FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Valproato de Magnesio es un antiepiléptico de amplio espectro, que ha demostrado su eficacia en el control de las crisis generalizadas (tónicas, clónicas, tónico-clónicas, mioclónicas, ausencias, atónicas y espasmos infantiles) y parciales (simples, complejas y secundariamente generalizadas), tanto en monoterapia como en terapia combinada.

Valproato de Magnesio es un medicamento de elección en síndromes epilépticos que cursan con ausencias (epilepsia de ausencias infantiles y juveniles), mioclonías (epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia de ausencias mioclónicas), epilepsias fotosensibles y aquellas que cursan con múltiples tipos de crisis como las encefalopatías epilépticas (síndrome de West, síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de Dravet, epilepsia con crisis mioclono-astáticas).

Además está indicado en los casos de crisis febriles atípicas.

Además, en adultos está indicado para:

Manía: Valproato de Magnesio es usado en episodios maniacos asociados con enfermedad bipolar.

Migraña: Valproato de Magnesio está indicado para la profilaxis de las cefaleas de tipo migraña.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Valproato de Magnesio se absorbe fácilmente por vía oral, con una biodisponibilidad del 100%, en un tiempo de 30 a 60 minutos y alcanza concentraciones plasmáticas máximas de ácido libre en un plazo de dos horas (1 a 4 horas); no experimenta metabolismo de primer paso hepático.

La vida media de Valproato de Magnesio en sangre después de una dosis única es de 8 a 16 horas en los adultos sanos; en niños menores de dos meses y en recién nacidos es de 30 a 60 horas.

La vida media se acorta (seis a ocho horas) en los pacientes tratados simultáneamente con otros agentes antiepilépticos tradicionales.

La fijación a las proteínas plasmáticas del Valproato de Magnesio es variable. Del 85 al 90% del fármaco se une a las proteínas plasmáticas cuando el compuesto se encuentra a niveles terapéuticos, pero en presencia de niveles séricos elevados la fijación proteica puede ser inferior a 50%.

Como consecuencia de esta elevada fijación a las proteínas, el volumen de distribución de Valproato de Magnesio es reducido, con valores entre 0.1 y 0.4 L/kg.

La depuración renal depende de la fracción libre de Valproato de Magnesio, y es mayor en los niños que en los adultos y ancianos, por lo que las dosis pediátricas deben ser superiores a las de los adultos. Los valores habituales de depuración en adultos sanos son de 5 a 10 ml/min. En el caso de la sal magnésica la absorción de Valproato es más lenta, sin que se altere la fracción total del fármaco absorbido, hecho que puede ser útil para reducir las fluctuaciones en los niveles plasmáticos del fármaco observadas con otras formulaciones, debidas a la vida media inferior a 24 horas de Valproato en sangre.

Una vez en circulación sanguínea, las sales de Valproato de Magnesio se hidrolizan rápidamente. Ácido Valproico, como ácido graso, se fija altamente a las proteínas plasmáticas, con fracciones libres a niveles terapéuticos (50 a 100 mg/mL) de 5 a 13%, con un volumen de distribución aparente de 0.13 L/kg en voluntarios sanos y 0.19 L/kg en pacientes epilépticos.

Valproato de Magnesio entra en los eritrocitos y atraviesa la barrera hematoencefálica, posiblemente a través de la acción de un transportador específico.

La concentración de Ácido Valproico en el cerebro no presenta una relación lineal directa con los niveles séricos, debido probablemente a variaciones en la fijación proteica del fármaco y a la presencia de transportadores de fármaco en el tejido cerebral.

Los niveles cerebrales han sido reportados entre 6.8 y 27.9% de los niveles plasmáticos, o de una manera más simple con una relación cerebro/plasma de 1/3. Los niveles de Valproato libre aumentan en forma considerable con niveles séricos superiores a 100 µg/mL.

Valproato de Magnesio puede desplazarse asimismo de su unión a las proteínas plasmáticas, a medida que sus niveles séricos vayan aumentando, en consecuencia, la concentración cerebral también aumentará a medida que se incremente la dosis.

Ácido Valproico se metaboliza extensamente en el hígado por cuatro vías principales:

1. Conjugación con ácido glucurónico.

2. ß-oxidación a ácido 3-cetovalproico.

3. Transformación por omega-1-oxidación a ácido 3-en-valproico.

4. Ácido 4-hidroxivalproico.

Las tres primeras vías metabólicas del Ácido Valproico son comunes al metabolismo de ácidos grasos en los mamíferos, y están mediadas principalmente por procesos catalizados por enzimas del citocromo P-450 a productos que se excretan en la orina.

La eliminación de Valproato de Magnesio es a través de metabolismo hepático, mediante oxidación y conjugación, sólo del 3 al 4% es excretado sin cambios.

