FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:

Bitartrato de vinorelbina equivalente a 20 mg
de Vinorelbina
Excipiente cbp 1 cápsula

Bitartrato de vinorelbina equivalente a 30 mg
de Vinorelbina
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de mama.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinámicas:

Mecanismo de acción: La vinorelbina es un medicamento antineoplásico de la familia de los alcaloides de vinca pero, a diferencia de los demás, la porción de catarantina de la vinorelbina se ha modificado estructuralmente. A nivel molecular, actúa en el equilibrio dinámico de la tubulina en el aparato microtubular de la célula. Inhibe la polimerización de la tubulina y se une preferentemente a microtúbulos mitóticos, afectando los microtúbulos axonales sólo en concentraciones altas. La inducción de la espiralización de la tubulina es menor que la producida por la vincristina.

Efectos farmacodinámicos: Vinorelbina bloquea la mitosis en G2-M, causando la muerte celular en la interfase o en la siguiente mitosis.

Farmacocinética: Los parámetros farmacocinéticos principales se evaluaron en sangre.

Absorción: Posterior a su administración, Vinorelbina se absorbe rápidamente y se alcanza el Tmáx entre 1.5 y 3 h con una concentración plasmática máxima (Cmáx) de aproximadamente 130 ng/mL después de una dosis de 80 mg/m2.

La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 40% y la ingestión simultánea de comida no modifica la absorción de Vinorelbina.

Una dosis de 60 y 80 mg/m2 de Vinorelbina oral produce una biodisponibilidad en sangre comparable a la obtenida con 25 y 30 mg/m2 de la forma IV, respectivamente. La variabilidad interindividual de la biodisponibilidad es similar después de la administración por vía IV u oral.

Distribución: El volumen de distribución a nivel estable fue amplio de 21.2 l/kg (límites: 7.5-39.7 l/kg) e indicó una distribución tisular extensa. La unión a proteínas plasmáticas es débil (13.5%); sin embargo, Vinorelbina se une fuertemente a las células sanguíneas, especialmente a las plaquetas (78%). Existe una captación significativa de Vinorelbina en el pulmón con una concentración hasta 300 veces más alta que en suero. No se ha detectado Vinorelbina en el sistema nervioso central.

Biotransformación: El aclaramiento en sangre fue elevado, se aproximó al riego hepático, y fue de 0.72 l/h/kg (límites: 0.32-1.26 l/h/kg). La Vinorelbina se metaboliza principalmente a través de la isoforma CYP 3A4 del citocromo P450. Se han identificado todos los metabolitos y únicamente es activo el 4-O-deacetilvinorelbina, que es el metabolito superior en sangre. No se observaron sulfa o glucurono conjugados.

Eliminación: La vida media terminal fue de 38 horas. La eliminación renal es baja (< del 20% de la dosis) y consiste principalmente en el compuesto original. La ruta de eliminación predominante de los dos metabolitos y de Vinorelbina inalterada, que es el compuesto recuperado principal, es la eliminación biliar.

Linealidad: Existe un aumento proporcional entre el nivel de exposición sanguínea y la dosis.

Características de los pacientes: No se han evaluado los efectos de una disfunción renal en relación a la eliminación de la Vinorelbina, ni el efecto de una disfunción hepática en relación a la farmacocinética de la Vinorelbina vía oral.

CONTRAINDICACIONES: La vinorelbina está contraindicada en caso de hipersensibilidad a la Vinorelbina y a otros alcaloides de la vinca, enfermedades que afectan de manera significativa la absorción gastrointestinal, recuento de neutrófilos < 1,500/mm3 o infección grave reciente (dentro de 2 semanas), antecedentes de resección quirúrgica significativa del estómago o del intestino delgado, insuficiencia hepática grave no relacionada con el proceso tumoral, pacientes que requieren oxigenoterapia crónica, embarazo o lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Estudios de reproducción con animales, demostraron que la administración Vinorelbina en mujeres embarazadas resultó letal para embriones y fetos, así como teratogénico. Vinorelbina no debe de administrarse en mujeres embarazadas. Si ocurre el embarazo durante el tratamiento, debe ofrecerse asesoría genética. Las mujeres en edad fértil deberán ser alertadas e informadas de evitar embarazarse durante el tratamiento con vinorelbina, así como de usar métodos anticonceptivos de alto grado de confiabilidad.

