FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Digoxina 0.25 mg
Excipiente cbp 1 tableta

Cada 100 mL de ELIXIR contienen:
Digoxina 5 mg
Vehículo cbp 100 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Arritmias supraventriculares: VALVULAN® está indicado en el tratamiento de ciertas arritmias supraventriculares particularmente fibrilación y flutter auriculares en donde el mayor beneficio es la reducción de la frecuencia ventricular.

Insuficiencia cardiaca: VALVULAN® está indicado en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica debida fundamentalmente a disfunción sistólica. En los pacientes con dilatación ventricular se obtiene el mayor beneficio terapéutico.

VALVULAN® está especialmente indicado cuando la insuficiencia cardiaca se acompaña de fibrilación auricular.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: Las principales acciones de la digoxina son incrementar la fuerza de contracción del miocardio (actividad inotrópica positiva) y una reducción en la conductividad del corazón, particularmente la conducción a través del nodo atrioventricular (AV). La digoxina también tiene acción directa sobre el músculo liso vascular y efectos indirectos mediados primariamente por el sistema nervioso autónomo y particularmente por un incremento de la actividad vagal. Existen alteraciones reflejas en la actividad autónoma debido a los efectos sobre la circulación. Sobre todo estas acciones dan lugar a efectos cronotrópicos negativos, y disminución de la actividad nodal AV.

En las arritmias atriales: Las acciones directas e indirectas causan una disminución en la velocidad de la conducción a través del nodo AV y un eficaz aumento del periodo refractario y por ello, una reducción de la velocidad ventricular. Además, existe una disminución en el periodo refractario del músculo cardiaco y una depresión del nodo sinusal parcialmente en respuesta al aumento de actividad vagal.

Por lo que se administra digoxina para enlentecer la velocidad ventricular aumentada que tiene lugar en respuesta a la fibrilación atrial, aunque pueden preferirse otros fármacos. El tratamiento normalmente es a largo plazo. En el flutter auricular la velocidad ventricular es normalmente más difícil de controlar con digoxina. La cardioversión normal directa es el método preferido de tratamiento, pero el tratamiento con la digoxina puede restaurar el ritmo sinusal, o puede convertir el flutter a fibrilación y el ritmo sinusal puede ser entonces inducido por la retirada subsiguiente de la digoxina. En pacientes con Síndrome de Wolf-Parkinson-White junto con fibrilación auricular, la digoxina puede causar velocidades ventriculares rápidas, y posiblemente fibrilación ventricular, y deberá evitarse. La digoxina puede ser administrada para aliviar un ataque de taquicardia supraventricular paroxística y también puede ser administrada para prevenir sus ataques.

Insuficiencia cardiaca: La digoxina y otros glucósidos cardiotónicos inhiben directamente la actividad de la enzima adenosina trifosfatasa de sodio y potasio (na/K-ATPasa), que se requiere para el transporte activo de sodio a partir de las células del miocardio. El resultado es un incremento gradual en la concentración de sodio intracelular y una disminución de la concentración de potasio intracelular con aumento de la actividad contráctil mecánica y un aumento del efecto inotrópico.

Cuando se emplea en insuficiencia cardiaca, el aumento de la fuerza de contracción del miocardio da lugar a un aumento del trabajo cardiaco, disminución del volumen sistólico final, disminución del tamaño del corazón, disminución de la tensión y volumen diastólico final. El aumento del flujo sanguíneo a través de los riñones da como resultado la diuresis con una reducción del edema y volumen sanguíneo. La disminución de la tensión venosa pulmonar alivia la disnea y ortopnea. La digoxina puede, de este modo, dar mejorías sintomáticas en pacientes con insuficiencia cardiaca y se emplea principalmente como terapia adyuvante.

La absorción de la digoxina del tubo digestivo es de aproximadamente un 70% de la dosis administrada por vía oral a partir de la administración de comprimidos y un 80% es absorbido cuando se administra en elixir.