Algunos de los metabolitos del fármaco, especialmente ácido 2-en-valproico, podrían contribuir a sus propiedades antiepilépticas; sin embargo, muchos metabolitos han sido identificados, pero su contribución en el efecto antiepiléptico no ha sido del todo establecida, asimismo, el metabolito 2-ene tiene una vida media más larga, además el metabolito 4-ene puede contribuir a la toxicidad hepática y a la teratogénesis.

Al comparar las propiedades farmacocinéticas de las diferentes sales de Ácido Valproico, Valproato de magnesio y Valproato sódico, se ha observado que las dos formulaciones son bioequivalentes en términos de biodisponibilidad, esto determinada mediante un método de Cromatografía de Líquidos de Alta resolución (HPLC) en fase inversa, pero Valproato de Magnesio presentó menos variabilidad interindividual, por lo que ofrece ventajas adicionales respecto a las sales de sodio.

Complementando los estudios farmacocinéticos, Yan, et al. (1991), que administraron tres dosis de Valproato de Magnesio (400, 600 y 800 mg) a 33 epilépticos adultos a las siete de la mañana para encontrar una dosis adecuada que mantuviera niveles séricos eficaces por la noche, en pacientes que sólo presentan convulsiones nocturnas con un método de cromatografía de gases para determinar los niveles del fármaco activo. Los resultados demostraron que tratando inicialmente a un paciente con 800 mg/día, o después de mantenerlo por lo menos una semana con 600 mg/día, se mantenían niveles de Valproato en suero superiores a 50 mg/mL durante toda la noche, con concentraciones de Mg2+ normales (1.5 a 2.0 mEq/L).

La concentración de Valproato en plasma está asociada con efectos terapéuticos, la cual es de aproximadamente 30 a 100 mg/mL; sin embargo, la correlación entre esta concentración y la eficacia no es siempre la más exacta.

El índice de concentración de Valproato de Magnesio en leche materna/concentración plasmática es de 0.01.

Propiedades farmacodinámicas: Valproato de Magnesio inhibe las enzimas encargadas de degradar GABA: GABA transaminasa (4-aminobutirato aminotransferasa) y semialdehído succínico deshidrogenasa; también presenta un efecto activador sobre glutamato descarboxilasa, ésta es la enzima que se encarga de la síntesis de GABA a partir de ácido glutámico.

Así, el tratamiento con Ácido Valproico o sus sales sódica y magnésica hace que aumenten los niveles cerebrales de este aminoácido neurotransmisor y potencia sus efectos post-sinápticos inhibidores.

GABA al ser un neurotransmisor central con actividad inhibidora, provoca que la acción de Valproato sea una disminución neta del umbral convulsivo.

Algunos autores han observado efectos terapéuticos con Valproato de Magnesio a dosis inferiores a las necesarias para modificar los niveles de GABA, y otros indicios experimentales han mostrado un efecto potenciador de la actividad inhibidora post-sináptica de GABA en neuronas de médula espinal cultivadas, con lo que se ha propuesto que Valproato podría actuar directamente sobre la membrana post-sináptica, modulando su excitabilidad en respuesta al neurotransmisor mediante un mecanismo de aumento de la afinidad del receptor por el mismo. Se ha observado también una acción directa sobre la membrana en estudios en los que se han medido los flujos de iones K+ a través de ésta. En estos estudios se ha observado que Valproato interacciona con el paso transmembranario de los iones, con lo que modifica el potencial de reposo de las membranas neuronales y altera sus patrones de excitación/refractariedad.

Con respecto a este segundo mecanismo de acción antiexcitante de Ácido Valproico, la sustitución del átomo de sodio por uno de magnesio en la molécula de Valproato de Magnesio presenta otras ventajas, puesto que en teoría éste atraviesa mejor la barrera hematoencefálica y no interfiere en el intercambio Na+/K+, con lo que facilita la modulación de la conductancia potásica por el componente activo del medicamento.

También existe evidencia del efecto de Valproato sobre la neurotransmisión excitatoria, reduciendo la transmisión mediada por aminoácidos excitatorios como aspartato, glutamato y g-hidroxibutirato.

Otros mecanismos de acción que se han postulado para Valproato son:

1. Modula la conductancia de calcio y potasio.

2. Reduce las corrientes de calcio tipo T en las neuronas talámicas.

3. Valproato pudiera tener un mecanismo de acción sobre los canales de sodio.

El efecto GABA-érgico y su acción sobre los receptores GABA, incluyendo aquellos del rafe dorsal, provoca una disminución de la descarga de las neuronas serotonérgicas, previniendo posiblemente la vasodilatación observada en las crisis de migraña, aunque el mecanismo exacto de acción por el cual Valproato actúa como profiláctico de la migraña aún no está bien establecido. Los efectos en la migraña pudieran estar relacionados con la disminución de la hiperexcitabilidad ocasionada por el glutamato.

