FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Cilostazol 100 mg
Excipientes cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

VALINTA® está indicado para la mejora de la distancia máxima recorrida y distancia recorrida sin dolor que pueden cubrir los pacientes con claudicación intermitente, que no sufren dolor en reposo y que no presentan indicios de necrosis tisular periférica (arteriopatía periférica de Fontaine en estadio II).

VALINTA® está indicado para el tratamiento de segunda línea, en pacientes en los que las modificaciones del estilo de vida (incluidos abandono del tabaquismo y programas de ejercicio supervisados) y otras intervenciones apropiadas no han sido suficientes para mejorar los síntomas de claudicación intermitente.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos: El cilostazol es un derivado de la quinolinona, con acciones antiagregante plaquetaria, vasodilatadora, antitrombótica y antiproliferativa, debidas principalmente a la inhibición de la fosfodiesterasa 3 (FDE3) y a la subsiguiente elevación intracelular de los niveles de AMPc en los vasos sanguíneos y las plaquetas. Estudios preclínicos recientes han mostrado que el cilostazol también posee la capacidad de inhibir la captación de adenosina; propiedad que lo diferencia de los otros inhibidores de la FDE3, como la milrinona. Se ha comprobado que la elevación de los niveles intersticiales y circulantes de adenosina potencian el efecto inhibidor del cilostazol sobre la FDE3 en plaquetas y en músculo liso, aumentando así los efectos vasodilatador y antiagregante plaquetario del medicamento.

El cilostazol disminuye los niveles de los triglicéridos séricos y produce incremento en los niveles del Colesterol-HDL, por lo que se le atribuyen acciones antiaterogénicas. Altas concentraciones de AMPc pueden potenciar el efecto inhibitorio del glucagón en la secreción de las VLDL por el hígado o promover la liberación de la lipoproteína lipasa de los adipocitos.

Farmacocinética:

Absorción: El cilostazol es absorbido lentamente luego de su administración oral, la cual se incrementa con comidas ricas en grasas en aproximadamente 90% en la Cmáx y 25% en el ABC. La biodisponibilidad relativa del cilostazol corresponde a 87-100%. Dos tabletas con 50 mg de cilostazol son bioequivalentes a una tableta con 100 mg de cilostazol.

La concentración plasmática máxima (Cmáx) se alcanza 2 a 4 horas después de su administración. Dicha concentración declina biexponencialmente, con concentraciones detectables (> 20 mcg/L) en plasma por al menos 36 horas posteriores a la dosis. La vida media de cilostazol (11 a 13 horas) es similar tras la administración de una dosis única o dosis múltiples, mientras que la meseta o estado estacionario se alcanza en 4 días.

La farmacocinética del cilostazol es, en general, proporcional a la dosis. La farmacocinética del cilostazol y la de sus dos principales metabolitos activos son similares y predictivas en el individuo sano y en el paciente con claudicación intermitente debida a enfermedad arterial periférica.

Distribución: El volumen aparente de distribución (2.76 L/kg) sugiere una amplia distribución del cilostazol en los tejidos. La depuración del cilostazol (0.18 L/h/kg) es mucho menor que el flujo hepático sanguíneo, indicando un bajo porcentaje de extracción del fármaco y una baja probabilidad de efecto de primer paso.

El cilostazol se encuentra unido a las proteínas plasmáticas en un 95-98%, predominantemente a la albúmina. El porcentaje promedio de unión para el 3,4-dehidrocilostazol es del 97.4% y para el 4’-trans-hidroxicilostazol es del 66%. Una leve insuficiencia hepática no afecta la unión a las proteínas.

Metabolismo y eliminación: El cilostazol es metabolizado extensamente por las enzimas del citocromo P-450 hepáticas, principalmente por la CYP3A4 y en menor grado por la CYP2C19. Se producen dos metabolitos activos, el 3,4-dehidrocilostazol y el 4’-trans-hidroxicilostazol; uno de ellos parece ejercer el 50% de la actividad farmacológica (Inhibición de la FDE3) del cilostazol.

