de las vías aéreas, a menos que haya motivos contundentes para utilizarlos.

Bajo circunstancias normales, bajas concentraciones plasmáticas de Fluticasona son alcanzadas después de una dosis inhalada, debido al extenso metabolismo del primer paso y elevado clearance sistémico mediado por el citocromo P 4503A4 en el intestino e hígado. Por lo tanto, interacciones medicamentosas clínicamente significativas mediadas por Fluticasona son poco probables.

Un estudio de interacción con drogas en sujetos sanos ha demostrado que ritonavir (un altamente potente inhibidor del citocromo P4503A4) puede incrementar mayormente las concentraciones plasmáticas de Fluticasona, resultando en concentraciones significativamente reducidas de cortisol sérico. Durante el uso post-comercialización, ha habido reportes de interacciones medicamentosas clínicamente significativas en pacientes a los que se les administró Fluticasona y ritonavir, resultando en efectos corticosteroideos sistémicos incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal.

En consecuencia, el uso concomitante de Fluticasona y ritonavir debería evitarse, a menos que el beneficio potencial para el paciente supere el riesgo de efectos adversos corticosteroideos sistémicos.

Estudios han mostrado que otros inhibidores del citocromo P4503A4 producen incrementos insignificantes (eritromicina) y menores (ketoconazol) en la exposición sistémica a Fluticasona, sin reducciones notables en las concentraciones de cortisol sérico. Sin embargo, se debe tener precaución cuando se coadministra un potente inhibidor del citocromo P4503A4 (por ejemplo: Ketoconazol) debido al potencial existente para el incremento de la exposición sistémica al Fluticasona.

La coadministración en ketoconazol y Salmeterol resultó en un aumento en la exposición del Salmeterol plasmático (1,4 veces la Cmax y 15 veces el ABC) y esto puede producir una prolongación del intervalo QTc.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado.

PRECAUCIONES GENERALES:

• Cápsulas NO ingeribles.

• Léase instructivo anexo.

• Conserve el frasco bien cerrado dentro del envase de aluminio.

• Contiene un desecante NO INGERIBLE, consérvese dentro del envase de aluminio.

• El uso de este medicamento durante el embarazo y lactancia, queda bajo la responsabilidad del médico.

• No se administre en menores de 12 años de edad.

• Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

• El tratamiento de la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias debe normalmente seguir un programa escalonado y la respuesta del paciente debe vigilarse clínicamente y a través de pruebas de función pulmonar.

• Fluticasona-Salmeterol no debe utilizarse para el alivio de los síntomas agudos, para ello, se requiere de un broncodilatador de acción rápida y corta duración (ejemplo, salbutamol). Deberá aconsejar a los pacientes que tenga siempre a la mano su medicamento de rescate. No está indicado para el tratamiento inicial del asma hasta que haya sido establecida la dosis aproximada de corticoide.

• El incremento en el uso de broncodilatadores de acción corta para aliviar los síntomas, indica deterioro del control del asma y los pacientes deben ser examinados por un médico.

• Un deterioro repentino y progresivo del control del asma puede amenazar la vida del paciente, por lo tanto, deberá ser evaluado por un médico. Debe de considerarse la posibilidad de incrementar la terapia con corticosteroides. Adicionalmente, si la posología manejada de Fluticasona-Salmeterol no ha permitido un control adecuado de la enfermedad, el paciente deberá ser evaluado nuevamente por un médico.

• En aquellos pacientes con asma o EPOC se deberá considerar la posibilidad de administrar terapia corticosteroide adicional e incluso antibióticos en caso de haber una exacerbación asociada con un proceso infeccioso.

• En los pacientes con asma, el tratamiento con Fluticasona-Salmeterol no debe de suspenderse en forma abrupta, debido al riesgo de exacerbación; el tratamiento debe ser descontinuado en forma gradual, bajo supervisión médica. En los pacientes con EPOC, la suspensión del tratamiento puede asociarse con descompensación sintomática y debe de ser supervisada por un médico.