La distribución inicial de la digoxina del compartimiento central a la periferia generalmente dura de 6 a 8 horas. Esto es seguido por una declinación gradual en las concentraciones séricas, las que dependen de la eliminación de la digoxina del organismo. Tiene un gran volumen de distribución, que es de 5-10 litros en voluntarios sanos, lo que indica gran unión a todos los tejidos. De un 20 a 30% se une a las proteínas plasmáticas. Las concentraciones más elevadas se presentan en el corazón (30 veces las concentraciones séricas), el hígado y los riñones. La concentración de digoxina en el miocardio es considerablemente mayor que en el plasma. La concentración plasmática generalmente aceptada se encuentra entre 0.5 a 2.0 ng/mL, pero existe una variabilidad interindividual considerable. La digoxina se ha detectado en la leche materna, también atraviesa la barrera placentaria. La principal vía de eliminación es renal sin alteraciones. La vida media de eliminación en pacientes con función renal normal es de 30 a 40 horas, se prolonga en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes anúricos puede alcanzar las 100 horas.

CONTRAINDICACIONES:

• VALVULAN® se contraindica en los pacientes que exhiben bloqueo cardiaco completo intermitente o bloqueo auriculoventricular de segundo grado, especialmente cuando existe un historial de ataques de Stokes-Adams.

• VALVULAN® se contraindica en aquellos pacientes con arritmias ocasionadas por intoxicación por glucósidos cardiacos.

• VALVULAN® se contraindica en los pacientes con arritmias supraventriculares asociadas con una vía auriculoventricular accesoria, como en el síndrome de Wolff-Parkinson-White, a menos que se hayan evaluado las características electrofisiológicas de la vía accesoria y cualquier posible efecto perjudicial de VALVULAN® sobre estas características. Cuando se conoce o se sospecha la presencia de una vía accesoria, y no existe un historial de arritmias supraventriculares previas, VALVULAN® se contraindica en forma similar.

• VALVULAN® se contraindica en presencia de taquicardia o fibrilación ventricular.

• VALVULAN® se contraindica en los casos de miocardiopatía obstructiva hipertrófica, a menos que existan concomitantemente fibrilación auricular e insuficiencia cardiaca, pero aún así debe tenerse precaución al usar VALVULAN®.

• VALVULAN® se contraindica en aquellos pacientes con hipersensibilidad conocida a la digoxina, a otros glucósidos digitálicos o a cualquier componente de la preparación.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: El uso de digoxina durante el embarazo no está contraindicado, sin embargo la dosis puede ser menos predecible en esta etapa con algunos requerimientos de mayores dosis. Como sucede con todos los fármacos, su uso debe valorarse cuando el beneficio clínico esperado del tratamiento para la madre supere cualquier posible riesgo para el producto. A pesar de la extensa exposición prenatal a digitálicos no se han observado eventos adversos importantes en el recién nacido cuando las concentraciones séricas de digoxina se mantienen dentro del rango normal. Se ha especulado sobre el efecto directo de la digoxina que en el miometrio puede originar prematurez y bajo peso en el embarazo, sin embargo no puede excluirse el efecto directo de la cardiopatía subyacente.

Administrado maternalmente, VALVULAN® ha sido empleado exitosamente para tratar taquicardia e insuficiencia cardiaca congestiva fetales. Se han comunicado efectos adversos en los fetos de madres con toxicidad por digitálicos.

Lactancia: Aunque la digoxina se excreta en la leche materna, sus cantidades son muy reducidas, por lo que no se contraindica en la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Por lo general, los efectos adversos de la digoxina dependen de la dosis y se presentan a dosis más altas que las necesarias para lograr un efecto terapéutico. Por tanto, los efectos adversos son menos comunes cuando se usa la digoxina dentro de los límites de dosificación recomendados, o límites terapéuticos de concentración sérica, y cuando se tiene una atención cuidadosa con respecto a los medicamentos y trastornos concurrentes.

A continuación se listan los efectos adversos por clase de sistema de órganos y frecuencia de aparición. La frecuencia de su aparición se define como: muy común (≥ 1/10), común (≥ 1/100 y < 1/10), no común (≥ 1/1000 y < 1/100), rara (≥/10,000 y < 1/1000), muy rara (< 1/10,000), con inclusión de casos aislados. Por lo general, los efectos muy comunes, comunes y no comunes se determinaron a partir de los datos obtenidos de pruebas clínicas. Se tomó en cuenta la incidencia observada en el grupo tratado con placebo. Los efectos adversos medicamentosos que se identificaron a lo largo de la vigilancia posterior a la comercialización fueron considerados como raros o muy raros (incluyendo casos aislados).