Se desconoce si la vinorelbina se excreta en la leche humana. Sin embargo, debido a que muchos medicamentos se excretan por esta vía y a las graves reacciones adversas causadas, se tiene que evaluar cuidadosamente el descontinuar el medicamento a la madre o suspender la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En monoterapia, la incidencia general de reacciones adversas se estipuló a partir de estudios clínicos en 210 pacientes (76 personas con cáncer de pulmón no microcítico y 134 personas con cáncer de mama) que recibieron el esquema recomendado de Vinorelbina cápsulas (las tres primeras administraciones de 60 mg/m2/semana, seguidas de 80 mg/m2/semana).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: La neutropenia es la toxicidad que limita la dosis. En el 24% de los pacientes se observó una neutropenia de grado 1-2. En el 19% de los pacientes se observó una neutropenia de grado 3 (recuento de neutrófilos entre 1,000 y 500/mm3). En el 23.8% de los pacientes se observó neutropenia de grado 4 (< 500/mm3), y estuvo asociada con fiebre superior a 38ºC en el 2.9% de pacientes. En el 15.2% de los pacientes se observaron infecciones, pero sólo el 5.2% de ellas fueron graves.

La anemia fue muy común, generalmente fue de leve a moderada (69.5% de los pacientes con grado 1 o 2, el 4.3% con grado 3 y el 0.5% con grado 4). Se produjo también trombocitopenia, pero éstas no han sido graves (12.9% de los pacientes con grado 1-2).

Trastornos gastrointestinales:

Se presentaron reacciones adversas gastrointestinales que incluyeron: náuseas (70.5% grado 1-2, 8.6% grado 3, 0.5% grado 4), vómitos (52.9% grado 1-2, 4.3% grado 3, 3.3% grado 4), diarrea (41.9% grado 1-2, 2.9% grado 3, 2.4% grado 4) y anorexia (26.7% grado 1-2, 4.8% grado 3, 1.0% grado 4). Con poca frecuencia se observaron síntomas de intensidad grave. El tratamiento de soporte (como metoclopramida o setrones vía oral) puede reducir la aparición de náuseas y vómitos.

La estomatitis, generalmente de leve a moderada, se presentó en el 8.7% de los pacientes (grado 1-2). Se observó esofagitis en el 4.8% de los pacientes (0.5% grado 3).

Trastornos del sistema nervioso: Las alteraciones neurosensitivas se limitaron generalmente a la pérdida de reflejos osteotendinosos (12.4% de pacientes con grado 1-2) y con poca frecuencia fueron graves. Un paciente presentó ataxia de grado 3 parcialmente reversible.

Se observaron alteraciones neuromotoras en el 10% de los pacientes (1.0% de los pacientes con grado 3).

En el 11.3% de los pacientes presentó estreñimiento neurógeno (10% grado 1-2) que excepcionalmente progresó a íleo paralítico (1.4%). Se presentó un episodio de íleo paralítico fatal. La prescripción de laxantes puede ser adecuada en pacientes con antecedentes de estreñimiento y/o que habían recibido tratamiento concomitante con morfina o morfinomiméticos.

Trastornos de la piel: Puede aparecer alopecia progresivamente en tratamientos de larga duración. La alopecia de naturaleza, leve puede presentarse en el 27.1% de los pacientes (grado 1-2).

Otras reacciones adversas: Pacientes que tomaron Vinorelbina cápsulas blandas presentaron fatiga (el 19.5% de los pacientes con grado 1-2, el 6.7% con grado 3), fiebre (12.4% con grado 1-2), artralgia además de dolor de mandíbula, mialgia (9.0% con grado 1-2), dolor incluyendo en el lugar del tumor (5.2% grado 1-2).

Las siguientes reacciones adversas se han observado con vinorelbina inyectable aunque no se han confirmado con Vinorelbina cápsulas blandas:

Trastornos cardiacos: Se han presentado rara vez problemas de isquemia cardiaca (angina de pecho, infarto de miocardio).