• Hubo aumento en la tasa de notificaciones de neumonía (ver Reacciones secundarias y adversas). Se recomienda a los médicos instituir una vigilancia continua para evitar el posible desarrollo de neumonía en la EPOC, ya que las características clínicas de la neumonía suelen coincidir con la exacerbación de la enfermedad.

• Como sucede con todos los fármacos inhalados que contienen corticosteroides, Fluticasona-Salmeterol debe administrarse con precaución en pacientes con tuberculosis pulmonar activa o latente.

• Fluticasona-Salmeterol debe administrarse con precaución en pacientes con tirotoxicosis.

• En algunas ocasiones se pueden observar efectos cardiovasculares, como elevación de la tensión arterial sistólica y de la frecuencia cardiaca, con todos los fármacos simpaticomiméticos, especialmente cuando se administran a dosis superiores de las terapéuticas. Por esta razón, Fluticasona-Salmeterol debe administrarse con precaución a los pacientes con enfermedades cardiovasculares preexistentes.

• Existe la posibilidad de que se produzca un descenso transitorio en las concentraciones séricas de potasio con todos los fármacos simpaticomiméticos que se administran a dosis más altas que las terapéuticas. Por lo tanto, Fluticasona-Salmeterol debe administrarse con precaución a los pacientes que exhiben una predisposición a presentar bajas concentraciones séricas de potasio.

• Diversos efectos sistémicos pueden llegar a presentarse con el uso de cualquier corticosteroide administrado por vía inhalada, particularmente cuando se manejan dosis altas durante periodos prolongados; hay una probabilidad mucho mayor de que estos efectos se produzcan al administrar corticosteroides por vía oral; con Fluticasona-Salmeterol es mucho menos probable que se presenten estos efectos en comparación con los corticosteroides orales. Los posibles efectos incluyen: síndrome de Cushing, rasgos cushingoides, supresión adrenal, retardo en el crecimiento en niños mayores de 12 años y adolescentes, disminución de la densidad mineral ósea, cataratas y glaucoma. Es importante, por lo tanto, que la dosis de los corticosteroides inhalados sea titulada a la dosis más baja, con la cual se obtenga un control sostenido del asma.

• La posibilidad del deterioro de la respuesta adrenal, siempre debe tenerse presente en las situaciones de urgencia y electivas con probabilidad de producir estrés y se debe considerar el tratamiento apropiado con corticosteroides (véase Manifestaciones y manejo de la sobredosificación e ingesta accidental).

• Se recomienda que en niños mayores de 12 años que reciban tratamiento prolongado con corticosteroides inhalados, la estatura sea monitoreada regularmente.

• Algunos individuos pueden exhibir una susceptibilidad mayor a los efectos de los corticosteroides inhalados que la mayoría de los pacientes.

• Debido a la posibilidad de presentarse una respuesta adrenal alterada, deberá tenerse especial precaución con los pacientes que sean transferidos de la terapia esteroidea oral a terapia con Fluticasona inhalado, y la función corticosuprarrenal debe ser monitoreada regularmente.

• Posterior a la introducción de Fluticasona inhalada, la suspensión de la terapia sistémica deberá ser gradual y se debe recomendar a los pacientes llevar consigo una tarjeta de precaución que indique la posible necesidad de recibir terapia esteroidea adicional en situaciones de estrés.

• En muy raras ocasiones, ha habido reportes de incremento en las concentraciones de glucosa en sangre (véase Reacciones secundarias y adversas); esto debe ser tomado en cuenta cuando se prescriba Salmeterol, Fluticasona a pacientes con antecedentes de diabetes mellitus.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Bucal mediante dispositivo inhalador.

Cápsulas NO ingeribles.

PARA ASMA:

Adultos y adolescentes de 12 años en adelante:

ULFHINLAS® 50/100 µg una inhalación dos veces al día.

ULFHINLAS® 50/250 µg una inhalación dos veces al día.

ULFHINLAS® 50/500 µg una inhalación dos veces al día.