* Ver (Descripción de reacciones adversas seleccionadas).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Las erupciones cutáneas de carácter urticarial o escarlatiniforme pueden ir acompañadas de pronunciada eosinofilia.

Trastornos del sistema reproductivo y glándulas mamarias: La ginecomastia puede ocurrir con administración a largo plazo.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No hay información disponible respecto a posibles efectos mutagénicos, carcinogénicos o teratogénicos de la digoxina. No existe información acerca del efecto de la digoxina sobre la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Éstas pueden originarse de efectos en la excreción renal unión a los tejidos unión a las proteínas plasmáticas distribución en los tejidos capacidad de absorción intestinal y sensibilidad a la digoxina.

La consideración alguna de posible interacción con la terapia concomitante es la mejor manera de precaución y conocer los niveles séricos de digoxina se recomiendan cuando existan dudas.

VALVULAN® asociado a betabloqueadores puede dar lugar a un aumento en el tiempo de conducción ventricular.

La digoxina es un sustrato de la glicoproteína P. Por lo tanto, los inhibidores de la glicoproteína P pueden aumentar las concentraciones de digoxina en la sangre al aumentar su absorción o al reducir su eliminación renal (ver Farmacocinética). La inducción de la glicoproteína P puede resultar en una disminución en la concentración de digoxina en la sangre.

Combinaciones que deben evitarse:

Combinaciones que pueden aumentar los efectos de la digoxina cuando se administran conjuntamente: VALVULAN®, en asociación con fármacos bloqueadores de los receptores beta-adrenérgicos, puede aumentar el tiempo de conducción auriculoventricular.

Los agentes que producen hipocaliemia como los diuréticos pueden aumentar la sensibilidad a la digoxina especialmente cuando ocasionan descenso en los niveles séricos de potasio así como otros agentes como: las sales de litio, los corticosteroides y la carbenoxolona.

Los pacientes que reciben VALVULAN® son más susceptibles a los efectos del suxametonio exacerbando la hipercaliemia. El calcio particularmente si se administra rápidamente por vía venosa puede producir serias arritmias en pacientes digitalizados.

Los fármacos simpaticomiméticos tienen efectos cronotrópicos positivos directos que pueden promover arritmias cardiacas y también pueden causar hipocalemia que puede causar o empeorar las arritmias cardiacas. El uso concomitante de digoxina y simpaticomiméticos pueden aumentar el riesgo de arritmias cardiacas.

Combinaciones que requieren precaución:

Combinaciones que pueden aumentar los efectos de la digoxina cuando se administran conjuntamente: Amiodarona, flecainida, prazosina, propafenona, quinidina, espironolactona, antibióticos macrólidos, como por ejemplo eritromicina, claritromicina, tetraciclina (y posiblemente otros antibióticos), gentamicina, itraconazol, isavuconazol, quinina, trimetoprima, alprazolam, indometacina, propantelina, nefazodona, atorvastatina, ciclosporina, epoprostenol (transitorio), antagonistas del receptor de vasopresina (tolvaptán y conivaptán), carvedilol, ritonavir/regímenes con ritonavir, taleprevir, dronedarona, ranolazina, telmisartán, lapatinib, ticagrelor, daclatasvir, flibanserin, mirabegron, simeprevir, velpatasvir, canagliflozin, ivacaftor y vandetanib.

El uso concomitante de digoxina y senósidos puede asociarse a un aumento moderado del riesgo de toxicidad por digoxina en los pacientes con insuficiencia cardiaca.

Los pacientes que reciben VALVULAN® son más susceptibles a los efectos de la hiperpotasemia exacerbada con suxametonio.

La coadministración de lapatinib con digoxina administrada oralmente genera un aumento de la AUC de la digoxina. Se debe tener cuidado cuando se dosifica digoxina de manera concomitante con lapatinib.

Los fármacos que modifican el tono vascular de las arteriolas aferente y eferente pueden alterar la filtración glomerular. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y los bloqueadores del receptor de angiotensina (ARB) disminuyen la vasoconstricción mediada por la angiotensina II de las arteriolas eferentes, mientras que los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) y los inhibidores de la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2) disminuyen la vasodilatación mediada por prostaglandinas de las arteriolas aferentes. Los ARB, ACEI, AINES e inhibidores COX-2 no alteraron significativamente la farmacocinética de la digoxina o no alteraron los parámetros farmacocinéticos de manera consistente. Sin embargo, estos fármacos pueden modificar la función renal en algunos pacientes, dando como resultado un aumento secundario en la digoxina.

