FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:
Valproato semisódico equivalente a 250 mg
de ácido valproico
Excipiente cbp 1 comprimido

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Anticonvulsivante.

Epilepsia: Está indicado como monoterapia y terapia complementaria en el tratamiento de pacientes con crisis parciales complejas que ocurren en forma aislada o asociadas con otro tipo de crisis, así como también en las crisis de ausencia simple y compleja y de manera complementaria en pacientes con múltiples tipos de crisis que incluyen crisis de ausencias.

Se entiende como ausencia simple a una breve pérdida del sensorio o de conciencia acompañada por descargas epilépticas sin otros signos clínicos, el término ausencia compleja es cuando está acompañada de otros signos.

Migraña: Está indicada en la profilaxis de migraña sin embargo no existe evidencia que sea útil en el tratamiento agudo de migraña.

En mujeres con potencial de embarazo o embarazadas este medicamento no debe ser considerado a menos que sea indispensable para su patología.

Manía: Los comprimidos de valproato semisódico están indicados para el tratamiento de episodios maniacos asociados con el trastorno bipolar, en donde es característico tener periodos de anormalidad y un humor persistentemente elevado, expansivo o irritable; incluyendo sintomatología característica de hiperactividad motora, necesidad reducida de sueño, fuga de ideas, megalomanía, juicio pobre, agresividad y hostilidad.

La eficacia del valproato semisódico se estableció en un estudio de tres semanas en pacientes que cumplieron los criterios de DSM-III-R para trastorno bipolar y que fueron hospitalizados por manía aguda.

La seguridad y eficacia del valproato semisódico para su uso a largo plazo en manía, por ejemplo, más de tres semanas, no ha sido sistemáticamente evaluado en estudios clínicos controlados. Por lo tanto, los médicos que elijan utilizar valproato semisódico por periodos largos deben evaluar continuamente la utilidad del medicamento a largo plazo en cada paciente en forma individual.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: El valproato semisódico en el tracto gastrointestinal es disgregado a valproato. Su mecanismo de acción no ha sido aclarado pero se cree que su actividad en epilepsia está relacionada con un aumento de los niveles cerebrales de ácido gamaaminobutírico (GABA).

Farmacocinética:

Absorción/biodisponibilidad: En dosis orales equivalentes de valproato semisódico y ácido valproico la cantidad de ion valproato a nivel sistémico es equivalente, sin embargo ya en un uso crónico las condiciones deben de ser estables con un Tmáx. de 4 a 8 horas. La velocidad de absorción del ion valproato puede variar con la formulación administrada, las condiciones de uso, y método de administración, estas diferencias deben ser de menor importancia clínica bajo condiciones en estado estable alcanzadas con el uso crónico en el tratamiento de epilepsia.

Mientras la velocidad de absorción desde el aparato G.I. y la fluctuación en las concentraciones plasmáticas de valproato varían con el régimen de dosificación y la formulación, la eficacia de valproato como un anticonvulsivo en el uso crónico es improbable que sea afectado. Con base en la experiencia, empleando dosificaciones de una vez al día a cuatro veces al día, así como en estudios en modelos de epilepsia en primates que involucró una velocidad de infusión constante, indica que la biodisponibilidad sistémica total (grado de absorción) es el principal determinante en el control de las crisis y que las diferencias en los cocientes de las concentraciones plasmáticas pico a valle entre las formulaciones de valproato son intrascendentes desde un punto de vista clínico práctico. Se desconoce si la tasa de absorción influencia la eficacia de valproato como agente antimaniático o antimigrañoso.

La coadministración de productos orales de valproato con alimento y la sustitución entre varias formulaciones de valproato semisódico y ácido valproico no debe causar problemas clínicos en el manejo de pacientes con epilepsia. No obstante, ante cualquier cambio en dosificación, o la adición o discontinuación de medicamentos concomitantes, debe ser cuidadosamente vigilado el estado clínico y las concentraciones plasmáticas de valproato.

Farmacocinética-distribución: La unión de valproato a proteínas plasmáticas depende de la concentración y la fracción libre aumenta aproximadamente de 10% con 40 μg/mL a 18.5% con 130 μg/mL. En ancianos, enfermedad hepática crónica, insuficiencia renal y uso de otros medicamentos como el ácido acetilsalicílico, la unión a proteínas disminuye.

Distribución en el SNC: Las concentraciones de valproato en el líquido cefalorraquídeo (LCR) se aproximan a las concentraciones libres en plasma (alrededor de 10% de la concentración total).

Farmacocinética-metabolismo: El valproato es metabolizado casi en su totalidad por el hígado. En pacientes adultos en monoterapia, de 30 a 50% de una dosis administrada aparece en orina como un conjugado glucurónido. La ß-oxidación mitocondrial es otra vía metabólica principal, representando normalmente más de 40% de la dosis. Por lo regular, menos de 15 a 20% de la dosis se elimina mediante otros mecanismos oxidativos. Menos de 3% de una dosis administrada se excreta intacta en orina. La relación entre la dosis y la concentración total de valproato es no lineal; la concentración no aumenta proporcionalmente con la dosis, más bien aumenta en menor grado debido a la unión saturable a proteínas plasmáticas. La cinética del fármaco libre es lineal.

Farmacocinética-eliminación: El promedio de depuración plasmática y el volumen de distribución de valproato total son 0.56 L/h/1.73 m2 y 11 L/1.73 m2, respectivamente. El promedio de depuración plasmática y el volumen de distribución de valproato libre son 4.6 L/h/1.73 m2 y 92 L/1.73 m2, respectivamente. La vida media terminal promedio de la monoterapia con valproato varió de 9 a 16 horas después de los esquemas de dosificación oral de 250 a 1,000 mg.

En caso de pacientes que tomen fármacos que afecten los sistemas de enzimas hepáticas metabólicas, la eliminación sería más rápida, por lo que se debe intensificar el monitoreo de las concentraciones de antiepilépticos siempre que se introduzcan o retiren antiepilépticos concomitantes.

Poblaciones especiales:

Neonatos: En los primeros dos meses de vida la capacidad para eliminar el valproato es considerablemente reducida en comparación con niños de mayor edad y adultos, debido a una menor depuración secundaria a un retraso en el desarrollo de glucuronosiltransferasa y otros sistemas enzimáticos implicados en la eliminación. Niños: Los pacientes pediátricos (es decir, entre 3 meses y 10 años) tienen depuraciones 50% más altas expresadas en peso (es decir, mL/min/kg) que los adultos. Los niños mayores de 10 años tienen parámetros farmacocinéticos que se aproximan a los de los adultos.

Ancianos: Se ha demostrado que la capacidad de los pacientes ancianos (rango de edad: 68 a 89 años) para eliminar el valproato es reducida en comparación con la observada en adultos jóvenes (rango de edad: 22 a 26). La depuración intrínseca disminuye 39%; la fracción libre de valproato aumenta en 44%. Por consiguiente, en ancianos se debe reducir la dosis inicial.

Origen étnico: No se han estudiado efectos en la cinética del medicamento.

Sexo: No hay diferencias en el área de superficie corporal entre los varones y mujeres (4.8 ± 0.17 y 4.7 ± 0.07 L/h por 1.73 m2, respectivamente).

Enfermedad hepática: Las concentraciones libres pueden ser sustancialmente elevadas en pacientes con enfermedad hepática mientras que las concentraciones totales pueden parecer normales. En un estudio, la depuración del valproato libre disminuyó en 50% en siete pacientes con cirrosis y en 16% en cuatro pacientes con hepatitis aguda, en comparación con seis personas sanas. La enfermedad hepática está relacionada con concentraciones más bajas de albumina y fracciones libres más grandes de valproato, en consecuencia el monitoreo de las concentraciones totales puede ser engañoso ya que las concentraciones libres pueden ser sustancialmente elevadas en pacientes con enfermedad hepática mientras que las concentraciones totales pueden parecer normales.

