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PLM-Logos
Bandera México
VALCYTE Comprimidos
Marca

VALCYTE

Sustancias

VALGANCICLOVIR

Forma Famacéutica y Formulación

Comprimidos

Presentación

1 Frasco(s), 60 Comprimidos, 450 Miligramos

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:

Clorhidrato de valganciclovir equivalente a

valganciclovir

450 mg

Excipiente cbp 1 comprimido

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: VALCYTE® está indicado para el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus (CMV) en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

VALCYTE® está indicado para la prevención de la enfermedad por CMV en pacientes de riesgo sometidos a trasplante de órganos sólidos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Las propiedades farmacocinéticas de valganciclovir se han estudiado en pacientes seropositivos frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y CMV, así como en pacientes con SIDA y retinitis por citomegalovirus, y pacientes sometidos a trasplante de órganos sólidos.

Los parámetros determinantes de la exposición de ganciclovir formado a partir de valganciclovir son la biodisponibilidad y la función renal. La biodisponibilidad de ganciclovir formado de valganciclovir es comparable en todos los grupos de pacientes estudiados. La exposición sistémica a ganciclovir en los receptores de trasplante de corazón, riñón o hígado fue similar tras la administración oral del valganciclovir, de acuerdo con el algoritmo de dosis para pacientes con disfunción renal.

La proporcionalidad entre la dosis y el ABC del ganciclovir tras la administración de valganciclovir en dosis de entre 450 a 2,625 mg se ha demostrado únicamente en condiciones de administración con alimentos.

Absorción: El valganciclovir, un profármaco del ganciclovir, se absorbe bien en el tubo digestivo y se metaboliza rápidamente a ganciclovir en la pared intestinal y el hígado. La biodisponibilidad del ganciclovir desde la dosis oral de valganciclovir es del 60% aproximadamente. La exposición sistémica al valganciclovir es transitoria y baja; los valores de ABC0-24 y Cmáx. se hallan en torno al 1% y el 3%, respectivamente, de los registrados con ganciclovir.

Cuando valganciclovir se administró junto con alimentos en la dosis recomendada de 900 mg, aumentaron los valores medios tanto de ABC24 (30%, aproximadamente) como de Cmáx. (14%, aproximadamente) de ganciclovir. Por consiguiente, se recomienda administrar VALCYTE® junto con alimentos (ver Dosis y vía de administración).

Distribución: Dada la rápida conversión del valganciclovir en ganciclovir, no se ha determinado la unión de valganciclovir a las proteínas. Tras la administración vía IV de ganciclovir, el volumen de distribución en equilibrio estacionario fue de 0.680 ± 0.161 L/kg. Para ganciclovir IV, el volumen de distribución está correlacionado con el peso corporal con valores de volumen de distribución en estado estable que varían de 0.54-0.87 L/kg. Ganciclovir penetra al líquido cefalorraquídeo. La unión a proteínas plasmáticas fue 1%-2% en concentraciones de ganciclovir de 0.5 y 51 µg/mL.

Metabolismo: El valganciclovir se hidroliza rápidamente a ganciclovir. No se han detectado otros metabolitos.

Ganciclovir por sí mismo no se metaboliza en un grado significativo.

Eliminación: Después de la dosis de valganciclovir oral, el fármaco se hidroliza rápidamente a ganciclovir. Ganciclovir se elimina de la circulación sistémica por filtración glomerular y secreción tubular activa. En pacientes con función renal normal mayor a 90% de ganciclovir administrado por vía IV, se recuperó sin metabolizar en la orina en 24 horas. En pacientes con función renal normal, las concentraciones plasmáticas de valganciclovir disminuyen con una vida media que varía de 0.4 hrs a 2-0 hrs. En estos pacientes, las concentraciones de ganciclovir disminuyen con una vida media en el rango entre 3.5 a 4.5 horas similar a lo observado después de la administración IV directa de ganciclovir.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Población geriátrica: No se han llevado a cabo investigaciones de la farmacocinética de valganciclovir o ganciclovir en adultos mayores de 65 años de edad. Sin embargo, como valganciclovir es un profármaco de ganciclovir y debido a que ganciclovir es excretado principalmente por vía renal y ya que la depuración renal disminuye con la edad, se puede prever una disminución en la depuración corporal total de ganciclovir y una prolongación de la vida media de ganciclovir en personas ancianas (ver Instrucciones Especiales de dosificación).

Pacientes con insuficiencia renal: La farmacocinética de ganciclovir a una dosis oral única de 900 mg de valganciclovir se evaluó en 24 individuos sanos con insuficiencia renal.

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos de ganciclovir de una dosis oral única de tabletas de 900 mg de VALCYTE® en pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal

Depuración Estimada

de Creatinina

(mL/min)

N

Depuración Aparente

(mL/min) Media ±DE

ABCúltima (µg·h/mL)

Media ±DE

Vida media (horas)

Media ±DE

51-70

6

249 ± 99

50.5 ± 23

4.9 ± 1.4

21-50

6

136 ± 64

100 ± 54

10.2 ± 4.4

11-20

6

45 ± 11

252 ± 64

21.8 ± 5.2

≤10

6

12.8 ± 8

407 ± 83

68.1 ± 35

La disminución de la función renal genera un descenso en la depuración de ganciclovir formado a partir de su precursor el valganciclovir, con el aumento correspondiente de la vida media terminal. Por tanto, es necesario ajustar la dosis en pacientes con función renal disminuida (ver Instrucciones especiales de dosificación y Precauciones generales).

Pacientes sometidos a hemodiálisis: Ganciclovir es fácilmente eliminable mediante hemodiálisis. Los datos obtenidos durante la hemodiálisis intermitente en pacientes dosificados con valganciclovir demostraron una depuración de diálisis estimada de 138 mL/min ± 9.1% (N = 3) y una vida media intradiálisis estimada en 3.47 h (N = 6).