Combinaciones que pueden disminuir los efectos de la digoxina cuando se administran conjuntamente: Antiácidos, algunos laxantes de volumen, caolín-pectina, acarbosa, neomicina, penicilamina, rifampicina, algunos citostáticos, metoclopramida, sulfasalazina, adrenalina, salbutamol, colestiramina, fenitoína, hierba de San Juan (Hypericum perforatum), bupropión y suplementos de nutrición enteral. El bupropión y su principal metabolito circulante, con o sin digoxina, estimularon el transporte de digoxina mediado por OAT04C1. La digoxina ha sido identificada como un sustrato de aOATP4C1 en el lado basolateral de los túbulos proximales renales. La unión del bupropión y sus metabolitos a OATP4C1 puede aumentar el transporte de digoxina y, por lo tanto, aumentar la secreción de digoxina.

Los calcioantagonistas pueden incrementar o descender los niveles séricos de digoxina: El verapamilo, felodipino y el tiapamil aumentan los niveles séricos de digoxina.
El diltiazem y el nifedipino pueden incrementar o no los niveles séricos de digoxina tanto que el isradipino no produce ningún efecto en los niveles séricos de digoxina. Los inhibidores de la ECA pueden incrementar o bien no producir cambios en los niveles séricos de digoxina. La milrinona no altera el estado de equilibrio de los niveles de digoxina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: El uso de dosis terapéuticas de VALVULAN® puede ocasionar una prolongación del intervalo PR y una depresión del segmento ST en el electrocardiograma.

Durante las pruebas de ejercicio, VALVULAN® puede producir cambios ST-T positivos falsos en el electrocardiograma. Estos efectos electrofisiológicos reflejan un efecto esperado del fármaco y no son indicadores de toxicidad.

PRECAUCIONES GENERALES: Pueden precipitarse arritmias debido a la toxicidad por digoxina, algunas de las cuales se parecen a las mismas arritmias que se tratan con este medicamento. Por ejemplo la taquicardia auricular con bloqueo auriculoventricular variable requiere cuidado particular ya que clínicamente puede parecerse a la fibrilación auricular.

Muchos efectos benéficos de la digoxina resultan de bloqueo variable de la conducción auriculoventricular. Sin embargo cuando existe bloqueo auriculoventricular incompleto los efectos de una rápida progresión al bloqueo completo deben anticiparse. En el bloqueo cardiaco completo el ritmo de escape idioventricular puede ser suprimido.

En algunos casos de alteraciones sinoauriculares (enfermedad del seno enfermo) la digoxina puede causar o exacerbar la bradicardia sinusal o causar bloqueo sinoauricular.

También la administración de digoxina después del infarto no está contraindicada. Sin embargo las drogas inotrópicas en algunos pacientes pueden resultar en incrementos indeseables en la demanda de oxígeno e isquemia; estudios de seguimiento retrospectivo han sugerido que la digoxina se asocia a un mayor riesgo de fallecimiento. Debe tenerse presente la posibilidad de arritmias e inestabilidad hemodinámica en pacientes hipocaliémicos después de un infarto del miocardio. Las limitaciones impuestas por la cardioversión directa deben tenerse en cuenta.

Por lo general, se debe evitar la administración de digoxina en aquellos pacientes que padezcan insuficiencia cardiaca asociada con amiloidosis cardiaca. Sin embargo, si no se considera adecuado administrar tratamientos alternativos, se puede administrar digoxina para controlar la velocidad ventricular en pacientes que padezcan amiloidosis cardiaca y fibrilación auricular.

En raras ocasiones, digoxina podría desencadenar una vasoconstricción, por lo cual deberá evitarse su uso en pacientes que padezcan miocarditis.

Es posible que los pacientes que padezcan cardiopatía por beriberi no respondan adecuadamente al tratamiento con digoxina, si la deficiencia subyacente de tiamina no es tratada de manera concomitante.

Digoxina no debe administrarse a pacientes que padezcan de pericarditis constrictiva, a menos que se utilice para controlar la velocidad ventricular en casos de fibrilación auricular, o para mejorar una disfunción sistólica.