Enfermedad renal: Se reportó una ligera reducción (27%) en la depuración de valproato libre en pacientes con insuficiencia renal, la hemodiálisis normalmente reduce las concentraciones de valproato en alrededor de 20%, por lo que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, en estos pacientes la unión a proteínas disminuye sustancialmente; por lo que el monitoreo de concentraciones totales puede ser engañoso.

Niveles plasmáticos y efecto clínico: La relación entre la concentración plasmática y respuesta clínica no está bien documentada. Un factor que contribuye es la concentración no lineal dependiente de la unión a proteínas de valproato que afecta la depuración del fármaco. Por consiguiente, el monitoreo de valproato sérico no puede proporcionar un índice confiable de las especies bioactivas de valproato. Por ejemplo debido a que la unión de valproato a proteínas plasmáticas depende de la concentración, la fracción libre aumenta de aproximadamente 10% con40 μg/mL a 18.5% con 130 μg/mL. En pacientes geriátricos, con hiperlipidemias o con enfermedades hepáticas y renales, se presentan fracciones libres más altas que lo esperado.

Manía: En un estudio clínico controlado con placebo de manía aguda, los pacientes recibieron dosis hasta obtener una respuesta clínica con concentraciones plasmáticas mínimas entre 50 y 125 μg/mL.

Epilepsia: El rango terapéutico en epilepsia comúnmente se considera que es 50 a 100 μg/mL de valproato total, aunque algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas más bajas o más altas.

CONTRAINDICACIONES: El valproato semisódico no debe administrarse a pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa; está contraindicado en pacientes que tienen trastornos mitocondriales como lo son el síndrome de Alpers o Alpers-Huttenlocher y en niños menores de dos años en quieres se sospecha tener un trastorno relacionado con POLG. Así como también en pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento, y pacientes con trastorno en el ciclo de la urea. El valproato semisódico está contraindicado en la profilaxis de migraña en mujeres embarazadas, y pacientes con porfiria.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Riesgos asociados con ácido valproico: En humanos, el ácido valproico puede producir efectos teratogénicos, como defectos en el tubo neural en hijos de mujeres que reciben ácido valproico durante el embarazo. Hay datos que sugieren un aumento en la incidencia de malformaciones congénitas asociado con el uso de ácido valproico durante el embarazo cuando se comparó con otros fármacos antiepilépticos. Por consiguiente, el ácido valproico debe considerarse para mujeres en edad fértil sólo después de haber discutido exhaustivamente los riesgos con el paciente y de haberlos valorado contra los beneficios potenciales del tratamiento.

Hay múltiples reportes en las publicaciones clínicas que indican que el uso de fármacos antiepilépticos durante el embarazo aumenta la incidencia de defectos de nacimiento. Por lo tanto, los fármacos antiepilépticos sólo deben administrarse a mujeres fértiles si han demostrado ser esenciales en el manejo de su enfermedad.

La incidencia de defectos del tubo neural en el feto puede aumentar en madres que reciben valproato durante el primer trimestre del embarazo.

Se han reportado otras anomalías congénitas (por ejemplo, defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares, hipospadias y anomalías que abarcan diferentes sistemas corporales) compatibles e incompatibles con la vida.

Valproato puede reducir las calificaciones del IQ después de la exposición in utero. Estudios epidemiológicos han indicado que los niños expuestos a valproato in utero tienen calificaciones menores en pruebas cognitivas que los niños expuestos in utero a otro antiepiléptico u otro fármaco no antiepiléptico.

Los pacientes que toman valproato pueden desarrollar alteraciones de la coagulación. Una paciente que tuvo fibrinógeno bajo cuando tomaba múltiples anticonvulsivos incluyendo valproato dio a luz un bebé con afibrinogenemia que posteriormente murió de hemorragia. Si se usa valproato durante el embarazo, se deben monitorear cuidadosamente los parámetros de coagulación.

Se reportó insuficiencia hepática que causó la muerte de un recién nacido y de un lactante después del uso de valproato durante el embarazo.

Las pruebas para detectar defectos del tubo neural y otros defectos usando los procedimientos actuales deben considerarse una parte de la rutina prenatal y en mujeres en edad fértil que reciben valproato.

Existen reportes de retraso del desarrollo, autismo y/o trastorno del espectro de autismo en hijos de mujeres expuestas al ácido valproico durante el embarazo. Se han reportado casos de hipotiroidismo en neonatos cuyas madres han tomado valproato durante el embarazo.

Los fármacos antiepilépticos no deben suspenderse abruptamente en pacientes a quienes se administra el fármaco para prevenir crisis convulsivas mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar estado epiléptico con hipoxia asociada y amenaza para la vida. En casos individuales en los que la severidad y frecuencia del trastorno de crisis convulsivas son tales que suspender la dosis del medicamento no representa una amenaza seria para el paciente, se puede considerar suspender el fármaco antes del embarazo y durante el mismo, aunque no es posible afirmar con seguridad que incluso las crisis menores no representen cierto peligro para el embrión o feto en desarrollo.

La exposición in utero a productos de valproato se ha asociado con atrofia cerebral con grados variables de compromiso neurológico, incluyendo retraso en el desarrollo y daño psicomotor.

Riesgos en el neonato: Mujeres embarazadas que toman valproato pueden desarrollar alteraciones de la coagulación, incluyendo trombocitopenia, hipofibrinogenemia, y/o disminución en otros factores de coagulación, que pueden resultar en complicaciones hemorrágicas en el neonato, incluyendo la muerte.

En animales: Los estudios en animales han demostrado teratogenia inducida por valproato. En ratones, ratas, conejos y monos se ha observado aumento en la frecuencia de malformaciones, retraso del crecimiento intrauterino y muerte después de la exposición prenatal al valproato.

Las malformaciones del sistema esquelético son las anomalías estructurales más comunes producidas en animales de experimentación, pero se han observado defectos de cierre del tubo neural en ratones expuestos a concentraciones plasmáticas maternas a valproato que exceden 230 μg/mL (2.3 veces el límite superior normal del rango terapéutico en humanos para epilepsia) durante los periodos sensibles del desarrollo embrionario. La administración de una dosis oral de 200 mg/kg/día o mayor (50% de la dosis diaria máxima en humanos o mayor en mg/m2) a ratas preñadas durante la organogénesis produjo malformaciones (esqueléticas, cardiacas y urogenitales) y retraso del crecimiento en las crías. Estas dosis produjeron niveles plasmáticos máximos maternos de valproato de aproximadamente 340 μg/mL o mayores (3.4 veces o más el límite superior del rango terapéutico en humanos para epilepsia). Se han reportado deficiencias conductuales en crías de ratas a las que se administró una dosis de 200 mg/kg/día durante la mayor parte del embarazo. Una dosis oral de 350 mg/kg/día (aproximadamente dos veces la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) produjo malformaciones esqueléticas y viscerales en conejos expuestos durante la organogénesis. Se observaron malformaciones esqueléticas, retraso del crecimiento y muerte en monos Rhesus después de la administración de una dosis oral de 200 mg/kg/día (igual a la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) durante la organogénesis.

Esta dosis produjo niveles plasmáticos máximos maternos de valproato de aproximadamente 280 μg/mL (2.8 veces el límite superior del rango terapéutico en humanos para epilepsia).

Lactancia: El valproato se excreta en la leche materna. Se ha reportado que las concentraciones en la leche materna son 1 a 10% de las concentraciones séricas. Se desconoce el efecto que esto tendría en un lactante alimentado con leche materna. Se debe considerar suspender la lactancia materna cuando se administra valproato semisódico a mujeres en etapa de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

• Sistema cardiovascular: Vasodilatación, Arritmia, hipertensión, hipotensión, palpitación, hipotensión postural.