Se eliminó 55% de ganciclovir durante una sesión de diálisis de 3 horas.

Pacientes con trasplante de hígado estable: En un estudio abierto y cruzado con 4 grupos (n = 28), se estudió la farmacocinética de valganciclovir en pacientes de trasplante hepático estable. Tras una dosis única de 900 mg de valganciclovir tomada con alimentos, la biodisponibilidad de ganciclovir formado a partir de su precursor valganciclovir fue del 60% aproximadamente. El ABC0-24 de ganciclovir fue comparable al hallado tras la administración de una dosis de 5 mg/kg de ganciclovir vía IV a pacientes de trasplante hepático.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se ha llevado a cabo ningún estudio de farmacocinética y no se recolectaron datos de la población de PK en pacientes con insuficiencia hepática sometidos a terapia con valganciclovir.

Pacientes con fibrosis quística: En un estudio farmacocinético de fase I, se evaluó la exposición sistémica en fase estable a ganciclovir en los receptores de trasplantes de pulmón con o sin fibrosis quística (N=31) que estuvieron recibiendo 900 mg/día de VALCYTE como parte de su profilaxis después del trasplante. El estudio indicó que la fibrosis quística no tuvo ninguna influencia estadísticamente significativa sobre la exposición sistémica global a ganciclovir en los receptores de trasplantes de pulmón. La exposición a ganciclovir de los receptores de trasplantes de pulmón fue comparable con aquella que demostró ser eficaz para prevenir la enfermedad por CMV (citomegalovirus) en otros receptores de trasplantes de órganos sólidos.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: El valganciclovir es un éster L-valílico (profármaco) del ganciclovir que, administrado por vía oral, se transforma rápidamente en ganciclovir por la acción de esterasas intestinales y hepáticas. El ganciclovir es un análogo sintético de la 2"-desoxiguanosina, que actúa inhibiendo la replicación de los virus herpéticos in vitro e in vivo. Los virus humanos sensibles son los siguientes: citomegalovirus humano (CMV), virus del herpes simple tipos 1 y 2 (HSV-1 y HSV-2), virus del herpes humano tipos 6, 7 y 8 (VHH-6, VHH-7 y VHH-8), virus de Epstein-Barr (VEB), virus de la varicela-zoster (VVZ) y virus de la hepatitis B.

En las células infectadas por CMV, el ganciclovir es fosforilado inicialmente a monofosfato de ganciclovir por la proteína quinasa vírica UL97. A continuación, las quinasas celulares lo fosforilan a trifosfato de ganciclovir, que se metaboliza lentamente después en el interior celular. Este efecto se ha demostrado en células infectadas por virus del herpes simple y CMV, con una vida media de 18 horas para el virus herpes simple y entre 6 y 24 horas para CMV, tras la eliminación del ganciclovir extracelular. Dado que la fosforilación depende en gran medida de la quinasa vírica, la fosforilación del ganciclovir tiene lugar preferentemente en las células infectadas por los virus.

La actividad virostática del ganciclovir obedece a la inhibición de la síntesis del ADN vírico por: (a) la inhibición competitiva de la incorporación del trifosfato de desoxiguanosina al ADN por la polimerasa del ADN vírico, y (b) la incorporación del trifosfato de ganciclovir al ADN vírico, deteniéndose así total o casi totalmente la elongación del ADN vírico. El IC50 de la actividad del CMV in vitro se halla habitualmente entre 0.08 µM (0.02 µg/mL) y 14 µM (3.5 µg/mL).

Se demostró el efecto antivírico clínico de VALCYTE® en el tratamiento de pacientes de SIDA con retinitis por CMV recién diagnosticada (ensayo clínico WV15376). Se redujo el derrame por CMV de un 46% (32/69) pacientes al comienzo del estudio, a un 7% (4/55) en pacientes que continuaron el tratamiento con VALCYTE® durante cuatro semanas.

Eficacia:

Tratamiento de retinitis por CMV: Los estudios clínicos de VALCYTE® se llevaron a cabo en pacientes con SIDA y retinitis por CMV. VALCYTE® mostró una eficacia comparable con ganciclovir administrado vía IV por tratamiento de inducción de retinitis por CMV.

Los pacientes con retinitis por CMV de diagnóstico reciente se dividieron de forma aleatoria en un estudio de tratamiento de inducción ya fuera con VALCYTE® o con ganciclovir administrado vía IV. La proporción de pacientes con progresión de retinitis por CMV en la semana 4 fue la misma en ambos grupos de tratamiento.

Después de la dosificación del tratamiento de inducción, los pacientes de este estudio recibieron un tratamiento de mantenimiento con VALCYTE®, con dosis diarias de 900 mg. El promedio (mediana) de tiempo de aleatorización a progresión de la retinitis por CMV en el grupo que recibía tratamientos de inducción y mantenimiento con VALCYTE® fue de 226 (160) días; en el grupo que recibía tratamiento de inducción con ganciclovir administrado vía IV y tratamiento de mantenimiento con VALCYTE® fue de 219 (125) días.

VALCYTE® permite una exposición sistémica de ganciclovir similar a la que se obtiene con dosis recomendadas de ganciclovir administrado vía IV, el cual se mostró eficaz en el tratamiento de retinitis por CMV.

El área bajo la curva de ganciclovir mostró correlación con el tiempo hasta la progresión de retinitis por CMV.