El cilostazol es predominantemente eliminado por el metabolismo, ya que no es recuperado en la orina sin cambios después de su administración oral. La principal vía de eliminación es la orina (74%), el 2% del cilostazol se elimina por orina como 3,4-dehidrocilostazol y 30% como 4’-transhidroxicilostazol. El resto se excreta en forma de otros metabolitos, no extendiendo ninguno el 5%; y el resto es eliminado por las heces (20%).

CONTRAINDICACIONES:

Cilostazol se encuentra contraindicado en:

• Hipersensibilidad al principio activo o alguno de los componentes de la fórmula.

• Insuficiencia cardiaca congestiva de cualquier gravedad.

• Insuficiencia renal grave: aclaramiento de la creatinina ≤ 25 mL/min.

• Insuficiencia hepática moderada o grave.

• Embarazo y lactancia.

• Pacientes con cualquier predisposición conocida a las hemorragias (p. ej., úlceras pépticas activas, accidente cerebrovascular hemorrágico reciente (seis últimos meses), retinopatía diabética proliferativa, hipertensión inadecuadamente controlada).

• Pacientes con antecedentes de taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o ectopia ventricular multifocal,independientemente de si están siendo tratados de forma adecuada o inadecuada, así como pacientes con prolongación del intervalo QTc.

• Pacientes con antecedentes de taquiarritmia grave.

• Pacientes tratados concomitantemente con dos o más agentes anticoagulantes o antiplaquetarios (p. e.j., ácido acetilsalicílico, clopidogrel, heparina, warfarina, acenocumanol, dabigatrán, rivaroxabán o apixabán).

• Pacientes con angina de pecho inestable, infarto de miocardio durante los últimos 6 meses, o una intervención coronaria en los últimos 6 meses.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Cilostazol no se debe administrar durante el embarazo.

Lactancia: El cilostazol se excreta por la leche materna en ratas; aunque no existen estudios en humanos se recomienda evitar la lactancia durante el tratamiento con cilostazol.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

A continuación, se presentan los eventos adversos que se han reportado en estudios clínicos, así como en la experiencia posterior a la comercialización, dispuestos con clasificación de órganos por sistemas (MedDRA), así como por frecuencia de ocurrencia. La frecuencia de ocurrencia se específica como: muy común (≥ 1/1O), común (≥ 1/100 a < 1/10), poco común (≥ 1/1,000 a <1/100), rara (≥ 1/10,000 a < 1/1,000) o frecuencia desconocida (no puede calcularse con los datos disponibles).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

No hay evidencias de potencial carcinogéníco a dosis de hasta 500 mg/kg/día en ratas y de hasta 1000 mg/kg/día en ratones. El cilostazol fue negativo en la mutación genética bacteriana, en la reparación del ADN bacteriano, en la mutación genética de células de mamíferos y en los ensayos de aberración cromosomal de la médula ósea de ratones in vivo. Sin embargo, se ha asociado a un incremento significativo en las aberraciones cromosomales en el ensayo sobre células ováricas de hámster chino in vitro.

Estudios teratogénicos realizados en ratas y conejos, la administración oral de cilostazol 1000 mg/kg/día (dosis 5 veces mayor que las dosis recomendadas en humanos) se asoció con una disminución en el peso de los fetos y un incremento en la incidencia de anomalías cardiovasculares, renales y esqueléticas (septo ventricular, anormalidades de la válvula aórtica y de la arteria subclavia, dilatación de la pelvis renal y retardo de la osificación). Cuando el cilostazol se administró a ratas durante la fase tardía del embarazo y la lactancia, se observó un incremento en la incidencia de nacidos muertos y una disminución en el peso de los recien nacidos vivos, a dosis de 150 mg/kg/día (5 veces la dosis recomendada en el humano).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

lnhibidores de enzimas de citocromo P-450 (CYP): Cilostazol es metabolizado extensamente por enzimas del CYP, especialmente CYP3A4 y CYP2C19 y en menor medida CYP1A2. Por ello, los medicamentos que inhiben el CYP3A4 (p. ej., algunos macrólidos, antifúngicos azólicos, inhibidores de proteasa) o el CYP2C19 (como los inhibidores de la bomba de protones, IBP) incrementan la actividad farmacológica total y podrían tener el potencial de aumentar las reacciones adversas de cilostazol. Consecuentemente, para pacientes tratados concomitantemente con inhibidores potentes del CYP3A4 o del CYP2C19 la dosis recomendada es 50 mg dos veces al día.