La digoxina mejora la tolerancia al ejercicio en pacientes con disfunción ventricular sistólica y ritmo sinusal normal. Esto puede o no asociarse con un mejor perfil hemodinámico. En pacientes que reciben diuréticos y un inhibidor de la enzima convertasa o únicamente diuréticos el retiro de la digoxina ha resultado en deterioro clínico.

Sin embargo, el beneficio que proporciona VALVULAN®a los pacientes con arritmias supraventriculares es más evidente en reposo y menos evidente con ejercicio.

El uso de dosis terapéuticas de digoxina puede prolongar el intervalo PR y la depresión del segmento ST del ECG. La digoxina causa alteraciones falsas-positivas en el ST-T durante la prueba de esfuerzo. Estos efectos electrofisiológicos reflejan el esperado efecto de la droga y no son indicadores de toxicidad.

En los casos en que se hayan recibido glucósidos cardiacos en las dos semanas previas las recomendaciones para iniciar tratamiento con digoxina deben ser reconsiderados; se aconseja una menor dosis.

La dosis de digoxina debe reducirse si los pacientes son ancianos o si tienen función renal disminuida. Esta reducción comprende las dosis de impregnación y de mantenimiento.

Los pacientes que reciben digoxina deben ser sometidos a determinaciones periódicas de electrolitos séricos y de función renal; la frecuencia de estas determinaciones dependerá de las condiciones clínicas. La determinación de las concentraciones séricas de digoxina puede ser útil para continuar este medicamento pero otros glucósidos cardiacos y sustancias endógenas similares a la digoxina pueden producir reacciones cruzadas y causar resultados falsos positivos. La observación estrecha durante el retiro temporal del medicamento puede ser apropiada.

Los pacientes con enfermedad respiratoria grave pueden experimentar un aumento de la sensibilidad del miocardio a los glucósidos digitálicos.

La hipocaliemia sensibiliza el miocardio a las acciones de los glucósidos cardiacos. La hipoxia, la hipomagnesemia y la hipercalcemia importante aumentan la sensibilidad del miocardio a los glucósidos cardiacos.

Se requiere especial cuidado al administrar digoxina a pacientes con enfermedad tiroidea. Las dosis inicial y de mantenimiento de la digoxina deben reducirse cuando la función tiroidea es subnormal. En el hipertiroidismo hay una relativa resistencia a la digoxina y las dosis pueden aumentarse. Durante el tratamiento del hipertiroidismo, la dosis de digoxina puede reducirse conforme se controla la hiperfunción tiroidea.

Los pacientes con síndrome de malabsorción o plastias gastrointestinales pueden requerir dosis mayores de digoxina.

Cardioversión con corriente directa: El riesgo de provocar arritmias peligrosas con la cardioversión con corriente directa es considerablemente mayor en presencia de toxicidad digitálica, y es proporcional a la energía de cardioversión empleada.

Para la cardioversión electiva de pacientes que reciben digoxina este medicamento debe retirarse 24 horas antes de efectuar la cardioversión. En emergencias como el paro cardiaco cuando se intente la cardioversión se debe aplicar la menor energía efectiva. La cardioversión directa es inadecuada para el tratamiento de arritmias causadas por digitálicos.

Trastornos del sistema nervioso central y visuales se han reportado con el uso de VALVULAN®. Por esta razón los pacientes bajo tratamiento con este producto deben extremar precauciones al manejar, uso de maquinaria o participación en actividades peligrosas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

La dosis de VALVULAN® debe ser ajustada individualmente de acuerdo a la edad, el peso corporal (magro) y la función renal; las dosis sugeridas sólo son una guía en su manejo.

En la práctica la mayoría de los pacientes recibirán de 125 a 750 μg (0.125 a 0.75 mg) de digoxina al día sin embargo en aquellos pacientes que muestren hipersensibilidad a los efectos adversos de la digoxina una dosis de 62.5 μg (0.0625 mg) al día o incluso menor puede ser suficiente.

Tabletas:

Adultos y niños mayores de 10 años:

Digitalización rápida: 750-1 500 μg o sea de 0.75 a 1.5 mg dosis única.