Prevención de la enfermedad por CMV en caso de trasplante: Se realizó un estudio clínico, con tratamiento comparativo activo, de doble-ciego, doble simulación, en pacientes sometidos a trasplante de corazón, hígado o riñón con alto riesgo de enfermedad por CMV (D+/R-), que recibieron VALCYTE® (900 mg una vez al día) o ganciclovir por vía oral (1 000 mg tres veces al día), iniciando la administración dentro de los 10 días siguientes al trasplante y terminando en el día 100 después del mismo. Según la valoración del Comité de Evaluación, la incidencia de infección por CMV (síndrome por CMV + enfermedad invasora a tejidos) durante los 6 primeros meses tras el trasplante fue del 12.1% en el grupo de VALCYTE® (n = 239), frente a un 15.2% en el grupo de ganciclovir oral (n = 125). La gran mayoría de los casos se produjeron tras la terminación de la profilaxis (día 100 postrasplante), y, en general, los del grupo de valganciclovir después que los del grupo de ganciclovir oral. La incidencia de rechazo agudo durante los 6 primeros meses fue del 29.7% entre los pacientes que recibieron valganciclovir, frente al 36.0% en los del grupo de ganciclovir oral.

Se realizó un estudio doble-ciego con placebo controlado en 326 pacientes con trasplante renal de alto riesgo de enfermedad por CMV (D+/R-) para determinar la eficacia y seguridad extendiendo la profilaxis de CMV con VALCYTE® de 100 a 200 días después del trasplante. Los pacientes se aleatorizaron (1:1) para recibir comprimidos de VALCYTE® (900 mg una vez al día) dentro de los primeros 10 días del trasplante ya fuese hasta 200 días después del tratamiento o 100 días después del tratamiento seguido de 100 días con placebo.

La extensión de la terapia profiláctica con VALCYTE® por CMV terminando el día 200 después del trasplante comparado con el tratamiento de 100 días demostró superioridad en la prevención de la enfermedad por CMV dentro de los primeros 12 meses después del trasplante en pacientes con trasplante renal de alto riesgo.

La proporción de pacientes que desarrollaron la enfermedad por CMV durante los primeros 12 meses después del trasplante se muestran en la tabla 2.

Tabla 2. Porcentaje de pacientes con trasplante renal y enfermedad por CMV1, en población ITT a los 12 meses

Valganciclovir 900 mg una vez al día

100 días

Valganciclovir 900 mg una vez al día

200 días

Valor p de Cochran-Mantel-Haenszel

Pacientes con enfermedad por CMV confirmada o supuesta2

71/163

(43.6%)

36/155

(23.2%)

0.0001

Pacientes con enfermedad por CMV confirmada

60/163

(36.8%)

25/155

(16.1%)

< 0.0001

1 La enfermedad por CMV se define ya sea por síndrome o tejido invasivo por CMV.

2 El CMV confirmado es un caso clínicamente confirmado de la enfermedad por CMV. Los pacientes que se supuso tenían enfermedad por CMV ya fuese si hubiese o no valoración a las 52 semanas o confirmación de la enfermedad por CMV antes de este tiempo.

La tasa de sobrevida del injerto a 12 meses después del trasplante fue de 98.2% (160/163) para el régimen de dosificación por 100 días y 98.1% (152/155) para el régimen por 200 días. La incidencia de rechazo agudo que fue comprobado por medio de una biopsia a los 12 meses después del trasplante fue de 17.2% (28/163) para el régimen de dosificación por 100 días y 11.0% (17/155) para el régimen por 200 días.

Resistencia viral: Puede surgir un virus resistente a ganciclovir después de una dosificación crónica con valganciclovir por medio de una selección de mutaciones, ya sea en el gen de la quinasa vírica (UL97) responsable de la monofosforilación del ganciclovir o en el gen de la polimerasa vírica (UL54). El virus que contiene la mutación UL97 surge con más y mayor frecuencia que la mutación UL54.

El virus que contiene mutaciones en el gen UL97 es resistente a ganciclovir solo, con M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S y C603W, siendo las sustituciones asociadas a resistencia a ganciclovir las notificadas con mayor frecuencia, mientras que el virus con mutaciones en el gen UL54 puede mostrar resistencia cruzada a otros antivirales dirigidos a la polimerasa viral, y viceversa [24, 33, 34]. Las sustituciones de aminoácidos en UL54 que confieren resistencia cruzada a ganciclovir y cidofovir, están situadas generalmente dentro de los dominios exonucleasa y la región V; sin embargo, las sustituciones de aminoácidos que confieren resistencia cruzada a foscarnet son diversas, pero se concentran en y entre las regiones II (codón 696-742) y III (codón 805-845).

Tratamiento de retinitis por CMV: El análisis genotípico de CMV en los aislados de leucocitos polimorfonucleares (LPMN) de 148 pacientes con retinitis por CMV admitidos en un estudio clínico mostró que el 2.2%, 6.5%, 12.8% y 15.3% contienen mutaciones de UL97 después de 3, 6, 12 y 18 meses del tratamiento con valganciclovir, respectivamente.

Prevención de la enfermedad por CMV en caso de trasplante: Se estudió la resistencia por medio de análisis genotípicos en muestras de LPMN obtenidas i) en el día 100 (fin del estudio de profilaxis del fármaco) y ii) en casos de enfermedad por CMV o sospecha de enfermedad, hasta 6 meses después del trasplante. De los 245 pacientes divididos aleatoriamente para recibir valganciclovir, estuvieron disponibles 198 muestras del día 100 para realizar pruebas y no se observaron mutaciones de ganciclovir. Esto se compara con 2 mutaciones de resistencia de ganciclovir detectadas en las 103 muestras examinadas (1.9%) para los pacientes en el grupo comparado con ganciclovir oral.

De los 245 pacientes seleccionados de forma aleatoria para recibir valganciclovir, se examinaron las muestras de 50 pacientes con sospecha de enfermedad por CMV y no se observaron mutaciones de resistencia. De los 125 pacientes en el grupo comparador de ganciclovir, se estudiaron las muestras de 29 pacientes con sospecha de enfermedad por CMV, dentro de los que se observaron 2 mutaciones de resistencia, lo cual resultó en una incidencia de resistencia del 6.9%.