Sustratos de la enzima del citocromo P-450: Se ha demostrado que el cilostazol aumenta el AUC de lovastatina (sustrato sensible al CYP3A4) y de su ácido β-hidroxilado en un 70%. Se recomienda precaución cuando se coadministre cilostazol con sustratos con un estrecho índice terapéutico (por ej., cisaprida, halofantrina, pimocida, derivados del cornezuelo). Se recomienda precaución en caso de que se coadministre con estatinas metabolizadas por el CYP3A4, por ejemplo, simvastatina, atorvastatina y lovastatina.

Inductores de la enzima del citocromo P-450: No se ha evaluado el efecto de los inductores del CYP3A4 y del CYP2C19 (como carbamazepina, fenitoína, rifampicina y el hipérico) sobre la farmacocinética del cilostazol. Teóricamente, se podría alterar el efecto antiplaquetario, por lo que se debe monitorizar detenidamente la coadministración de cilostazol con inductores del CYP3A4 y del CYP2C19.

En los estudios clínicos, el tabaquismo (que induce el CYP1A2) redujo las concentraciones plasmáticas de cilostazol en un 18%.

Omeprazol: La administración conjunta de omeprazol no afecta significativamente el metabolismo del cilostazol, pero la presencia sistémica del 3,4-dehidro-cilostazol se incrementó en un 68%, probablemente debido al resultado de la potente inhibición que ejerce el omeprazol sobre CYP2C19. La dosis recomendada de cilostazol es de 50 mg en presencia de omeprazol.

Eritromicina: La administración de cilostazol con eritromicina (un inhibidor de CYP3A4) dio como resultado un aumento del AUC de cilostazol en un 72%, acompañado de un incremento del 6% en el AUC del metabolito deshidro y un incremento del 119% del AUC del metabolito 4’-trans-hidroxilado.

Basado enel AUC, la actividad farmacológica total de cilostazol se incrementa un 34% cuando se coadministra con eritromicina. Debido a estos datos, la dosis recomendada de cilostazol es 50 mg en presencia de eritromicina y medicamentos similares. (p. e.j., claritromicina).

Diltiazem: El diltiazem, un moderado inhibidor de CYP3A4, produce un incremento del cilostazol plasmático en aproximadamente un 53%.

lnhibidores de CYP3A4: Los fuertes inhibidores de la CYP3A4, tales como la claritromicina, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, miconazol, fluvoxamina, fluoxetina, nefazodona y sertralina, no han sido estudiados en combinación con cilostazol,pero es de esperar que produzcan un mayor incremento en los niveles plasmáticos de cilostazol y sus metabolitos que los que produce la eritromicina. La dosis recomendada de cilostazol es de 50 mg en presencia de inhibidores de CYP3A4.

Cimetidina: Demostró inhibición competitiva del metabolismo del cilostazol, de manera dosis dependiente. Amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir: Estas sustancias pueden incrementar la concentración plasmática de cilostazol.

lnhibidores de la agregación plaquetaria: El cilostazol es un inhibidor de la PDE III con actividad antiplaquetaria. En un estudio clínico en el que participaron sujetos sanos, la administración de 150 mg dos veces al día de cilostazol durante cinco días no dio como resultado una prolongación del tiempo de hemorragia.

Ácido acetilsalicílico (AAS): La administración conjunta de AAS con cilostazol a corto plazo (4 dias) mostró entre 23%-35% de aumento en la inhibición de la agregación plaquetaria ex vivo inducida por ADP comparada con la administración de AAS solo; no existió un impacto clínico significativo sobre TP, TTPa o el tiempo de sangrado. No hubo efecto aditivo o sinérgico sobre la agregación plaquetaria inducida por el ácido araquidónico. Los efectos de la administración conjunta a largo plazo en la población general son desconocidos.