Estudios recientes han demostrado que existe una disminución de magnesio en plasma, saliva y eritrocitos en pacientes con migraña.

La disminución del ion Mg es importante en los mecanismos fisiopatológicos, induciendo las crisis migrañosas por depresión de la onda de propagación cortical, disminución de la neurotransmisión central e hiperagregación.

CONTRAINDICACIONES: Idiosincrasia al Valproato de Magnesio. No deberá administrarse Valproato de Magnesio en pacientes con enfermedad o disfunción hepática, así como tampoco durante el primer trimestre del embarazo.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No deberá usarse durante el primer trimestre del embarazo.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los efectos adversos de Valproato de Magnesio se deben al Ácido Valproico y no al magnesio. Debido a que Valproato de Magnesio frecuentemente se combina con otros fármacos anticonvulsivantes, es difícil determinar el origen de algunas de las reacciones secundarias.

Efectos secundarios que se presentan en proporción > 5%.

Gastrointestinales: Pueden llegar a presentarse náuseas y vómito, comúnmente al inicio del tratamiento. También se han observado diarrea, cólico abdominal y, en ocasiones, constipación, anorexia, pérdida de peso y aumento del apetito y del peso.

Estos efectos secundarios generalmente son pasajeros y rara vez requieren la suspensión del tratamiento.

Sistema nervioso central: Puede presentarse sedación, aunque es más común en el tratamiento combinado. Rara vez (> 1%) se ha observado ataxia, cefalea, nistagmo, diplopía, temblor, disartria, mareos e incoordinación. Se han reportado casos aislados de coma en pacientes que también recibían fenobarbital.

Dermatológicas (> 5% en estudios controlados): Presenta pérdida transitoria del cabello, rash cutáneo, fotosensibilidad, prurito. En algunas ocasiones (< 1%) se ha observado eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson.

Psiquiátricas (> 5% en estudios controlados): Pueden presentarse trastornos emocionales, depresión, agresividad, psicosis e hiperactividad.

Hepáticas: Elevaciones menores de las transaminasas (SGOT y SGPT) y LDH.

Las anteriores dependen de la dosis. Ocasionalmente (< 1%) pueden presentarse alteraciones en las pruebas de laboratorio que incluyen aumento de las bilirrubinas y cambios anormales en otras pruebas de función hepática (ver Precauciones generales).

Musculoesqueléticas: En algunas ocasiones puede presentarse debilidad.

Hematológicas: Ocasionalmente puede presentarse trombocitopenia y alteración de la agregación plaquetaria, con aumento en el tiempo de sangrado, petequias, hematomas y hemorragias. Otros observados son linfocitosis e hipofibrinogenemia, y en raros casos, leucopenia y eosinofilia, anemia y supresión de la médula ósea.

Endocrinas: Presencia de ciclos menstruales irregulares, amenorrea secundaria, pruebas de funcionamiento tiroideo anormales, hinchazón de la glándula parótida y galactorrea.

Metabólicas: En algunos casos, hiperamonemia (si se elevan las cifras de amonio, se debe suspender el medicamento). Puede ocurrir en ausencia de pruebas anormales de la función hepática.

Hiponatremia, hiperglicinemia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El Ácido Valproico en estudios en animales produce teratogenicidad.

Puede llegar a incrementarse la aparición de defectos del tubo neural en el feto en madres que reciben Ácido Valproico durante el primer trimestre de embarazo.

Se estima que el riesgo de que mujeres expuestas a Ácido Valproico tengan hijos con espina bífida es aproximadamente del 1 al 2%. Sin embargo, este riesgo es similar a aquél de mujeres no epilépticas que tuvieron hijos con defectos del tubo neural (anencefalia y espina bífida).

Solamente se deberá administrar medicamento antiepiléptico a mujeres en edad reproductiva cuando claramente sea necesario en el manejo de sus crisis; aun crisis mínimas pueden representar un daño al embrión o feto en desarrollo. No se deberá descontinuar en forma abrupta.

Carcinogénesis: En estudios en animales se ha encontrado un aumento en la incidencia de fibrosarcomas subcutáneos y adenomas pulmonares benignos en roedores masculinos a los que se administró hasta tres veces la dosis humana durante dos años. El significado de estos hallazgos para los humanos es desconocido.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Valproato de Magnesio tiene interacciones medicamentosas con diversos medicamentos, a continuación se muestran algunos:

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ha habido reportes de pruebas de funcionamiento tiroideo alteradas asociadas con Ácido Valproico. Además el Ácido Valproico se elimina en la orina como ceto-metabolito, lo cual puede conducir a una falsa interpretación de la prueba de cetonas.

Se desconoce el significado clínico.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hepatotoxicidad.