La resistencia se evaluó en un estudio que extendió la profilaxis del CMV con valganciclovir de 100 días a 200 días posteriores al trasplante en pacientes adultos con trasplante renal con alto riesgo de enfermedad por CMV (D+/R-) (ver la sección Estudios clínicos/de eficacia). Cinco sujetos del grupo de 100 días y cuatro sujetos del grupo de 200 días que cumplían los criterios de análisis de resistencia, tenían sustituciones conocidas, detectadas de aminoácidos, asociadas a la resistencia a ganciclovir. En seis pacientes, se detectaron las siguientes sustituciones de aminoácidos asociados a la resistencia dentro de pUL97: grupo de 100 días: A440V, M460V, C592G; grupo de 200 días: M460V, C603W. En tres sujetos se detectaron las siguientes sustituciones de aminoácidos asociadas a resistencia dentro de pUL54: grupo de 100 días: E315D, grupo de 200 días: E315D, P522S. En general, la detección de sustituciones conocidas de aminoácidos asociadas a la resistencia al ganciclovir, se observó más frecuentemente en pacientes durante el tratamiento de profilaxis que después de la finalización de la terapia profiláctica (durante la terapia: 5/12 [42%] frente a después de la terapia: 4/58 [7%]). La posibilidad de resistencia viral se debe considerar en pacientes que muestran una respuesta clínica precaria o una experiencia persistente de excreción viral durante el tratamiento.

Inmunogenicidad: No aplicable.

CONTRAINDICACIONES: VALCYTE® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a valganciclovir, ganciclovir o a cualquier otro excipiente.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

No se ha determinado la seguridad de VALCYTE® en mujeres embarazadas. Sin embargo, ganciclovir se difunde fácilmente a través de la placenta humana. VALCYTE® no debe administrarse a embarazadas, salvo que el beneficio esperado para la madre sea mayor que el riesgo para el feto.

No se han repetido estudios de toxicidad en la reproducción con valganciclovir, dada su rápida y amplia transformación en ganciclovir. En estudios de ganciclovir en animales se asoció con toxicidad reproductiva y teratogenicidad (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis, sobre la fertilidad y Toxicidad reproductiva).

No se ha establecido el uso seguro de VALCYTE durante el parto y el posparto.

A las mujeres en edad de procrear se les debe aconsejar que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante y por lo menos 30 días después del tratamiento. Se recomienda a los hombres sexualmente activos utilizar condones durante y por lo menos 90 días después de suspender el tratamiento con VALCYTE® a menos de que su pareja femenina no se encuentre en riesgo de quedar embarazada (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad y Toxicidad reproductiva).

No se ha estudiado el desarrollo perinatal y postnatal tras la administración de valganciclovir o ganciclovir, pero no cabe descartar la posibilidad de que ganciclovir pase a la leche materna y cause reacciones adversas serias en el lactante. No hay datos disponibles en humanos pero los datos en animales indican que ganciclovir es eliminado en la leche de ratas lactantes. Por consiguiente, debe decidirse entre suspender la lactancia materna o suspender el tratamiento, según la importancia de VALCYTE® para la madre.

Mujeres y hombres con potencial reproductivo:

Fertilidad:

En los estudios en animales se encontró que ganciclovir afecta la fertilidad. En un estudio clínico, los pacientes de trasplante renal que recibieron VALCYTE como profilaxis para CMV durante hasta 200 días fueron comparados contra un grupo de control no tratado. Se inhibió la espermatogénesis durante el tratamiento con VALCYTE. Durante el seguimiento, aproximadamente seis meses después de la suspensión del tratamiento, la densidad espermática promedio en los pacientes tratados fue comparable con la observada en el grupo control no tratado. En los pacientes tratados con VALCYTE, todos tuvieron densidad espermática normal (n=7) y 8/13 pacientes con densidad espermática baja en la línea de base, presentaron una densidad normal después de finalizar el tratamiento. En el grupo de control, todos los pacientes con densidad espermática normal (n=6) y 2/4 pacientes con densidad espermática baja en la línea de base presentaron densidad normal al final del seguimiento.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Experiencia adquirida en los estudios clínicos: El valganciclovir es un profármaco del ganciclovir administrado por vía oral, se convierte rápidamente en ganciclovir. Por consiguiente, cabe suponer que las reacciones adversas asociadas al uso de ganciclovir se presenten con VALCYTE®. Todas las reacciones adversas descritas en los estudios clínicos con VALCYTE® se habían observado anteriormente con ganciclovir. Por lo tanto, las reacciones adversas al fármaco reportadas con ganciclovir IV u oral (ya no está disponible) o con valganciclovir se incluyen en la tabla de reacciones adversas (ver Tabla 3).

En los pacientes tratados con valganciclovir/ganciclovir las reacciones adversas al fármaco más graves y frecuentes son reacciones hematológicas e incluyen neutropenia, anemia y trombocitopenia.

Las frecuencias presentadas en la tabla de reacciones adversas se obtuvieron a partir de una población agrupada de pacientes (n=1704) que recibieron terapia de mantenimiento con ganciclovir (GAN 1697, GAN 1653, 2304, GAN 1774, GAN 2226, AVI 034, GAN 041) o valganciclovir (WV15376, WV15705). Excepto para las frecuencias de reacción anafiláctica, agranulocitosis y granulocitopenia, las cuales se obtuvieron de la experiencia posterior a la comercialización. Las frecuencias se presentaron como porcentajes y como categorías de frecuencia de CIOMS definidas como muy común (≥ 1/10), común (≥ 1/100 a < 1/10), poco común (≥ 1/1,000 a < 1/100), rara (≥ 1/10,000 a < 1/1,000) y muy rara (< 1/10,000).

El perfil de seguridad general de ganciclovir/valganciclovir es consistente en poblaciones con VIH y trasplante excepto que el desprendimiento de retina sólo se ha reportado en pacientes con retinitis por CMV. Sin embargo, existen algunas diferencias en la frecuencia de algunas reacciones. Valganciclovir se asocia con un riesgo mayor de diarrea, en comparación con ganciclovir intravenoso. Se reportaron pirexia, infecciones por cándida, depresión, neutropenia grave (ANC < 500/µL) y reacciones de piel con mayor frecuencia en pacientes con VIH. Se reportó disfunción renal y hepática con mayor frecuencia en los receptores de trasplantes de órganos.