Niños de 12 años de edad:

ULFHINLAS® 50/100 µg, 50/250 µg, 50/500 µg, una inhalación dos veces al día no está recomendado para uso en menores de 12 años.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La información disponible referente a la sobredosificación o ingesta accidental con Salmeterol, Fluticasona se detalla a continuación:

La inhalación aguda de Fluticasona a dosis mayores que las aprobadas pueden conducir a la supresión transitoria del eje hipotalámico-pituitario-adrenal.

Usualmente, esto no requiere una acción de emergencia ya que la función adrenal normal se recupera típicamente dentro de los pocos días.

Si se utilizan dosis de Fluticasona mayores a las aprobadas durante periodos prolongados, puede presentarse posiblemente una significativa supresión adrenocortical. Ha habido muy raramente reportes de crisis adrenal aguda, principalmente ocurridas en niños expuestos a dosis mayores a las aprobadas por periodos prolongados (varios meses o años); algunas características observadas han incluido hipoglucemia asociada con disminución de la conciencia y/o convulsiones. Situaciones que podrían potencialmente desencadenar una crisis adrenal aguda incluye la exposición al trauma, cirugía, infección o cualquier reducción rápida en la dosis del componente Fluticasona inhalado.

Los síntomas y signos esperados por sobredosis con Salmeterol son aquellos típicos del exceso de estimulación ß2 adrenérgica, incluyendo temblor, dolor de cabeza, taquicardia, incremento de la presión sanguínea sistólica e hipocaliemia. Los antídotos preferidos son los ß2-bloqueantes cardioselectivos, que deben utilizarse con cautela en pacientes con antecedentes de broncoespasmo.

Si el tratamiento con ULFHINLAS® debe abandonarse el producto debido a una sobredosis del componente ß-agonista del producto, deberá considerarse un tratamiento apropiado sustitutivo con corticosteroides.

No se recomienda que los pacientes reciban dosis de ULFHINLAS® mayores a las aprobadas.

Es importante revisar el tratamiento en forma regular y titular en forma descendente hasta la dosis aprobada más baja a la cual se mantiene el control efectivo de la enfermedad.

PRESENTACIONES:

ULFHINLAS® 50/100 µg: Caja de cartón bolsa de aluminio que contiene un frasco con 60 cápsulas con polvo para inhalación y dispositivo inhalador e instructivo anexo (Cada cápsula equivale a una dosis).

ULFHINLAS® 50/250 µg: Caja de cartón bolsa de aluminio que contiene un frasco con 60 cápsulas con polvo para inhalación y dispositivo inhalador e instructivo anexo (Cada cápsula equivale a una dosis).

ULFHINLAS® 50/500 µg: Caja de cartón bolsa de aluminio que contiene un frasco con 60 cápsulas con polvo para inhalación y dispositivo inhalador e instructivo anexo (Cada cápsula equivale a una dosis).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Cápsulas NO ingeribles. Léase instructivo anexo. No se administre en menores de 12 años de edad. El uso de este medicamento durante el embarazo y lactancia, queda bajo la responsabilidad del médico. Consérvese el frasco bien cerrado dentro del envase de aluminio. Contiene un desecante NO INGERIBLE, consérvese dentro del envase de aluminio. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC y en lugar seco. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en España por:

Laboratorios Liconsa, S. A.

Av. de Miralcampo, 7, Pol. lnd.

Miralcampo, Azuqueca de Henares,

19200, Guadalajara, España.

Acondicionado por:

Laboratorios Liconsa, S. A.

Av. de Miralcampo, 7, Pol. Ind.

Miralcampo, Azuqueca de Henares,

19200, Guadalajara, España.

Acondicionado por:

(Lugar alternativo de acondicionamiento secundario)

Manantial Integra, S.L.U.,

Polígono Industrial Neinor-Henares,

E-3, Loc. 23 y 24; Meco 28880

(Madrid) España.

Distribuido por:

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C.P. 11320, Delegación Miguel Hidalgo,

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