Clopidogrel y otros fármacos antiplaquetarios: La administración concomitante de cilostazol y clopidogrel no afectó al recuento plaquetario, al tiempo de protrombina (TP) ni al tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). Todos los sujetos sanos del estudio presentaron una prolongación del tiempo de hemorragia al recibir solo clopidogrel y la administracióncon concomitante del cilostazol no conllevó un efecto adicional relevante en la duración de la hemorragia. Se recomienda precaución cuando se coadministre cilostazol con cualquier fármaco que inhiba la agregación plaquetaria. Se debe considerar la monitorización de los tiempos de hemorragia a intervalos. Está contraindicado el tratamiento con cilostazol en pacientes en tratamiento con dos o más fármacos antiplaquetarios/anticoagulantes adicionales (ver Contraindicaciones).

En el ensayo CASTLE, se observó una mayor tasa de hemorragias con el uso concomitante de clopidogrel, AAS y cilostazol.

Warfarina: Las isoenzimas del citocromo P-450 que se encuentran involucradas en el metabolismo de la R-warfarina son CYP3A4, CYP1A2 y CYP2C19 y en el metabolismo de la S-warfarina es la CYP2C9. El cilostazol no inhibe ni el metabolismo ni los efectos farmacodinámicos (tiempo de protrombina; tiempo de tromboplastina parcialmente activa, tiempo de sangrado de Ivy o agregación plaquetaria) de la R- y S-warfarina luego de dosis única de 25 mg de warfarina. El efecto de una dosificación múltiple concomitante de warfarina y cilostazol sobre la farmacodinamia y la farmacocinética de ambos medicamentos es desconocido.

Otras interacciones potenciales: Se recomienda precaución cuando se coadministre el cilostazol con cualquier otro fármaco capaz de disminuir la tensión arterial, puesto que existe la posibilidad de que se produzca un efecto hipotensor aditivo con taquicardia refleja.

Alimentos: El jugo de toronja es un inhibidor de la CYP3A4, se debe evitar el consumo de este jugo junto con cilostazol ya que puede incrementar sus concentraciones plasmáticas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Se han observado casos raros o muy raros de anomalías hematológicas, incluidas trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplásica. Se debe realizar un hemograma completo en caso de que sospeche una infección o de que haya cualquier otro indicio clínico de discrasia sanguínea. Se debe interrumpir inmediatamente la administración del cilostazol si existen indicios clínicos o analíticos de anomalías hematológicas.

PRECAUCIONES GENERALES:

Insuficiencia hepática: Se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a severa.

Predisposición a sangrado: En pacientes con predisposición a sangrado o con antecedentes de taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, ectopia ventricular multifocal, ectopia auricular, aleteo o fibrilación auricular.

Fumadores: Fumar reduce la acción del cilostazol en un 20%.

Alternativa: La idoneidad del tratamiento con cilostazol se debe considerar detenidamente en comparación con otras opciones de tratamiento, como la revascularización.

Alteraciones cardiacas:Ssobre la base de su mecanismo de acción, cilostazol puede inducir taquicardia, palpitación, taquiarritmia y/o hipotensión. El incremento en la frecuencia cardiaca asociada al cilostazol es de aproximadamente 5 a 7 lpm; consecuentemente, en pacientes de riesgo esto podría inducir angina de pecho. Los pacientes que podrían tener un mayor riesgo de sufrir acontecimientos adversos cardiacos graves como consecuencia de un aumento de la frecuencia cardiaca, por ej.,los pacientes con enfermedad coronaria estable se deben monitorizar estrechamente durante el tratamiento con cilostazol. Está contraindicado el uso de cilostazol en pacientes con angina de pecho inestable, o infarto de miocardio/intervención coronaria en el transcurso de los últimos 6 meses, o antecedentes clínicos de taquiarritmias graves (ver Contraindicaciones). Se debe tener precaución cuando se prescriba cilostazol a pacientes con ectopia auricular o ventricular y a pacientes con fibrilación auricular.