Tabla 3. Frecuencia de ADR con Ganciclovir/Valganciclovir Reportadas en Pacientes con VIH que Recibían Terapia de Mantenimiento (n=1704)

ADR (MedDRA) Clasificación de Órganos

y Sistemas

Porcentaje

Categoría de Frecuencia

Infecciones e infestaciones:

Infecciones por Cándida, incluyendo candidiasis oral

22.42%

Muy común

Infección del tracto respiratorio superior

16.26%

Sepsis

6.92%

Común

Influenza

3.23%

Infección del tracto urinario

2.35%

Celulitis

1.47%

Trastornos de sangre y linfáticos:

Neutropenia

26.12%

Muy común

Anemia

19.89%

Trombocitopenia

7.34%

Común

Leucopenia

3.93%

Pancitopenia

1.06%

Insuficiencia de médula ósea

0.29%

Poco común

Anemia aplásica

0.06%

Rara

Agranulocitosis*

0.02%

Granulocitopenia*

0.02%

Trastornos del sistema inmune:

Hipersensibilidad

1.12%

Común

Reacción anafiláctica*

0.02%

Raro

Trastornos metabólicos y nutrición:

Apetito disminuido

12.09%

Muy común

Peso disminuido

6.46%

Común

Trastornos psiquiátricos:

Depresión

6.69%

Común

Estado confusional

2.99%

Ansiedad

2.64%

Agitación

0.59%

Poco común

Trastorno psicótico

0.23%

Pensamiento anormal

0.18%

Alucinaciones

0.18%

Trastornos del sistema nervioso:

Cefalea

17.37%

Muy común

Insomnio

7.22%

Común

Neuropatía periférica

6.16%

Mareo

5.52%

Parestesia

3.58%

Hipoestesia

2.58%

Convulsiones

2.29%

Disgeusia (trastorno del gusto)

1.35%

Temblor

0.88%

Poco común

Trastornos oculares:

Deterioro visual

7.10%

Común

Desprendimiento de retina**

5.93%

Células flotantes en el vítreo

3.99%

Dolor ocular

2.99%

Conjuntivitis

1.58%

Edema macular

1.06%

Trastornos del oído y laberinto:

Dolor de oído

1.17%

Común

Sordera

0.65%

Poco común

Trastornos cardiacos:

Arritmia

0.47%

Poco común

Trastornos vasculares:

Hipotensión

2.05%

Común

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:

Tos

18.31%

Muy común

Disnea

11.80%

Trastornos gastrointestinales:

Diarrea

34.27%

Muy común

Náusea

26.35%

Vómito

14.85%

Dolor abdominal

10.97%

Dispepsia

4.81%

Común

Flatulencia

4.58%

Dolor en la zona superior del abdomen

4.58%

Estreñimiento

3.70%

Ulceración de la boca

3.17%

Disfagia

2.93%

Distensión abdominal

2.41%

Pancreatitis

1.64%

Trastornos hepatobiliares:

Fosfatasa alcalina en sangre aumentada

3.58%

Común

Función hepática anormal

3.23%

Aspartato aminotransferasa aumentada

1.88%

Alanino aminotransferasa aumentada

1.23%

Trastornos de piel y tejido subcutáneo:

Dermatitis

11.80%

Muy común

Sudores nocturnos

7.92%

Común

Prurito

4.58%

Exantema

2.52%

Alopecia

1.29%

Piel seca

0.94%

Poco común

Urticaria

0.70%

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:

Dolor de espalda

4.46%

Común

Mialgia

3.52%

Artralgia

3.35%

Espasmos musculares

2.99%

Trastornos renales y urinarios:

Disfunción renal

2.52%

Común

Depuración renal de creatinina disminuida

2.35%

Creatinina en sangre aumentada

1.88%

Falla renal

0.76%

Poco común

Hematuria

0.70%

Trastornos del sistema reproductivo y de seno:

Infertilidad masculina

0.23%

Poco común

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:

Pirexia

33.51%

Muy común

Fatiga

18.96%

Dolor

5.81%

Común

Escalofríos

5.40%

Malestar general

2.11%

Astenia

2.00%

Dolor torácico

0.88%

Poco común

** Las frecuencias de estas reacciones adversas se derivan de la experiencia post comercialización.

** Sólo se ha reportado un desprendimiento de retina en los pacientes con SIDA tratados por retinitis por CMV.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

Neutropenia: El riesgo de neutropenia no es predecible con base en el número de neutrófilos antes del tratamiento. Neutropenia usualmente ocurre durante la primera o segunda semana de la terapia de inducción. En general, el recuento celular se normaliza dentro de 2 a 5 días después de la suspensión del fármaco o la reducción de la dosis (ver Precauciones generales).

Trombocitopenia: Los pacientes con recuentos de plaquetas bajos en la basal (< 100,000/ml) tienen un riesgo mayor de desarrollar trombocitopenia. Los pacientes con inmunosupresión iatrogénica debida al tratamiento con fármacos inmunosupresores están en un riesgo mayor de trombocitopenia que los pacientes con SIDA (ver Precauciones generales). La trombocitopenia grave puede estar asociada con un sangrado que pone en peligro la vida potencialmente.

Influencia de la duración del tratamiento o la indicación en las reacciones adversas: Se observa con mayor frecuencia neutropenia grave (ANC < 500/µL) en pacientes con retinitis por CMV (16%) que reciben tratamiento con valganciclovir, que en pacientes con trasplante de órganos sólidos que reciben valganciclovir o ganciclovir oral. En pacientes que reciben valganciclovir o ganciclovir oral hasta el día 100 posterior al tratamiento, la incidencia de neutropenia grave fue 5% y 3% respectivamente, mientras en pacientes que recibieron valganciclovir hasta el día 200 posterior al trasplante la incidencia de neutropenia grave fue 10%.