• Sistema digestivo: Constipación, sequedad en la boca, flatulencia, estomatitis, Anorexia, disfagia, eructo, incontinencia fecal, gastroenteritis, glositis, encías sangrantes, hematemesis, ulceraciones en la boca, absceso periodontal. Los efectos adversos más comunes reportados al inicio de la terapia son: Náusea, vómitos e indigestión. Estos efectos son usualmente pasajeros y raramente requieren la descontinuación de la terapia. Diarrea, calambres abdominales y constipación han sido reportados. Anorexia con alguna pérdida de peso y aumento del apetito con ganancia de peso también han sido reportados.

• Sistema linfático: Equimosis, Anemia, aumento del tiempo de sangrado, leucopenia, petequia.

• Desórdenes metabólicos y nutricionales: Edema periférico, Hipoproteinemia, aumento de SGOT, aumento de SGPT, pérdida de peso.

• Sistema musculoesquelético: Calambres en las piernas, Artralgia, artrosis, contracciones.

• Sistema nervioso: Anormalidades en el sueño, confusión, parestesia, desorden en el habla, anormalidades en el pensamiento, agitación, amnesia, ataxia, reacción catatónica, depresión, diplopía, disartria, inestabilidad emocional, alucinaciones, hipoquinesia, descoordinación, nistagmus, psicosis, aumento de reflejos, desórdenes del sueño, disquinesia tardía. Efectos sedantes han ocurrido en pacientes que reciben valproato por sí solo pero ocurre mayormente en pacientes que reciben terapia combinada.

La sedación usualmente desaparece con la reducción de la medicación antiepiléptica. Temblor (puede estar relacionado a la dosis), alucinaciones, ataxia, cefalea, nistagmus, diplopía, asterixis, “escotomas”, disartria, mareos, confusión, hipestesia, vértigo, descoordinación y parkinsonismo han sido también reportados.

• Sistema respiratorio: Disnea, sinusitis, Bronquitis, hipo, neumonía.

• Piel y apéndices: Prurito, Lupus eritematoso discoide, piel seca, eritema nodoso, furunculosis, sarpullido maculopapular, seborrea, transpiración, salpullido vesiculobuloso.

• Sistema urogenital: Metrorragia, Cistitis, dismenorrea, disuria, desorden menstrual, incontinencia urinaria, vaginitis.

• Otros: Dolor de espalda, escalofríos, fiebre, aumento del nivel de droga, fiebre, cefalea, malestar, dolor de cuello, rigidez de cuello.

• Organismo en general: Dolor dorsal, síndrome gripal, infecciones en general, infección micótica.

Epilepsia:

Crisis convulsivas parciales complejas (CPC): Con base en un estudio controlado con placebo de tratamiento complementario para crisis parciales complejas, el valproato semisódico generalmente fue bien tolerado con la mayoría de los eventos adversos clasificados como de severidad leve a moderada. La intolerancia fue el motivo principal de suspensión en los pacientes tratados con valproato semisódico (6%), en comparación con el 1% de los pacientes tratados con placebo.

La tabla 1 enumera los eventos adversos derivados del tratamiento reportados por ≥ 5% de los pacientes tratados con valproato semisódico y para los cuales la incidencia fue mayor que en el grupo placebo, en el estudio controlado con placebo de tratamiento complementario de crisis convulsivas parciales complejas. Debido a que los pacientes también fueron tratados con otros fármacos antiepilépticos, en la mayoría de los casos no es posible determinar si los siguientes eventos adversos pueden atribuirse al valproato semisódico solo o a la combinación de valproato semisódico y otros fármacos antiepilépticos.

*DVPX = valproato semisódico.

La tabla 2 enumera los eventos adversos derivados del tratamiento reportados por ≥ 5% de los pacientes en el grupo de dosis alta de valproato semisódico y para los cuales la incidencia fue mayor que en el grupo de dosis baja, en un estudio controlado de monoterapia con valproato semisódico para crisis parciales complejas. Debido a que durante la primera parte del estudio se estaba ajustando otro fármaco antiepiléptico para suspenderlo, en muchos casos no es posible determinar si los siguientes eventos adversos pueden atribuirse a valproato semisódico solo o a la combinación de valproato semisódico y otros fármacos antiepilépticos.

Tabla 2. Eventos adversos reportados por ≥ 5% de los pacientes en el grupo de dosis alta en el estudio de monoterapia con valproato semisódico para crisis parciales complejas1

1 Cefalea fue el único evento adverso que se presentó en ≥ 5% de los pacientes en el grupo de dosis alta y con una incidencia igual o mayor en el grupo de dosis baja.

Los siguientes eventos adversos fueron reportados por más de 1% pero menos de 5% de los 358 pacientes tratados con valproato semisódico en los estudios controlados de crisis convulsivas parciales complejas:

Organismo en general: Dorsalgia, dolor precordial, malestar.

Aparato cardiovascular: Taquicardia, hipertensión, palpitación.

Aparato digestivo: Aumento del apetito, flatulencia, hematemesis, eructo, pancreatitis, absceso periodontal.

Sangre y sistema linfático: Petequias.

Trastornos metabólicos y alimenticios: ALT elevada, AST elevada.

Sistema músculo esquelético: Mialgia, espasmos, artralgia, calambres en piernas, miastenia.

Sistema nervioso: Ansiedad, confusión, marcha anormal, parestesia, hipertonía, descoordinación, sueños anormales, trastorno de la personalidad.

Aparato respiratorio: Sinusitis, aumento de tos, neumonía, epistaxis.

Piel y tejidos blandos: Erupción cutánea, prurito, piel seca. Sentidos especiales: Disgeusia, visión anormal, sordera, otitis media.

Aparato urogenital: Incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea, frecuencia urinaria.

Otras poblaciones de pacientes: A continuación se enumeran por sistema y aparato del organismo los eventos adversos que se han reportado con todas las formas farmacéuticas de valproato de estudios de epilepsia, reportes espontáneos y otras fuentes.

Gastrointestinales: Los efectos reportados más comúnmente en el inicio del tratamiento son náusea, vómito e indigestión. Estos efectos generalmente son transitorios y rara vez es necesario suspender el tratamiento. Se han reportado diarrea, cólicos y estreñimiento. También se ha reportado anorexia con cierta pérdida de peso y aumento de apetito con aumento de peso. La administración de valproato semisódico con cubierta entérica puede resultar en la reducción de efectos secundarios gastrointestinales en algunos pacientes.

Efectos en el SNC: Se han observado efectos sedantes en pacientes que reciben valproato solo pero se presentan con más frecuencia en pacientes que reciben tratamiento combinado. La sedación por lo regular disminuye al reducir el otro medicamento antiepiléptico. Se reportaron temblor (puede relacionarse con la dosis), alucinaciones, ataxia, cefalea, nistagmo, diplopía, asterixis, “manchas delante de los ojos”, disartria, mareo, confusión, hipoestesia, vértigo, falta de coordinación, deterioro de la memoria, trastorno cognitivo y parkinsonismo con el uso de valproato. Se han presentado casos contados de coma en pacientes que reciben valproato solo o en combinación con fenobarbital. En contados casos se ha desarrollado encefalopatía con o sin fiebre poco después de la introducción de monoterapia con valproato sin evidencia de disfunción hepática o niveles plasmáticos de valproato inadecuadamente altos. A pesar de que se ha definido una recuperación después de retirar el fármaco, ha habido muertes entre los pacientes con encefalopatía hiperamonémica, en particular en pacientes con trastornos subyacentes del ciclo de la urea.

Ha habido reportes poscomercialización de atrofia cerebral y del cerebelo reversible e irreversible asociada temporalmente con el uso de productos de valproato. En algunos casos, los pacientes tuvieron secuelas permanentes. También ha habido reportes de atrofia cerebral con varias formas de problemas neurológicos incluyendo retraso en el desarrollo y deterioro psicomotor en niños que estuvieron expuestos in utero a productos de valproato.