Cuando exista menor urgencia o mayor riesgo de toxicidad (por ejemplo en ancianos) la dosis oral de impregnación debe administrarse en dosis divididas en intervalos de 6 horas, administrando la mitad de la dosis total como la primera dosis. La respuesta clínica debe evaluarse antes de administrar las dosis adicionales.

Adultos y niños mayores de 10 años:

Digitalización lenta: 250 a 750 μg (0.25 a 0.75 mg) al día durante una semana seguidos de la dosis de mantenimiento adecuada. Debe observarse la respuesta clínica al término de una semana.

La elección entre digitalización rápida o lenta depende del estado clínico del paciente y de la urgencia del caso.

Mantenimiento: Esta dosis debe basarse en el porcentaje de niveles máximos de las reservas corporales máximas que se pierden por eliminación cada 24 horas. La siguiente fórmula es muy empleada en el medio clínico:

Dosis de mantenimiento =

Reserva corporal máxima: Dosis de impregnación.

Pérdida diaria (en porcentaje) = 14 + depuración de creatinina (DCreat)/5.

La DCreat se corrige al peso corporal de 70 kg o a 1.73 m2 de superficie corporal. Si únicamente se dispone de las concentraciones de creatinina la depuración puede calcularse (para 70 kg de peso) en el hombre como:

Cuando los valores de creatinina sérica se expresan en μmol/L, éstos pueden convertirse a mg/100 mL (mg %) como sigue:

= Creatinina sérica (μmol/L) 88.4

* Peso molecular de la creatinina.

En el caso de las mujeres el resultado debe multiplicarse por 0.85.

Esta fórmula no debe emplearse para la depuración de creatinina en niños.

Elixir:

VALVULAN® Elixir no debe ser diluido.

Digitalización oral: Administrar de acuerdo al siguiente esquema:

La dosis de carga deberá administrarse en forma fraccionada la primera dosis como la mitad de la dosis total y las fracciones subsecuentes divididas cada 4 a 8 horas evaluando la respuesta clínica antes de administrar la dosis adicional.

Mantenimiento: La dosis debe administrarse de acuerdo al siguiente esquema:

Neonatos pretérmino: Dosis diaria = 20% de la dosis de impregnación en 24 horas (intravenosa/oral).

Recién nacidos a término y niños de hasta 10 años: Dosis diaria = 25% de impregnación en 24 horas (intravenosa/oral).

Estos esquemas de administración son una guía para el manejo sin embargo la observación clínica y el monitoreo de los niveles séricos de digoxina son indispensables para ajustar la dosis en los pacientes pediátricos. Si se han administrado glucósidos cardiacos en las dos semanas previas al inicio de VALVULAN® debe anticiparse que las dosis de digitalizante óptimas de este último fármaco serán menores que las recomendadas.

Tanto en tableta como en elixir, se tomarán las siguientes consideraciones:

Pacientes seniles: La tendencia a la insuficiencia renal y a una baja masa corporal en esta población influirán en la farmacocinética del producto de tal forma que niveles séricos elevados de digoxina y la toxicidad asociada pueden ocurrir frecuentemente a menos que las dosis de VALVULAN® sean más bajas que las empleadas en poblaciones no seniles. Debe evitarse la hipocaliemia y vigilarse los niveles séricos de digoxina.

Monitoreo: Las concentraciones séricas de digoxina deben expresarse en las Unidades Convencionales de ng/mL o mediante el SI (Sistema Internacional), unidades de nmol/L. Para convertir ng/mL a μmoL/L se deben multiplicar los ng/mL por 1.28.

Las concentraciones séricas de digoxina se determinan mediante radioinmunoensayo. La sangre debe tomarse seis horas después de la última dosis de VALVULAN®.

No hay guías precisas para conocer el mejor rango de concentraciones útiles para la mayoría de los pacientes sin embargo la mayoría de ellos serán beneficiados cuando los niveles séricos oscilen de 0.8 ng/mL (1.02 nmol/mL) a 2.0 ng/mL (2.56 nmol/mL) con poco riesgo de toxicidad. Las concentraciones mayores de 3 ng/mL (3.84 nmol/mL) se relacionan claramente con la intoxicación. Decidir sin embargo que los síntomas de un paciente se deben a la digoxina, los niveles séricos de potasio y/o a la función tiroidea son factores importantes.