Hubo un incremento mayor en la creatinina sérica en los pacientes con trasplante de órganos sólidos tratados hasta el día 100 o día 200 posterior al trasplante tanto con valganciclovir, como con ganciclovir oral cuando se compara con pacientes con retinitis por CMV. Sin embargo, el deterioro de la función renal es un hallazgo más frecuente en pacientes con trasplante de órganos sólidos.

El perfil general de seguridad de VALCYTE® no cambió con la extensión de profilaxis hasta 200 días en pacientes con trasplante renal de alto riesgo. Se reportó leucopenia con una incidencia ligeramente superior en el brazo de 200 días mientras la incidencia de neutropenia, anemia y trombocitopenia fue similar en ambos brazos.

Experiencia post-comercialización de ganciclovir y valganciclovir:

Los informes de seguridad del entorno post comercialización son consistentes con los datos de seguridad de los estudios clínicos con valganciclovir y ganciclovir.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: Valganciclovir y ganciclovir fueron mutagénicos en células de linfoma de ratón y clastogénicos en células de mamífero. Dichos resultados fueron consistentes con el estudio de carcinogenicidad en ratón positivo con ganciclovir. Ganciclovir es un carcinógeno potencial.

Genotoxicidad: El valganciclovir y el ganciclovir fueron mutágenicos en células de linfoma de ratón y clastogénicos en células de mamíferos.

Fertilidad: Ganciclovir provoca deterioro de la fertilidad y teratogenicidad en animales.

Con valganciclovir no se han realizado estudios de toxicidad en la reproducción, dada su rápida y amplia transformación en ganciclovir. A este respecto, la misma advertencia es válida para ambos fármacos (ver Precauciones generales).

Teniendo en cuenta la aspermia observada en estudios con animales tras la exposición sistémica al ganciclovir en concentraciones inferiores a las terapéuticas, se estima que es probable que ganciclovir (y valganciclovir) pueda causar inhibición temporal o permanente en la formación de espermatozoides en el hombre (Ver Mujeres y hombres con potencial reproductivo).

Toxicidad reproductiva: Ganciclovir causa teratogenicidad en animales.

Con el valganciclovir no se han realizado estudios de toxicidad en la reproducción, dada su rápida y amplia transformación en ganciclovir. A este respecto, la misma advertencia es válida para ambos fármacos (ver Precauciones generales).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones medicamentosas con VALCYTE®:

VALCYTE® es el profármaco de ganciclovir por lo tanto se espera observar las interacciones asociadas con ganciclovir.

Interacciones medicamentosas con ganciclovir: Tan sólo el 1-2 % de ganciclovir se une a las proteínas plasmáticas; por ello, no es probable que se produzcan interacciones medicamentosas por desplazamiento del sitio de unión.

Imipenem/cilastatina: Se han descrito convulsiones en pacientes tratados simultáneamente con imipenem/cilastatina y ganciclovir y no se puede descartar una interacción farmacodinámica entre estos dos fármacos. Estos fármacos no deben utilizarse concomitantemente, salvo que los beneficios esperados sean mayores que los riesgos (ver Precauciones generales).

Otras interacciones medicamentosas posibles: La toxicidad puede aumentar cuando se administra ganciclovir/valganciclovir con otros fármacos mielodepresores o asociados a trastornos renales. Esto incluye análogos de nucleósidos (p. ej. zidovudina, didanosina, estavudina), inmunosupresores (p. ej. ciclosporina, tacrolimus, micofenolato de mofetilo), agentes antineoplásicos (p. ej. doxorubicina, vinblastina, vincristina, hidroxiurea) y agentes antiinfecciosos (trimetoprim/sulfamidas, dapsona, amfotericina B, flucitosina, pentamidina), hidroxiurea e interferones pegilados/ribavirina. Por consiguiente, estos fármacos sólo deben utilizarse junto con valganciclovir cuando los beneficios esperados sean mayores que los riesgos (ver Precauciones generales).

Zidovudina: Dado que tanto la zidovudina como el ganciclovir pueden causar neutropenia y anemia, puede ocurrir una interacción farmacodinámica durante la administración concomitante de estos fármacos, es posible que algunos pacientes no toleren su administración conjunta en dosis completas (ver Precauciones generales).

Didanosina: La concentración plasmática de didanosina aumentaba sistemáticamente cuando se administraba con ganciclovir IV. De igual modo, tras dosis vía IV de 5 y 10 mg/kg/día de ganciclovir, el ABC de didanosina se elevaba entre el 38% y el 67%, lo que confirma una interacción farmacocinética durante la administración concomitante de estos fármacos. No hubo ningún efecto significativo en las concentraciones de ganciclovir. Se deben vigilar estrechamente a los pacientes para detectar si se desarrollan efectos adversos de la didanosina (p. eje., pancreatitis) (ver Precauciones generales).

Probenecid: La administración de probenecid con ganciclovir por vía oral redujo la depuración renal del ganciclovir en grado estadísticamente significativo (20%), lo que se tradujo en un aumento de la exposición también estadísticamente significativo (40%). Estos cambios fueron consistentes por un mecanismo de interacción medicamentosa con competición por los mecanismos de excreción renal tubular. Por esta razón, es necesario vigilar estrechamente si se producen efectos adversos asociados a ganciclovir en los pacientes tratados con probenecida y valganciclovir.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Las alteraciones de laboratorio observadas en pacientes con retinitis por CMV y en pacientes adultos receptores de SOT que reciben valganciclovir hasta el día 100 posterior al trasplante, se enumeran en la Tabla 4. La incidencia de anormalidades de laboratorio fue comparable con la extensión de la profilaxis hasta 200 días en pacientes con trasplante renal de alto riesgo.