Dermatológicos: Pérdida de cabello transitoria, erupción cutánea, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. Se han reportado contados casos de necrólisis epidérmica tóxica incluyendo un caso mortal en un lactante de seis meses de edad que tomaba valproato y otros medicamentos concomitantes. Se reportó otro caso más de necrólisis epidérmica tóxica que causó la muerte a un paciente de 35 años con SIDA que tomaba diversos medicamentos concomitantes y con antecedentes de múltiples reacciones cutáneas a fármacos. Se han reportado reacciones cutáneas serias con la administración concomitante de lamotrigina y valproato.

Psiquiátricos: Alteración emocional, depresión, psicosis, agresión, hiperactividad psicomotora, hostilidad, agitación, trastorno en la atención, conducta anormal, trastorno de aprendizaje y deterioro de la conducta.

Debilidad: Se han recibido reportes de disminución de masa ósea, derivando posiblemente en osteoporosis y osteopenia, durante el tratamiento a largo plazo con medicamentos anticonvulsivos, incluyendo valproato. Algunos estudios indican que el calcio y vitamina D complementarios pueden ser benéficos para los pacientes que están en tratamiento crónico con valproato.

Hematológicos: Trombocitopenia e inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria pueden reflejarse en alteración del tiempo de sangrado, petequias, moretones, formación de hematomas, epistaxis y hemorragia.

Linfocitosis relativa, macrocitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia incluyendo macrocítica con o sin deficiencia de folato, inhibición de médula ósea, pancitopenia, anemia aplásica, agranulocitosis y porfiria aguda intermitente.

Hepáticos: Las elevaciones menores de las transaminasas (por ejemplo, AST y ALT) y LDH son poco frecuentes y al parecer se relacionan con la dosis. Ocasionalmente, los resultados de pruebas de laboratorio incluyen aumentos de bilirrubina y cambios anormales en otras pruebas de función hepática. Estos resultados pueden reflejar una hepatotoxicidad potencialmente seria.

Endocrinos: Menstruaciones irregulares, amenorrea secundaria, aumento de mamas, galactorrea e hinchazón de las glándulas parótidas. Pruebas de función tiroidea anormales incluyendo hipotiroidismo. Existen reportes espontáneos poco frecuentes de enfermedad ovárica poliquística. No se ha establecido una relación de causa y efecto.

Pancreáticos: Pancreatitis aguda incluyendo muertes.

Metabólicos: Hiperamonemia, hiponatremia y secreción inadecuada de la hormona antidiurética (ADH).

Existen reportes poco comunes de síndrome de Fanconi principalmente en niños.

Se han reportado disminuciones en las concentraciones de carnitina aunque la relevancia clínica no se conoce.

Se ha presentado hiperglicinemia (concentración elevada de glicina en plasma) y se relacionó con la muerte de un paciente con hiperglicinemia no cetósica preexistente.

Genitourinarios: Enuresis e infección de vías urinarias.

Sentidos especiales: Se ha reportado pérdida de la audición, ya sea reversible o irreversible; sin embargo, no se ha establecido una relación de causa y efecto. También se ha reportado dolor de oído.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos): Síndrome mielodisplásico.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Derrame pleural.

Otros: Reacción alérgica, anafilaxia, edema de extremidades, lupus eritematoso, dolor óseo, aumento de tos, neumonía, otitis media, bradicardia, vasculitis cutánea, fiebre e hipotermia.

Manía: La incidencia de eventos ha sido establecida en base a la información de dos estudios clínicos controlados con placebo de valproato semisódico en el tratamiento de episodios maniacos asociados con trastorno bipolar. Los eventos adversos fueron generalmente leves o moderados, pero algunas veces fueron suficientemente serios para interrumpir el tratamiento. En los ensayos clínicos, las tasas de terminación prematura por intolerancia no fueron estadísticamente diferentes entre placebo, valproato semisódico y litio. Un total de 4, 8 y 11% de pacientes suspendieron la terapia por intolerancia en los grupos de placebo, valproato y litio respectivamente.

La tabla 3 enumera los eventos adversos reportados por los pacientes en los estudios clínicos, en donde la incidencia en el grupo tratado con valproato fue mayor de 5% y mayor que en el grupo placebo, o cuando la incidencia en el grupo de valproato fue estadísticamente superior al grupo placebo.

El vómito fue el único evento que fue reportado significativamente (p ≤ 0.05) por más pacientes que recibieron valproato en comparación con placebo.

Tabla 3. Eventos adversos reportados por > 5% de pacientes tratados con valproato semisódico en estudios clínicos de manía aguda1

1 Los siguientes eventos adversos se presentaron con una incidencia igual o mayor en el grupo placebo que en el de valproato: dolor lumbar, cefalea, dolor (inespecífico), constipación, diarrea y faringitis.

Los siguientes eventos adversos adicionales se reportaron en más de 1%, pero no más de 5% de los 89 pacientes tratados con valproato en estudios clínicos controlados:

Organismo en general: Dolor torácico, escalofrío y fiebre, quistes, fiebre, infección, dolor en cuello, rigidez en cuello.

Sistema cardiovascular: Hipertensión, hipotensión, palpitaciones, hipotensión postural, taquicardia, vasodilatación.

Sistema digestivo: Anorexia, incontinencia fecal, flatulencia, gastroenteritis, glositis, absceso periodontal.

Sistema hemático y linfático: Equimosis.

Trastornos metabólicos y nutricionales: Edema, edema periférico.

Sistema musculoesquelético: Artralgia, artrosis, calambres en las piernas, sacudidas.

Sistema nervioso: Agitación, sueños anormales, marcha anormal, ataxia, reacción catatónica, confusión, depresión, diplopía, disartria, alucinaciones, hipertonía, insomnio, hipoquinesia, parestesia, reflejos aumentados, vértigo, anormalidades del pensamiento, disquinesia tardía.

Sistema respiratorio: Disnea, rinitis.

Piel y anexos: Alopecia, lupus eritematoso discoide, piel seca, furunculosis, rash maculopapular, seborrea.

Sentidos especiales: Ambliopía, conjuntivitis, sordera, ojos secos, dolor ocular, dolor de oído, tinnitus.

Sistema urogenital: Dismenorrea, disuria, incontinencia urinaria.

Migraña: Con base a dos estudios clínicos controlados con placebo y su extensión a largo plazo, valproato semisódico generalmente fue bien tolerado con la mayor parte de eventos adversos calificados como leves a moderados. De los 202 pacientes expuestos a valproato semisódico, 17% suspendieron por intolerancia. Esto comparado con 5% de los 81 pacientes que recibieron placebo. Incluyendo el estudio de extensión a largo plazo, los eventos adversos reportados como la causa primaria de suspensión por ≥ 1% de 248 pacientes tratados con valproato semisódico fueron alopecia (6%), náusea y/o vómito (5%), aumento de peso (2%), temblor (2%), somnolencia (1%), elevación de TGO y/o TGP (1%) y depresión (1%).

La tabla 4 incluye los eventos adversos reportados por los pacientes en los estudios clínicos donde la incidencia en el grupo tratado con valproato fue mayor de 5% y mayor que en los pacientes que recibieron placebo.

Tabla 4. Eventos adversos reportados por > 5% de pacientes tratados con valproato de sodio durante estudios de migraña con una incidencia mayor que los pacientes que recibieron placebo1

1 Los siguientes eventos adversos se presentaron en al menos 5% de los pacientes tratados con valproato de sodio y con una incidencia igual o mayor para placebo que para valproato: dolor (inespecífico), infección, síndrome gripal y faringitis.

Los siguientes eventos adversos fueron reportados por más de 1% pero no más de 5% de los 202 pacientes tratados con valproato de sodio en estudios clínicos controlados:

Organismo en general: Dolor torácico, escalofrío, edema facial, fiebre, malestar.

Sistema cardiovascular: Vasodilatación.