Otros glucósidos como los metabolitos de la digoxina pueden interferir con los métodos de radioinmunoensayo y uno debe siempre estar alerta a la posibilidad de que los valores de las concentraciones séricas no siempre correlacionan con el estado clínico de los pacientes.

Si se han administrado glucósidos cardiacos en las dos semanas previas a la administración de VALVULAN®, debe anticiparse que las dosis de impregnación de VALVULAN® deben ser menores que las antes recomendadas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Por lo general, los signos y síntomas de toxicidad son similares a los descritos en la sección Reacciones secundarias y adversas, pero podrían presentarse con mayor frecuencia y ser más severos en intensidad.

Los signos y síntomas de toxicidad por digoxina se vuelven más frecuentes con niveles por encima de 2.0 nanogramos/mL (2.56 nanomol/L) aunque hay una variación interindividual considerable. Sin embargo, para determinar si los síntomas de un paciente se deben a la digoxina, tanto el estado clínico junto con los niveles séricos de electrolitos como la función tiroidea son factores importantes (ver Dosis y vía de administración). En los pacientes sometidos a hemodiálisis, el uso de digoxina se asocia con aumento de la mortalidad; los pacientes con concentraciones bajas de potasio pre-diálisis tienen mayor riesgo).

En adultos sin enfermedad cardiaca las observaciones clínicas sugieren que la ingesta de digoxina de 10 a 15 mg origina la muerte de los pacientes. La dosis de 25 mg de digoxina o más ingerida por pacientes sin cardiopatía existente resulta en toxicidad progresiva y eso puede ser fatal.

Manifestaciones cardiacas: Las manifestaciones cardiacas constituyen los signos más graves y frecuentes de toxicidad, tanto aguda como crónica. Los efectos cardiacos máximos generalmente se presentan 3 a 6 horas después de una sobredosificación, y podrían persistir durante las 24 horas posteriores, o por más tiempo. La toxicidad de VALVULAN® podría ocasionar casi cualquier tipo de arritmia. Es común que se presenten diversos trastornos rítmicos en el mismo paciente. Entre éstos se incluyen taquicardia auricular paroxística con bloqueo auriculoventricular (AV) variable, ritmo acelerado de la unión auriculoventricular, fibrilación auricular lenta (con muy poca variación en la velocidad ventricular) y taquicardia ventricular bidireccional.

Las contracciones ventriculares prematuras (CVP) son frecuentemente el tipo de arritmia más temprano y común. El bigeminismo o trigeminismo también se presenta de manera frecuente.

Es muy común que se presente bradicardia sinusal y otras bradiarritmias.

También son comunes los bloqueos cardiacos de primer, segundo y tercer grado, así como la disociación auriculoventricular.

Existe la posibilidad de que la toxicidad temprana sólo se manifieste como una prolongación del intervalo PR.

La aparición de taquicardia ventricular también podría ser una manifestación de toxicidad.

El paro cardiaco por asistolia o fibrilación ventricular, ocasionado por la toxicidad de VALVULAN® suele ser fatal.

La sobredosificación aguda y masiva con VALVULAN® podría ocasionar hiperpotasemia de grado leve a muy manifiesto, debido a la inhibición de la bomba de sodio-potasio (Na+-K+). La aparición de hipopotasemia podría contribuir al desarrollo de toxicidad (véase Precauciones generales).

Los mismos tipos de arritmias, o combinaciones de arritmias, que se presentan en los adultos podrían presentarse en los pacientes pediátricos. Los casos de taquicardia sinusal, taquicardia supraventricular y fibrilación auricular rápida ocurren con menor frecuencia en la población pediátrica.

Los pacientes pediátricos son más propensos a desarrollar un trastorno de la conducción auriculoventricular o una bradicardia sinusal.

Los casos de extrasístole ventricular son menos comunes, no obstante, en la sobredosificación masiva han surgido comunicaciones de extrasístole ventricular, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular. En los recién nacidos, la bradicardia sinusal o pausa sinusal, y/o la prolongación de los intervalos PR, son signos frecuentes de toxicidad. Los casos de bradicardia sinusal son comunes en lactantes y niños jóvenes.

En niños mayores de edad, los bloqueos auriculoventriculares son los trastornos de la conducción que se presentan con mayor frecuencia.