Tabla 4. Alteraciones de laboratorio

Alteraciones analíticas

Pacientes con retinitis

CMV

valganciclovir

(n = 370)

%

Pacientes con trasplante

de órganos sólidos

Valganciclovir

(n = 244)

%

Ganciclovir oral

(n = 126)

%

Neutropenia: Recuento absoluto de neutrófilos/µL

< 500

16

5

3

500 - < 750

17

3

2

750 - < 1 000

17

5

2

Anemia (g de hemoglobina/dL)

< 6.5

7

1

2

6.5 - < 8.0

10

5

7

8.0 - < 9.5

14

31

25

Trombocitopenia (plaquetas/µL)

< 25 000

3

0

2

25 000 - < 50 000

5

1

3

50 000 - < 100 000

21

18

21

Creatinina sérica (mg/dL)

> 2.5

2

14

21

> 1.5 - 2.5

11

45

47

PRECAUCIONES GENERALES:

Generalidades:

Hipersensibilidad cruzada: Dada la semejanza de la estructura química de VALCYTE®, aciclovir y penciclovir, puede producirse una reacción cruzada de hipersensibilidad entre estos fármacos. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se prescriba VALCYTE® a pacientes con hipersensibilidad conocida a aciclovir o penciclovir (o sus profármacos, valaciclovir o famciclovir respectivamente).

Mutagenicidad, teratogenicidad, carcinogenicidad, fertilidad y anticoncepción: En los estudios efectuados en animales, se encontró que ganciclovir era mutagénico, teratogénico, cancerígeno y un problema de fertilidad. Por lo tanto, VALCYTE® se debe considerar como un teratógeno y carcinógeno potencial en humanos y como posible causa de defectos congénitos y de cáncer. Antes de iniciar el tratamiento con valganciclovir, debe advertirse a los pacientes sobre los riesgos potenciales para el feto y del uso de medidas anticonceptivas. Con base en los estudios clínicos y no clínicos, VALCYTE® puede causar inhibición temporal o permanente de la espermatogénesis (ver Sección Mujeres y Hombres con Potencial Reproductivo, Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad y Recomendaciones sobre almacenamiento).

Mielosupresión: VALCYTE® debe utilizarse con precaución en pacientes con citopenia hematológica preexistente o antecedentes de citopenia hematológica relacionada con el fármaco y en pacientes que reciben radioterapia.

Se observó leucopenia aguda, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, falla de la médula ósea y anemia aplásica severa en pacientes tratados con VALCYTE® (y ganciclovir). No se debe iniciar el tratamiento si el recuento absoluto de neutrófilos es menor a 500 células/µL o el conteo de plaquetas es menor a 25 000 por µL o la hemoglobina es menor a 8 g/dL (ver Instrucciones especiales de dosificación).

Se recomienda controlar el recuento sanguíneo completo y el conteo de plaquetas en todos los pacientes durante el tratamiento, principalmente en pacientes con insuficiencia renal (ver Alteraciones de pruebas de laboratorio).

En el caso de pacientes con leucopenia, neutropenia, anemia y/o trombocitopenia severas, se recomienda tratamiento con factores de crecimiento hematopoyético y/o la interrupción de la terapia (ver Reacciones secundarias y adversas).

Uso con otros medicamentos: Se presentaron convulsiones en pacientes que toman imipenem-cilastatina y ganciclovir. No se debe utilizar VALCYTE® de manera concomitante con imipenem-cilastatina, a menos que los beneficios potenciales superen los riesgos potenciales (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Tanto zidovudina como VALCYTE® tienen el potencial de causar neutropenia y anemia. Algunos pacientes pueden no tolerar tratamientos concomitantes con las dosis completas (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Las concentraciones plasmáticas de didanosina pueden aumentar durante su uso concomitante con VALCYTE®; por lo tanto, se debe monitorear de manera cuidadosa a los pacientes para comprobar si se presenta toxicidad por didanosina (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

El uso concomitante con VALCYTE® de otros fármacos que se conocen por ser mielosupresores, o estar asociados con daño renal, puede resultar en mayor toxicidad (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

La biodisponibilidad del ganciclovir de VALCYTE® es hasta 10 veces mayor que la de ganciclovir en cápsulas. No se puede sustituir una tableta de VALCYTE® por una cápsula de ganciclovir. Los pacientes que cambien las cápsulas de ganciclovir por VALCYTE® Comprimidos deben informarse sobre los riesgos de sobredosis si ingieren un número de VALCYTE® Comprimidos mayor al prescrito (ver Dosis y vía de administración y Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

Abuso y dependencia de drogas: No hay información disponible para el abuso y dependencia de drogas con VALCYTE®.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

Reacciones adversas como convulsiones, mareos y confusión durante el tratamiento con VALCYTE® y/o ganciclovir (ver Reacciones secundarias y adversas). Si ocurren, tales efectos pueden afectar a las actividades que requieren plena atención, como conducir vehículos y manejar máquinas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Precaución: Para evitar una sobredosis es fundamental seguir estrictamente las dosis recomendadas.

Dosis habitual: VALCYTE® debe administrarse por vía oral, junto con alimentos (ver Farmacocinética, Farmacocinética en poblaciones especiales y Farmacodinamia).

VALCYTE® se convierte rápida y ampliamente en el ingrediente activo, ganciclovir. Dado que la biodisponibilidad de ganciclovir proveniente de VALCYTE® es hasta 10 veces mayor que la de ganciclovir oral.

Es preciso atenerse estrictamente a las dosis y al modo de administración de VALCYTE® Comprimidos como se describen a continuación (ver Precauciones generales y Sobredosificación o ingesta accidental)

La exposición sistémica al ganciclovir después de la administración de 900 mg de VALCYTE® , polvo para solución oral, es equivalente a una dosis de 900 mg de VALCYTE® administrada en forma de dos tabletas de 450 mg.