Sistema digestivo: Anorexia, constipación, boca seca, flatulencia, trastorno gastrointestinal (inespecífico), estomatitis.

Sistema hemático y linfático: Equimosis.

Trastornos metabólicos y nutricional: Edema periférico, aumento de TGO y TGP.

Sistema musculoesquelético: Calambres en las piernas, mialgia.

Sistema nervioso: Sueños anormales, amnesia, confusión, depresión, labilidad emocional, insomnio, parestesia, nerviosismo, alteración en el habla, vértigo, anormalidades del pensamiento.

Sistema respiratorio: Incremento de tos, disnea, rinitis, sinusitis.

Piel y anexos: Prurito, rash.

Sentidos especiales: Conjuntivitis, alteración en el oído, alteración del gusto, tinnitus.

Sistema urogenital: Cistitis, metrorragia, hemorragia vaginal.

La eficacia de valproato semisódico fue establecida en estudios de tres semanas con pacientes que reunían los criterios de DSM-III para trastorno bipolar, que fueron hospitalizados por manía aguda.

La eficacia y seguridad de valproato semisódico para uso a largo plazo en manía, es decir, más de 3 semanas, no se ha demostrado en estudios clínicos controlados. Por lo tanto, los médicos que decidan usar valproato semisódico durante periodos prolongados deben revalorar continuamente el riesgo y el beneficio a largo plazo del fármaco para un paciente individual.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: A pesar de que existen estudios de administración a ratas, que reportan aumento en la incidencia de fibrosarcomas, adenomas pulmonares benignos, no se conoce la importancia clínica de los estudios en humanos.

Se administró ácido valproico por vía oral a ratas Sprague Dawley y ratones ICR (HA/ICR) en dosis de 80 y 170 mg/kg/día (aproximadamente 10 a 50% de la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) durante dos años. En ambas especies se observó una variedad de neoplasias. Los principales hallazgos fueron un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de fibrosarcomas subcutáneos en ratones que recibían dosis altas de ácido valproico y una tendencia relacionada con la dosis estadísticamente significativa a adenomas pulmonares benignos en ratones que recibían ácido valproico. No se conoce la importancia clínica de estos hallazgos para humanos.

Mutagénesis: En un estudio de niños epilépticos que tomaban valproato, se reportó aumento en la frecuencia de intercambio entre cromátidas hermanas (SCE). Hay cierta evidencia de que el aumento en las frecuencias de SCE se relaciona con la epilepsia. Se desconoce la significancia biológica de un aumento en la frecuencia de SCE.

El valproato no fue mutágeno en un análisis bacteriano in vitro (prueba de Ames), no produjo efectos letales dominantes en ratones y no aumentó la frecuencia de aberraciones cromosómicas en un estudio citogenético in vivo en ratas. En un estudio de niños epilépticos que tomaban valproato, se reportó aumento en la frecuencia de intercambio entre cromátidas hermanas (SCE), pero esta asociación no se observó en otro estudio realizado en adultos.

Hay cierta evidencia de que el aumento en las frecuencias de SCE se relaciona con la epilepsia. Se desconoce la significancia biológica de un aumento en la frecuencia de SCE.

Alteraciones de la fertilidad: Estudios de toxicidad crónica en ratas y perros jóvenes y adultos demostraron una reducción en la espermatogénesis y atrofia testicular a dosis orales de 400 mg/kg/día o más altas en ratas (aproximadamente equivalente o superior a la dosis diaria máxima humana en mg/m2) y 150 mg/kg/día o superior en perros (aproximadamente 1.4 veces la dosis diaria máxima en humanos o superior en mg/m2). Los estudios de fertilidad del segmento I realizados en ratas demostraron que las dosis orales de hasta 350 mg/kg/día (aproximadamente igual a la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) durante 60 días no tienen efectos en la fertilidad. Se desconoce el efecto del valproato en el desarrollo testicular y en la producción de esperma y la fertilidad en humanos.

El medicamento se debe suspender de inmediato ante la presencia de disfunción hepática significativa. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de suspender el producto.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los fármacos que afectan el nivel de expresión de enzimas hepáticas, en particular aquellos que elevan los niveles de glucuronosiltransferasa como es el caso del ritonavir, atazanavir, etc., pueden aumentar la depuración de valproato. Por ejemplo, medicamentos como: fenitoína, carbamazepina y fenobarbital pueden aumentar al doble la depuración de valproato. Por consiguiente, los pacientes en monoterapia generalmente tendrán vidas medias más prolongadas y concentraciones más altas que los pacientes que reciben politerapia con fármacos antiepilépticos.

En el caso de los fármacos que son inhibidores de las isoenzimas del citocromo P450, por ejemplo, los antidepresivos, pueden tener poco efecto en la depuración de valproato porque la oxidación microsomal mediada por el citocromo P450 es una vía metabólica secundaria relativamente menor en comparación con la glucuronidación y beta oxidación.

Debido a estos cambios en la depuración de valproato, el monitoreo de las concentraciones de valproato y los fármacos concomitantes se debe aumentar siempre que se introduzcan o retiren fármacos inductores de enzimas.

Ácido acetilsalicílico: Un estudio de administración concomitante de ácido acetilsalicílico en dosis antipiréticas (11 a 16 mg/kg) con valproato a pacientes pediátricos mostró una disminución en la unión a proteínas y una inhibición del metabolismo de valproato. Por lo que se debe tener precaución si se debe administrar valproato y ácido acetilsalicílico concomitantemente.

Antibióticos carbapenémicos: Se reportó una reducción clínicamente significativa en la concentración sérica de ácido valproico en pacientes que recibieron antibióticos carbapenémicos (ertapenem, imipenem, meropenem) y puede producir pérdida del control de crisis convulsivas.

Felbamato: Al iniciar el tratamiento con felbamato puede ser necesario disminuir la dosis de valproato, ya que aumenta las concentraciones máximas plasmáticas.

Rifampicina: Puede ser necesario ajustar la dosis de valproato cuando se administra concomitantemente con rifampicina, ya que aumenta la depuración oral de valproato.

En algunos medicamentos como los antiácidos, clorpromazina, haloperidol, cimetidina, ranitidina, se han hecho estudios sin encontrar cambios significativos. Se encontró que el valproato es un inhibidor débil de algunas isoenzimas P450, epóxido hidrasa y glucuroniltransferasas.

Amitriptilina/nortriptilina: El uso concurrente de valproato y amitriptilina rara vez se ha asociado con toxicidad. Se debe considerar el monitoreo de los niveles de amitriptilina de pacientes que toman valproato concomitantemente con amitriptilina. Se debe considerar reducir la dosis de amitriptilina/nortriptilina en presencia del valproato.

Carbamazepina/carbamazepina-10, 11-epóxido: Los niveles séricos de carbamazepina (CBZ) disminuyeron 17% mientras que el de carbamazepina-10, 11-epóxido (CBZ-E) aumentó en 45% al coadministrar valproato y CBZ a pacientes epilépticos.

Clonazepam: El uso concomitante de ácido valproico y clonazepam puede inducir estado de ausencia en pacientes con antecedentes de crisis de ausencia.

Diazepam: El valproato desplaza al diazepam de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo. La vida media de eliminación de diazepam permaneció sin cambios al agregar valproato.

Etosuximida: Valproato inhibe el metabolismo de etosuximida. Se debe monitorear a los pacientes que reciben valproato y etosuximida, especialmente junto con otros anticonvulsivos, para detectar alteraciones en las concentraciones séricas de ambos fármacos.

Lamotrigina: La dosis de lamotrigina debe disminuirse cuando se administra con valproato. Se han reportado reacciones serias de la piel (como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica) con la administración concomitante de lamotrigina y valproato.

Fenobarbital: Se encontró que el valproato inhibe el metabolismo del fenobarbital. La fracción de fenobarbital excretada intacta en orina aumentó en 50% en presencia de valproato.