Se deberá asumir que la digoxina es la causante de cualquier arritmia o alteración en la conducción cardiaca que se desarrolle en un niño bajo tratamiento con VALVULAN® hasta que una evaluación ulterior demuestre lo contrario.

Manifestaciones no cardiacas: Los síntomas gastrointestinales son muy comunes en presencia de toxicidad tanto aguda como crónica. En la mayoría de las comunicaciones bibliográficas, los síntomas preceden manifestaciones cardiacas en aproximadamente la mitad de los pacientes. Se han comunicado casos de anorexia, náuseas y vómito con una incidencia de hasta 80%. De ordinario, estos síntomas se presentan en la etapa temprana del ciclo de una sobredosificación.

Las manifestaciones neurológicas y visuales ocurren en presencia de toxicidad tanto aguda como crónica. Los mareos, trastornos diversos del SNC, fatiga y malestar general son manifestaciones muy comunes. El trastorno visual que se presenta con mayor frecuencia consiste en una aberración de la visión cromática (preponderancia de color verde amarillo).

Estos síntomas neurológicos y visuales podrían persistir aún después de la resolución de los demás signos de toxicidad.

En los casos de toxicidad crónica, podría haber un predominio de síntomas extracardiacos inespecíficos, como malestar general y debilidad.

Las manifestaciones extracardiacas comunes que son similares a las observadas en adultos son de índole gastrointestinal, SNC y visual. Sin embargo, los casos de náuseas y vómito no son frecuentes en lactantes y niños pequeños.

Además de los efectos adversos observados al administrar las dosis recomendadas, han surgido comunicaciones posteriores a la sobredosificación de pérdida de peso corporal, en grupos de pacientes mayores de edad, así como desarrollo deficiente en lactantes, dolor abdominal ocasionado por isquemia arterial mesentérica, somnolencia y trastornos del comportamiento, incluyendo manifestaciones psicóticas.

Niños: En menores de 1 a 3 años sin cardiopatía los reportes clínicos mencionan una mortalidad de la mitad de los pacientes con ingesta de 6 a 10 mg. Cuando la ingesta fue mayor de 10 mg en todos los casos ocurrió la muerte.

Después de la ingestión reciente el lavado gástrico puede ser útil para reducir la absorción de la digoxina. Si existe hipocaliemia debe corregirse con suplementos de potasio ya sean orales o I.V. dependiendo de la urgencia. En algunos casos de ingesta de grandes cantidades de digoxina puede presentarse hipercaliemia por liberación de potasio del musculosquelético. Antes de administrar potasio suplementario deben determinarse los niveles séricos de este ion.

Las bradiarritmias pueden responder a la atropina, sin embargo puede requerirse el marcapaso temporal. Las arritmias ventriculares pueden responder a la lidocaína o a la difenilhidantoína.

La diálisis no es efectiva para remover la digoxina en casos de toxicidad amenazante para la vida.

La mayoría de las manifestaciones de toxicidad que se presentan en niños ocurren durante la fase de carga con VALVULAN® o poco después de la misma.

Tratamiento: Después de la ingestión reciente el lavado gástrico puede ser útil para reducir la absorción de la digoxina.

El lavado gástrico aumenta el tono vagal y puede precipitar o empeorar las arritmias. Considere el pretratamiento con atropina si se realiza el lavado gástrico. El tratamiento con anticuerpo Fab digitalis usualmente hace que el lavado gástrico sea innecesario. En las instancias raras en donde está indicado el lavado gástrico, éste debe ser realizado únicamente por personas con capacitación adecuada y experiencia.

Los pacientes con una ingestión masiva de digitálicos deben recibir dosis grandes de carbón vegetal activado, con el fin de prevenir la absorción y producir una fijación de digoxina en el intestino durante la recirculación enteroentérica.

PRESENTACIONES:

Tabletas: Caja con 60 tabletas de 0.25 mg.

Elixir: Caja con frasco con 60 mL y gotero calibrado de 1 mL (0.05 mg/1 mL).

Cada mL equivale a 32 gotas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30°C.

Consérvese la caja y el frasco bien cerrados.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. No se administre durante el embarazo y la lactancia. No se diluya el elixir.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

pharmacovigilance@lab-armstrong.com.mx

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División del Norte No. 3311, Col. Candelaria Coyoacán,

C.P. 04380, Coyoacán, Ciudad de México, México.

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