Episodios hemorrágicos: Se debe indicar a los pacientes que tienen que comunicar cualquier episodio hemorrágico o de la aparición de moratones con el más mínimo golpe durante el tratamiento. Se debe interrumpir la administración de cilostazol en el caso de que se produzca hemorragia retiniana. (ver Contraindicaciones; e interacciones medicamentosas y de otro género).

Debido al efecto inhibidor de la agregación plaquetaria del cilostazol, es posible que se produzca un mayor riesgo de hemorragia al combinarse con la cirugía (incluidas medidas invasivas menores como la extracción de dientes). En caso de que un paciente deba someterse a una cirugía programada y que no sea necesario el efecto antiplaquetario, se debe interrumpir la administración del cilostazol 5 días antes de la intervención.

Anomalías hematológicas: Se han observado casos raros o muy raros de anomalías hematológicas, incluidas trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplásica (ver Reacciones secundarias y adversas). La mayoría de los pacientes se recuperan al interrumpir el tratamiento con cilostazoil. Sin embargo, algunos casos de pancitopenia y de anemia aplásica produjeron la muerte de los pacientes.

Además de notificar las hemorragias y los moratones con el más mínimo golpe, también se debe advertir a los pacientes para que notifiquen inmediatamente de cualquier otro indicio que pudiera sugerir los primeros signos de una discrasia sanguínea, como fiebre y dolor de garganta. Se debe realizar un hemograma completo en caso de que sospeche una infección o de que haya cualquier otro indicio clínico de discrasia sanguínea. Se debe interrumpir inmediatamente la administración del cilostazol si existen indicios clínicos o analíticos de anomalías hematológicas.

Interacciones: En caso de pacientes que recibieron inhibidores potentes del CYP3A4 o del CYP2C19, se mostró que aumentaban los niveles plasmáticos de cilostazol. En estos casos, se recomienda administrar una dosis de cilostazol de 50 mg dos veces al día (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Se necesita precaución cuando se coadministre cilostazol con cualquier otro fármaco capaz de disminuir la tensión arterial, puesto que existe la posibilidad de que se produzca un efecto hipotensor aditivo con taquicardia refleja.

Se debe tener precaución cuando se coadministre cilostazol con cualquier otro fármaco que inhiba la agregación plaquetaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

La dosis recomendada es de 100 mg dos veces por día, pero se puede iniciar el tratamiento con dosis menores, de 50 mg dos veces al día, e incrementarse a 100 mg dos veces por día durante el transcurso de 2 a 4 semanas de tratamiento.

Se recomienda la toma de la tableta una hora antes o dos horas después de las comidas (desayuno y cena); ya que los alimentos pueden incrementar las concentraciones plasmáticas máximas de cilostazol con lo que se pueden, también, incrementar los efectos adversos.

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada e insuficiencia hepática leve.

El cilostazol inhibe la agregación plaquetaria de manera dosis dependiente, con efectos máximos (31% de reducción) entre 3 a 6 horas y una duración del efecto de 12 a 48 horas después de la administración de una dosis única.

La respuesta al tratamiento con cilostazol se observa dentro de las 2 a 4 semanas de iniciado el tratamiento, pero a menudo son necesarias hasta 12 semanas para obtener el efecto terapéutico deseado.

De acuerdo con la información disponible, la reducción o suspensión del tratamiento no produce rebote (ej., aumento en la agregación plaquetaria).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Los datos sobre casos de sobredosificación en humanos son escasos; debido a sus efectos farmacológicos se podría presentar cefalea severa, diarrea, hipotensión, taquicardia y, posiblemente, arritmias cardiacas. Se deben tomar medidas de sostén. Por su alta unión a proteínas plasmáticas no es removido por diálisis.

PRESENTACIONES:

Caja con 20, 30 o 60 tabletas de 100 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese la caja bien cerrada a no más de 30 ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y lactancia. No se administre este medicamento si usted es hipersensible (alérgico) a Cilostazol.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y farmacovigilancia@siegfried.com.mx

o al teléfono 800 800 22 55.

SIEGFRIED RHEIN, S.A. de C.V.

Calle 2, No. 30, Fracc. lnd. Benito Juárez,

C.P. 76120, Querétaro,

Querétaro, México.

Reg. Núm. 069M2024 SSA IV

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