Primidona: La primidona se metaboliza en un barbitúrico y, por lo tanto, también puede participar en una interacción con valproato similar a la de fenobarbital.

Fenitoína: El valproato desplaza a la fenitoína de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo hepático. La depuración plasmática total y el volumen aparente de distribución de fenitoína aumentaron 30% en presencia del valproato.

En pacientes con epilepsia, se han reportado casos de crisis convulsivas recurrentes que se presentaron con la combinación de valproato y fenitoína. La dosis de fenitoína se debe ajustar según lo requiera la situación clínica.

Tolbutamida: De experimentos in vitro, la fracción libre de tolbutamida aumentó de 20 a 50% cuando se agregó a muestras plasmáticas tomadas de pacientes tratados con valproato. No se conoce la relevancia clínica de este desplazamiento.

Topiramato: La administración concomitante de ácido valproico y topiramato se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía.

La administración concomitante de topiramato con ácido valproico también se ha asociado con hipotermia en pacientes que han tolerado cualquiera de los dos fármacos solos. Se deben determinar los niveles sanguíneos de amoniaco en pacientes con reporte de inicio de hipotermia.

Warfarina: En un estudio in vitro, valproato aumentó la fracción libre de warfarina hasta en 32.6%. La relevancia terapéutica de esto se desconoce. Sin embargo, las pruebas de coagulación se deben monitorear si el tratamiento con valproato semisódico se inicia en pacientes que toman anticoagulantes.

Zidovudina: En seis pacientes que resultaron seropositivos al VIH, la depuración de zidovudina (100 mg cada ocho horas) disminuyó en 38% después de la administración de valproato (250 o 500 mg cada ocho horas); la vida media de la zidovudina no fue afectada.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: El valproato se elimina parcialmente en la orina como un cetometabolito por lo que puede dar una falsa interpretación de la prueba de cetonas en orina. Existen reportes de pruebas con alteración de la función tiroidea asociadas con valproato. La significancia clínica de esta evidencia se desconoce. Hay estudios in vitro que sugieren que el valproato estimula la replicación del VIH y CMV en ciertas condiciones experimentales. La consecuencia clínica, si la hay, se desconoce. Además, la relevancia de estos hallazgos in vitro es incierta para los pacientes que reciben tratamiento antirretroviral de gran actividad. Sin embargo, estos datos se deben tener presentes al interpretar los resultados del monitoreo habitual de la viremia en pacientes infectados por el VIH que reciben valproato o al dar seguimiento clínico a los pacientes infectados por el CMV.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hepatotoxicidad: Se han presentado alteraciones de la función hepática, incluso insuficiencia con resultados fatales en personas con tratamiento, generalmente se presenta durante los primeros seis meses de tratamiento. Está acompañada de síntomas inespecíficos como malestar general, debilidad, letargia, edema facial, anorexia y vómito. Es necesario que se realice una vigilancia estrecha de estos síntomas, por lo que se recomienda pruebas de función hepática antes del tratamiento y después en intervalos frecuentes, especialmente durante los primeros seis meses, además de historia cuidadosa y exploración física.

Se debe tener precaución al administrar productos con valproato semisódico a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática.

En pacientes que usan concomitantemente múltiples anticonvulsivos, así como niños, especialmente los menores de dos años, los pacientes con trastornos metabólicos congénitos, trastornos de crisis convulsivas severas acompañados por retraso mental, y aquellos con enfermedad cerebral orgánica están en riesgo particular, ya que se tiene un riesgo considerablemente más alto de desarrollar hepatotoxicidad letal. En este grupo de pacientes, el valproato semisódico debe usarse con extrema precaución y como medicamento único. Los beneficios del tratamiento se deben valorar contra los riesgos. Por arriba de este grupo de edad, la experiencia en epilepsia indica que la incidencia de hepatotoxicidad letal disminuye considerablemente en los grupos de pacientes progresivamente mayores.

El medicamento se debe suspender de inmediato ante la presencia de disfunción hepática significativa. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de suspender el producto.

Los trastornos relacionados con POLG se deben sospechar en pacientes con historia familiar o síntomas sugestivos de un trastorno relacionado con POLG, incluyendo pero no limitado a encefalopatía de origen desconocido, epilepsia refractaria (focal, mioclónica), estado epiléptico, retraso en el desarrollo, regresión psicomotora, neuropatía sensoriomotora, miopatía por ataxia cerebelar, oftalmoplejía, o migraña complicada con aura occipital. Pruebas de mutación POLG se deben realizar de acuerdo a la práctica clínica actual para la evaluación diagnóstica de tales trastornos.

En pacientes mayores de dos años en quienes se sospecha clínicamente de una enfermedad mitocondrial hereditaria, se debe usar valproato de sodio solamente cuando otros anticonvulsivantes han fracasado. Este grupo de pacientes debe ser estrechamente vigilado durante el tratamiento con valproato de sodio para detectar el desarrollo de daño hepático agudo con evaluaciones clínicas regulares y pruebas de función hepática.

Pancreatitis: Se han reportado casos de pancreatitis en niños y adultos, algunos de los casos se describieron como hemorrágicos con progresión rápida que va desde el inicio de los síntomas iniciales a la muerte. Algunos casos se han presentado brevemente después del uso inicial así como después de varios años de uso. La tasa basada en los casos reportados excede la esperada en la población general y ha habido casos en los que la pancreatitis reincidió después de reanudar el tratamiento con valproato. Se debe advertir a los pacientes y cuidadores que el dolor abdominal, náusea, vómito y/o anorexia podrían ser síntomas de pancreatitis que requieren evaluación médica inmediata. Si se diagnostica pancreatitis, el valproato normalmente debe suspenderse. Se debe iniciar un tratamiento alternativo para el padecimiento causante según esté indicado clínicamente.

Trastornos del ciclo de la urea (TCU): Se ha reportado encefalopatía hiperamonémica, en ocasiones mortal, después del inicio del tratamiento con valproato en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de alteraciones genéticas poco comunes, en particular deficiencia de ornitina transcarbamilasa. En los siguientes pacientes debe considerarse la evaluación del TCU antes de iniciar el tratamiento con valproato: 1) pacientes con antecedentes de encefalopatía inexplicada o coma, encefalopatía asociada con el contenido proteico, encefalopatía relacionada con el embarazo o posparto, retraso mental inexplicado o antecedentes de elevaciones plasmáticas de amoniaco o glutamina; 2) pacientes con vómito cíclico o letargo, irritabilidad episódica extrema, ataxia, BUN bajo, intolerancia a proteínas; 3) pacientes con antecedentes heredofamiliares de TCU o de muerte del lactante inexplicada (particularmente varones); 4) pacientes con signos o síntomas de TCU. Los pacientes que desarrollan síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicada mientras reciben tratamiento con valproato deben recibir tratamiento inmediato (incluyendo la suspensión de valproato) y ser evaluados con respecto a trastornos del ciclo de la urea.

Comportamiento e ideas de suicidio: En pacientes que reciben tratamiento con fármacos antiepilépticos se ha reportado un mayor riesgo de pensamientos y comportamiento suicidas, desde incluso tan solo una semana después de haber iniciado el tratamiento y persistió durante todo el tratamiento evaluado. Cuando se prescribe valproato semisódico es necesario valorar el riesgo de comportamiento o pensamientos de suicidio y el riesgo de no tratar la enfermedad. Se debe informar a los pacientes, sus cuidadores y familias que el riesgo de pensamientos y comportamiento de suicidio está aumentado y deben ser advertidos de la necesidad de estar alertas de la aparición o empeoramiento de los signos y síntomas de depresión, cualquier cambio inusual del estado de ánimo o comportamiento, o la aparición de pensamientos y comportamientos de suicidio o pensamientos de daño auto provocado. Los comportamientos de preocupación deben reportarse inmediatamente a los proveedores de salud.