Reacción adversa severa: Se sugiere realizar pruebas de función hepática antes del tratamiento y dos meses después de que éste se establezca ya que se han reportado algunos casos de hepatotoxicidad. La dosis del medicamento deberá reducirse inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, ya sea sospechada o de forma aparente.

Los niños menores de dos años tienen mayor probabilidad de desarrollar hepatotoxicidad fatal, sobre todo en aquéllos con terapia anticonvulsivante múltiple, enfermedad congénita metabólica, enfermedad convulsiva severa asociada a retraso mental y aquéllos con enfermedad cerebral orgánica, por lo que deberá usarse con extrema precaución en este tipo de pacientes, tanto en monoterapia como en terapia asociada.

Los beneficios de la terapia deberán ser evaluados por el médico considerando los riesgos potenciales. La experiencia en el tratamiento con Valproato de Magnesio para la epilepsia indica que la incidencia de hepatotoxicidad disminuye de forma considerablemente al aumentar la edad.

Estos incidentes de toxicidad usualmente se han observado durante los primeros seis meses de tratamiento.

La hepatotoxicidad fatal o severa puede ser precedida por síntomas no específicos, como pueden ser: malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómito.

En pacientes con epilepsia también puede ocurrir una pérdida del control de las crisis. Los pacientes deben ser monitoreados estrechamente tras la aparición de estos síntomas. Se deben realizar análisis clínicos de función hepática antes del tratamiento y posteriormente a intervalos frecuentes, especialmente durante los primeros seis meses.

Pancreatitis:

Reacción adversa severa: Se han reportado casos de pancreatitis en niños y adultos que han recibido Valproato de Magnesio.

En algunos de los casos se han descrito hemorragias, con progresión rápida desde los síntomas iniciales hasta la muerte. Se han reportado casos de lo anterior desde el inicio del tratamiento y hasta en personas que han recibido el medicamento por largo tiempo.

Los pacientes y familiares deben ser advertidos acerca de la aparición de dolor abdominal, náusea, vómito y/o anorexia como síntomas de pancreatitis, lo cual requiere una pronta evaluación médica. Si se diagnóstica pancreatitis, el Valproato de Magnesio debe ser descontinuado.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Crisis convulsivas epilépticas: La dosis recomendada para adultos es de 15 mg/kg/día, aumentando semanalmente 10 mg/kg/día hasta controlar las convulsiones o hasta cuando aparezcan efectos secundarios que impidan mayores aumentos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día.

Fase maniaca en el trastorno bipolar: Se recomienda una dosis inicial de 800 mg en dosis dividida durante el día. La dosis debe ser aumentada rápidamente para alcanzar la dosis mínima terapéutica que produzca el efecto deseado o alcanzar las concentraciones plasmáticas de 50 a 100 µg/mL. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día.

Migraña: En casos de migraña se recomienda 1000 a 1500 mg repartidos en dos o tres tomas en 24 horas. El tratamiento debe iniciarse en ausencia de la fase aguda y podrá ser hasta por seis meses. Se recomienda realizar un chequeo semestral de las funciones hepática y renal.

Es conveniente iniciar el tratamiento con 1000 mg al día e ir incrementando esta dosis de acuerdo a la respuesta terapéutica. En caso de que durante el tratamiento aparezcan cuadros agudos de migraña, deberá indicar al paciente el tratamiento analgésico específico y no suspender el tratamiento con Valproato de Magnesio.

Con las dosis recomendadas para el manejo de la epilepsia y para la migraña se logran mantener los niveles séricos de Valproato de Magnesio dentro del rango terapéutico (50 a 100 µg/mL).

Cuadro posológico:

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Una sobredosis puede llegar a generar somnolencia, bloqueo cardiaco y coma profundo, inquietud motora, alucinaciones visuales, asterixis (tremor) y muerte.

Tratamiento: Valproato de Magnesio se absorbe rápidamente, la eficacia del lavado gástrico varía dependiendo del tiempo de ingesta y el momento en el que ocurra el lavado.

Adicionalmente utilizar medidas generales de soporte y mantener con cuidado una excreción urinaria adecuada.

Naloxona ha revertido los efectos depresores sobre el SNC, pudiera en teoría hacer reversibles los efectos anticonvulsivos; actuar con precaución.

También se han utilizado hemodiálisis y hemoperfusión.

PRESENTACIÓN:

Valproato de Magnesio (tabletas con cubierta entérica): Caja con 40 tabletas de 200 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30ºC en un lugar fresco y seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el primer trimestre del embarazo. En pacientes diabéticos puede dar falsos positivos para las cetonas. Si se administra junto con fenobarbital, deberá reducirse la dosis de este último. Deberá usarse con precaución en pacientes que están utilizando anticoagulantes. Debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática preexistente. Este producto contiene colorante azul No. 1 que puede producir reacciones alérgicas.

Reporte las sospechas de reacciones adversas al correo:

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