Adultos:

Tratamiento de inducción de la retinitis por CMV: Para los pacientes adultos con retinitis activa por CMV, se recomienda una dosis de 900 mg dos veces al día, durante 21 días. Un tratamiento de inducción prolongado puede elevar el riesgo de toxicidad medular (ver Precauciones generales).

Tratamiento de mantenimiento de la retinitis por CMV: Tras el tratamiento de inducción o en pacientes adultos con retinitis inactiva por CMV, se recomienda una dosis de 900 mg una vez al día. En caso de empeoramiento de la retinitis, puede repetirse el tratamiento de inducción (ver Tratamiento de inducción de la retinitis por CMV).

La duración del tratamiento de mantenimiento debe ser determinada sobre una base individual.

Prevención de la enfermedad por CMV en caso de trasplante: Para los pacientes con trasplante renal, se recomienda una dosis de 900 mg una vez al día, empezando la administración dentro de los 10 días posteriores al trasplante y manteniéndola hasta completar 200 días después del trasplante.

Para los pacientes adultos que han recibido un trasplante de órganos sólidos que no sea un riñón, la dosis recomendada es de 900 mg una vez al día, empezando la administración dentro de los 10 días posteriores al trasplante y manteniéndola hasta completar 100 días después del trasplante.

Instrucciones especiales de dosificación:

Pacientes con insuficiencia renal: Los niveles de creatinina sérica o de la depuración de creatinina estimada deben vigilarse cuidadosamente. La dosis debe ajustarse para los pacientes adultos en función del grado de depuración de creatinina como se muestra en la tabla 5 (ver Farmacocinética en poblaciones especiales y Precauciones generales).

Tabla 5. Dosis de VALCYTE® tabletas para pacientes con insuficiencia renal

CrCI

(mL/min)

Dosis de inducción

Dosis de mantenimiento/prevención

≥ 60

900 mg dos veces al día

900 mg una vez al día

40-59

450 mg dos veces al día

450 mg una vez al día

25-39

450 mg una vez al día

450 mg cada 2 días

10-24

450 mg cada 2 días

450 mg dos veces por semana

< 10

No se recomienda

No se recomienda

La depuración de creatinina estimada (CrCl) se calcula a partir de la creatinina sérica, de acuerdo con las siguientes fórmulas:

Hombres

=

(140 - edad [años] x (peso corporal [kg])

(72) x (0.011 x creatinina sérica [µmol/L])

Mujeres = 0.85 x valor en hombres

Pacientes con insuficiencia hepática: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de VALCYTE® en pacientes con insuficiencia hepática (ver Farmacocinética en poblaciones especiales, insuficiencia hepática.)

Uso geriátrico: No se ha determinado la inocuidad y la eficiencia en esta población de pacientes. No se han llevado a cabo estudios en adultos mayores de 65 años de edad. Debido a que la depuración renal disminuye con la edad, VALCYTE® debe administrarse a pacientes de edad avanzada con especial atención en su estado renal (ver Tabla 5) (ver Farmacocinética en poblaciones especiales, población geriátrica).

Niños: No se han determinado la inocuidad y la eficacia en esta población, a través de estudios clínicos y bien controlados.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Experiencia con valganciclovir y ganciclovir intravenoso: Una sobredosis de valganciclovir también podría incrementar la toxicidad renal (ver Precauciones generales y Dosis y vía de administración).

Se han descrito casos de sobredosis de ganciclovir vía IV, algunos con resultados mortales, durante los estudios clínicos y en la farmacovigilancia tras la comercialización. En algunos de ellos, no se notificó ningún efecto adverso. La mayoría de los pacientes experimentaron uno o más de los eventos adversos siguientes:

Toxicidad hematológica: Mielosupresión incluyendo pancitopenia, insuficiencia de médula ósea, leucocitopenia, neutrocitopenia y granulocitopenia.

Hepatotoxicidad: Hepatitis, trastorno de la función hepática.

Toxicidad renal: Empeoramiento de la hematuria en un paciente con disfunción renal preexistente, daño renal y valores de creatinina elevados.

Toxicidad gastrointestinal: Dolor abdominal, diarrea y vómito.

Neurotoxicidad: Temblor generalizado y convulsiones.

La hemodiálisis y la hidratación pueden resultar útiles para reducir las concentraciones plasmáticas en caso de sobredosis de valganciclovir (ver Farmacocinética en poblaciones especiales).

PRESENTACIÓN: Frasco con 60 comprimidos de 450 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en el frasco bien tapado a no más de 30°C y en lugar seco.

Las tabletas no se deben romper ni triturar. VALCYTE® es considerado un teratógeno y carcinógeno potencial en humanos, se debe cuidar el manejo de tabletas rotas. Evite el contacto directo de las tabletas rotas o trituradas. En caso de contacto, lavar con abundante agua y jabón, enjuague los ojos a fondo con agua estéril o agua corriente de no tener estéril disponible.

Disposición de medicamento no utilizado o caduco: Se debe minimizar el desecho de productos farmacéuticos en el medio ambiente los medicamentos no se deben tirar al drenaje, así como evitar tirarlos en la basura de la casa, si están disponibles utilice los “sistemas de recolección” establecidos en su localidad.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No rompa o triture los comprimidos. Evite el contacto directo de los comprimidos rotos con la piel y las mucosas. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento deberá ser prescrito únicamente por médicos especialistas.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

También reporte las sospechas de reacciones adversas a través del centro de información médica y la unidad de farmacovigilancia de Roche:

Tels.: [55] 52585225, 52585099, 018008218887

Fax: [55] 52585475

Correo: mexico.info@roche.com

Titular de Registro:

F. Hoffmann-La Roche Ltd.

Grenzacherstrasse 124

4070 Basilea, Suiza

Representante legal en México:

PRODUCTOS ROCHE, S.A. de C.V.

Cerrada de Bezares No. 9, Col. Lomas de Bezares

C.P. 11910 Deleg. Miguel Hidalgo

Ciudad de México, México

Reg. Núm. 265M2002, SSA IV

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