Interacciones con antibióticos carbapenémicos: Los antibióticos carbapenémicos (ertapenem, imipenem, meropenem) pueden reducir las concentraciones séricas de ácido valproico a niveles subterapéuticos, produciendo pérdida del control de crisis convulsivas. Las concentraciones séricas de ácido valproico deben monitorearse frecuentemente después de iniciar el tratamiento con carbapenem. Si las concentraciones séricas de ácido valproico disminuyen significativamente o si el control de crisis convulsivas se deteriora, debe considerarse un tratamiento antibacteriano o anticonvulsivo alternativo.

Mujeres con potencial de embarazo: Debido al riesgo para el feto de malformaciones congénitas mayores entre los que se incluyen los defectos del tubo neural, el ácido valproico debe ser considerado solamente después de que los riesgos han sido discutidos con la paciente y ponderados los beneficios potenciales del tratamiento. Las mujeres con potencial de embarazo deben usar un método anticonceptivo efectivo mientras usan valproato.

Uso en el embarazo: Ya que el valproato de sodio se ha asociado con ciertos tipos de defectos al nacimiento, las pacientes en edad fértil que consideren el uso de valproato de sodio deben ser advertidas de los riesgos asociados con el uso de valproato durante el embarazo, ya que su uso está contraindicado durante el embarazo.

El uso de valproato está contraindicado durante el embarazo en mujeres tratadas para profilaxis de migraña.

Las mujeres que sufren de epilepsia o trastorno bipolar que están embarazadas o que tienen planeado un embarazo no deben ser tratadas con valproato a menos que otros tratamientos hayan fracasado o sean inaceptables. En tales mujeres, los beneficios del tratamiento con valproato durante el embarazo pueden superar los riesgos.

Los medicamentos antiepilépticos no deben suspenderse abruptamente en pacientes a quienes se administra el fármaco para prevenir crisis convulsivas mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar estado epiléptico con hipoxia asociada y amenaza para la vida. En casos individuales en los que la severidad y frecuencia del trastorno de crisis convulsivas son tales que suspender la dosis del medicamento no representa una amenaza seria para el paciente, se puede considerar suspender el fármaco antes del embarazo y durante el mismo, aunque no es posible afirmar con seguridad que incluso las crisis menores no representan cierto peligro para el embrión o feto en desarrollo.

Hiperamonemia: Se ha reportado hiperamonemia en asociación con el tratamiento con valproato y puede estar presente a pesar de las pruebas de función hepática con resultado normal. En pacientes que desarrollan letargo y vómito o cambios en el estado mental, debe considerarse la encefalopatía hiperamonémica y determinarse el nivel de amoniaco.

También debe considerarse la hiperamonemia en pacientes que presentan hipotermia, si el amoniaco aumenta, se debe suspender el tratamiento con valproato. Si el amoniaco aumenta, se debe suspender el tratamiento con valproato. Se deben iniciar intervenciones adecuadas para el tratamiento de hiperamonemia, y esos pacientes deben ser sometidos a investigación por trastornos subyacentes del ciclo de urea.

Las elevaciones asintomáticas de amoniaco son más comunes y, cuando se presentan, requieren un monitoreo estrecho de los niveles plasmáticos de amoniaco. Si la elevación persiste, debe considerarse la suspensión del tratamiento con valproato.

Hiperamonemia y encefalopatía asociada con el uso concomitante de topiramato: La administración concomitante de topiramato y ácido valproico se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cualquiera de los fármacos solos. Los síntomas clínicos de encefalopatía hiperamonémica a menudo incluyen alteraciones agudas en el nivel de conciencia y/o función cognitiva con letargo o vómito.

En la mayoría de los casos, los síntomas y signos disminuyeron con la suspensión de cualquiera de los dos fármacos. Este evento adverso no se debe a una interacción farmacocinética.

Se desconoce si la monoterapia con topiramato está relacionada con hiperamonemia.

Los pacientes con errores innatos en el metabolismo o menor actividad mitocondrial hepática pueden estar en mayor riesgo de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se ha estudiado, una interacción de topiramato y ácido valproico puede exacerbar los defectos existentes o desenmascarar deficiencias en personas sensibles.

Hipotermia: Se reportó hipotermia, de temperatura central < 35°C (95°F) relacionada con el tratamiento con valproato tanto con presencia y en ausencia de hiperamonemia. Esta reacción adversa también puede presentarse en pacientes que toman topiramato concomitante con valproato después de iniciar el tratamiento con topiramato o después de aumentar la dosis diaria de topiramato. Se debe considerar suspender el valproato en pacientes que desarrollan hipotermia, que puede manifestarse mediante una variedad de anomalías clínicas incluyendo letargo, confusión, coma y alteraciones significativas en otros sistemas de órganos principales como el aparato cardiovascular y respiratorio. El manejo clínico y evaluación deben incluir el análisis de niveles sanguíneos de amoniaco.

Atrofia cerebral: Las funciones motoras y cognitivas de los pacientes que reciben valproato deben ser vigiladas rutinariamente y el fármaco debe ser descontinuado ante la sospecha o signos aparentes de atrofia cerebral. Entre los problemas neurológicos se incluyen el retraso en el desarrollo y deterioro psicomotor en niños que estuvieron expuestos in utero a productos de valproato.

General: Es recomendable realizar pruebas sanguíneas antes de iniciar el tratamiento y durante el mismo, sobre todo plaquetas y coagulación ya que existe evidencia de reporte de inhibición de la fase secundaria de agregación plaquetaria y parámetros de coagulación anormales.

En necesario advertir a los pacientes y cuidadores que el dolor abdominal, náusea, vómito y/o anorexia podrían ser síntomas de pancreatitis y, por lo tanto requieren evaluación médica inmediata.

Ya que valproato semisódico puede interactuar con los fármacos administrados concomitantemente que pueden inducir enzimas, se recomienda determinar periódicamente la concentración plasmática de valproato y los fármacos concomitantes durante la primera parte del tratamiento.

Reacción de hipersensibilidad en múltiples órganos: En contadas ocasiones se han reportado reacciones de hipersensibilidad en múltiples órganos en asociación cercana temporal después de iniciar el tratamiento con valproato en pacientes adultos y pediátricos (mediana de tiempo hasta la detección 21 días; rango 1 a 40). A pesar de que el número de reportes es limitado, muchos de estos casos redundaron en hospitalización y se ha reportado por lo menos una muerte.

Los signos y síntomas de esta alteración fueron diversos, sin embargo, los pacientes presentaron típicamente, aunque no exclusivamente, fiebre e irritación de la piel asociados con la participación de otros sistemas de órganos. Otras manifestaciones asociadas pueden incluir linfadenopatía, hepatitis, anormalidades en las pruebas de función hepática, anormalidades hematológicas (por ejemplo, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepato-renal, artralgia y astenia. Debido a que la alteración es variable en su expresión, otros síntomas y signos en órganos, no enunciados, pudieran ocurrir. Si se sospecha esta reacción, se debe descontinuar el uso de valproato semisódico y comenzar una terapia alternativa. Aunque la existencia de sensibilidad cruzada con otros medicamentos que producen este síndrome no es clara, la experiencia con medicamentos que se asocian a hipersensibilidad en múltiples órganos podría indicar que esto es una posibilidad.

Información para pacientes: Se debe advertir a los pacientes y cuidadores que el dolor abdominal, náusea, vómito y/o anorexia podrían ser síntomas de pancreatitis y, por lo tanto requieren evaluación médica inmediata.

Los pacientes y cuidadores deben estar informados de los signos y síntomas asociados con encefalopatía hiperamonémica y se les debe indicar que si se presenta cualquiera de estos síntomas lo informen al médico.

Ya que los productos con valproato semisódico pueden producir depresión del SNC, especialmente cuando se combinan con otro depresivo del SNC (por ejemplo, alcohol), se debe recomendar a los pacientes que no participen en actividades peligrosas como manejar un automóvil u operar maquinaria peligrosa hasta que se sepa que el fármaco no les causa somnolencia.

Debido a que el valproato sódico se ha asociado con ciertos tipos de defectos de nacimiento, se debe informar a las mujeres en edad fértil que estén considerando el uso de valproato semisódico, los riesgos asociados con el uso de valproato semisódico durante el embarazo.

Se han recibido reportes raros de residuos del medicamento en las heces, algunos de los cuales han ocurrido en pacientes con trastornos gastrointestinales anatómicos (incluyendo ileostomía o colostomía) o funcionales con tránsito GI acortado. En algunos reportes, los residuos del medicamento han ocurrido en situaciones de diarrea. Se recomienda que los niveles plasmáticos de valproato se determinen en los pacientes que presenten residuos del medicamento en las heces y que se vigile la condición clínica del paciente. Un tratamiento alternativo debe ser considerado si clínicamente está indicado.

Uso en pediatría: La experiencia indica que los niños menores de dos años tienen un riesgo considerablemente más alto de desarrollar hepatotoxicidad letal, especialmente aquellos con los padecimientos antes mencionados.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La vía de administración es oral, no debe de ser masticado, debe ser tragado.

Epilepsia: El valproato semisódico está indicado como monoterapia y tratamiento complementario en crisis convulsivas parciales complejas y crisis convulsivas de ausencia simple y compleja en pacientes adultos, adolescentes y pediátricos a partir de 10 años. Ya que la dosis de valproato semisódico se ajusta ascendentemente, las concentraciones de fenobarbital, carbamazepina y/o fenitoína pueden ser afectadas.

Crisis parciales complejas (CPC) para adultos y niños de 10 años de edad o mayores:

Monoterapia (tratamiento inicial): Se debe iniciar el tratamiento con 10 a 15 mg/kg/día. La dosis debe ajustarse en aumentos de 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias de menos de 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben determinar los niveles plasmáticos para definir si se encuentran en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 μg/mL). No se pueden hacer recomendaciones con respecto a la seguridad de valproato a dosis de más de 60 mg/kg/día.

La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente cuando las concentraciones valle plasmáticas de valproato están por arriba de 110 μg/mL en mujeres y 135 μg/mL en varones. Se debe valorar el beneficio de un mejor control de crisis con dosis más altas contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.

Conversión a monoterapia: Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 a 15 mg/kg/día. La dosis se debe ajustar en aumentos de 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias de menos de 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben determinar los niveles plasmáticos para definir si se encuentran en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 μg/mL). No se pueden hacer recomendaciones con respecto a la seguridad del valproato a dosis de más de 60 mg/kg/día. La dosis del fármaco antiepiléptico (FAE) concomitante normalmente puede reducirse aproximadamente 25% cada dos semanas. Esta reducción puede iniciarse al comenzar el tratamiento con valproato semisódico, o retrasarse una a dos semanas si hay una preocupación de que se presenten crisis con una reducción. La velocidad y duración del retiro del FAE concomitante puede ser muy variable, y se debe hacer un monitoreo estrecho de los pacientes durante este periodo para detectar aumentos en la frecuencia de las crisis.

Tratamiento complementario: El valproato semisódico se puede agregar al esquema del paciente a una dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosis debe aumentarse de 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias de menos de 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben determinar los niveles plasmáticos para definir si se encuentran en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 μg/mL). No se pueden hacer recomendaciones con respecto a la seguridad del valproato a dosis de más de 60 mg/kg/día. Si la dosis total al día excede 250 mg, se debe dar en dosis divididas.

Crisis de ausencia simple y compleja: La dosis inicial recomendada es 15 mg/kg/día, ajustándola en intervalos de una semana en aumentos de 5 a 10 mg/kg/día hasta que las crisis se controlen o los efectos colaterales impidan más aumentos. La dosis máxima recomendada es 60 mg/kg/día. Si la dosis total al día excede 250 mg, se debe dar en dosis divididas.

Los fármacos antiepilépticos no deben suspenderse abruptamente en pacientes a quienes se administra el fármaco para prevenir crisis convulsivas mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar un estado epiléptico con hipoxia asociada y amenaza para la vida.

No se ha establecido una buena correlación entre la dosis diaria, concentraciones séricas y efecto terapéutico. Sin embargo, se considera que la concentración sérica terapéutica de valproato para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia varía de 50 a 100 μg/mL. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones séricas más bajas o más altas.

Ya que la dosis de valproato semisódico se ajusta ascendentemente, las concentraciones sanguíneas de fenobarbital y/o fenitoína pueden ser afectadas. Los fármacos antiepilépticos no deben suspenderse abruptamente en pacientes a quienes se administra el fármaco para prevenir crisis convulsivas mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar un estado epiléptico con hipoxia asociada y amenaza para la vida.

Conversión de ácido valproico a valproato semisódico: En pacientes previamente tratados con ácido valproico, los productos de valproato semisódico deben iniciarse a la misma dosis diaria y esquema de dosificación. Después de que el paciente está estabilizado en productos de valproato, se puede elegir un esquema de dosificación de dos o tres veces al día en pacientes seleccionados.

Manía: Se debe iniciar la dosis con 750 mg diariamente en dosis divididas. La dosis debe ser aumentada tan rápido como sea posible, para alcanzar la menor dosis terapéutica que produzca el efecto clínico deseado, o el rango deseado de las concentraciones plasmáticas (50 a 125 μg/mL). La máxima concentración se alcanzó dentro de 14 días, la dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día.

Migraña: La dosis de inicio recomendada es de 250 mg dos veces al día. Hay pacientes que se pueden beneficiar con dosis de hasta 1,000 mg/día.

Recomendaciones generales para la dosificación:

Administración en pacientes de edad avanzada: En pacientes ancianos la dosis inicial debe reducirse, ya que existe una disminución en la depuración del valproato no unido. La dosis debe aumentarse más lentamente y con un monitoreo periódico de ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos.

Eventos adversos relacionados con la dosis: La frecuencia de efectos adversos (en particular elevación de enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia al parecer aumenta significativamente a concentraciones totales de valproato de ≥ 110 μg/mL (mujeres) o ≥ 135 μg/mL (varones). Se debe valorar el beneficio de un mejor efecto terapéutico con dosis más altas contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.

Irritación gastrointestinal: Los pacientes que experimentan irritación G.I. pueden beneficiarse de la administración del fármaco con alimentos o elevando lentamente la dosis desde un nivel bajo inicial.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En caso de sobredosis se ha reportado producir somnolencia, bloqueo cardiaco y coma profundo. En situaciones de sobredosis, la fracción del fármaco no unido a proteínas es alta y la hemodiálisis o hemodiálisis en tándem más hemoperfusión puede producir eliminación significativa del fármaco. El beneficio del lavado gástrico o émesis variará con el tiempo a partir de la ingestión. Deben aplicarse medidas complementarias con atención especial al mantenimiento de una diuresis adecuada.

Se ha reportado que naloxona revierte los efectos depresores del sistema nervioso de la sobredosis de valproato. La naloxona debe usarse con precaución en pacientes con epilepsia, ya que tiene la capacidad de revertir los efectos antiepilépticos del valproato.

PRESENTACIONES: Caja de cartón con 30 o 60 comprimidos de 250 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30 °C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Prohibida la venta fraccionada del producto. No se use en embarazo y lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@penipot.com.mx

Distribuido por:

ANTIBIÓTICOS DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Las Flores No. 56, Col. La candelaria,

C.P. 04380, Deleg. Coyoacán,

Ciudad de México, México.

Hecho en México por:

Laboratorios Pisa, S. A. de C. V.

Av. Miguel Ángel de Quevedo No. 555

Col. Romero de Terreros,C.P. 04310

Deleg. Coyoacán. Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 161M2017 SSA IV