Trastornos hepatobiliares: Se ha reportado acerca del aumento transitorio de los controles de la función hepática sin sintomatología clínica.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Como con otros alcaloides de la vinca, la administración intravenosa de Vinorelbina, se ha asociado a disnea, broncoespasmo y en raras ocasiones con neumopatía intersticial, en particular en pacientes tratados con Vinorelbina inyectable en combinación con mitomicina.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: En raras ocasiones los alcaloides de la vinca pueden producir reacciones cutáneas generalizadas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En estudios convencionales de toxicidad de dosis repetida y potencial carcinogénico, los datos preclínicos no indican ningún peligro especial para los humanos.

La administración de Vinorelbina puede producir efectos mutagénicos (aneuploidia y poliploidia por inducción) en hombres. Estudios de reproducción animal, demostraron que Vinorelbina en mujeres embarazadas resulto letal para embriones y fetos, así como teratogénico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La combinación de vinorelbina y de otros medicamentos con toxicidad conocida en la médula ósea es probable que incrementen las reacciones adversas mielosupresoras.

CYP3A4 es la principal enzima implicada en el metabolismo de vinorelbina y la combinación con medicamentos que induzcan o inhiba esta isoenzima, podría afectar la farmacocinética de vinorelbina. Vinorelbina es un sustrato para la glucoproteína-P y el tratamiento concurrente con otros medicamentos que inhiban o induzcan la misma proteína de transporte, pueden afectar la concentración de vinorelbina.

Cuando se administra simultáneamente vinorelbina con antieméticos (metoclopramida o antagonistas 5HT3), la farmacocinética de vinorelbina no se modifica.

La combinación de vinorelbina con cisplatino (combinación muy frecuente) no demuestra interacción con respecto a los parámetros farmacológicos de vinorelbina. Sin embargo, se ha notificado una incidencia mayor de granulocitopenia en pacientes que reciben el tratamiento combinado de vinorelbina y cisplatino que en aquellos que reciben sólo vinorelbina.

Es frecuente el uso de anticoagulantes debido al aumento del riesgo trombótico en las enfermedades tumorales. Si se decide tratar al paciente con anticoagulantes orales, se requiere aumentar la frecuencia de monitorización del INR (Índice Internacional Normalizado) debido a la gran variabilidad entre los individuos en cuanto a la capacidad de coagulación durante las enfermedades, y a la eventualidad de la interacción entre los anticoagulantes orales y la quimioterapia antineoplásica.

Interacción con la comida: La ingestión simultánea de comida no afecta la absorción de Vinorelbina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Adicionalmente a los efectos hematológicos mencionados en reacciones secundarias y adversas, la administración de vinorelbina no causa alteraciones en pruebas de laboratorio habituales, incluyendo las empleadas para medir la función renal y hepática. Además de que no tiene efectos sobre la concentración de creatinina porque carece de efectos sobre el riñón. Las pruebas de funcionamiento del hígado demostraron elevaciones transitorias sin síntomas clínicos.

Se ha demostrado una estrecha relación entre el nivel de exposición sanguíneo y el descenso de los leucocitos y de los polimorfonucleares.

PRECAUCIONES GENERALES: Deben efectuarse estudios hematológicos rigurosos (determinación del nivel de hemoglobina y recuento de leucocitos, neutrófilos y plaquetas) el día de cada nueva administración.

Si el recuento de neutrófilos es inferior a 1,500/mm3 y/o el recuento de plaquetas está entre 75,000 y 100,000/mm3, debe retrasarse el inicio del tratamiento hasta la recuperación.

En estudios en los que los tratamientos comenzaron con 80 mg/m2, algunos pacientes presentaron complicaciones por una neutropenia excesiva.

Para la administración de vinorelbina a dosis de 80 mg/mm3, si el recuento de neutrófilos está por debajo de 500/mm3 o se sitúa más de una vez entre 500 y 1,000/mm3, la administración debe retrasarse y reducir la dosis a 60 mg/m2 por semana.

Para la escalación de dosis de 60 a 80 mg/m2 por semana, después de la tercera administración, consulte por favor la dosis y vía de administración.

Si los pacientes presentan signos o síntomas que sugieren infección, debe realizarse un examen inmediato.

Debe tenerse especial cuidado en pacientes con antecedentes de cardiopatía isquémica.

Vinorelbina Cápsulas no debe administrarse concomitantemente con radioterapia si el campo de tratamiento incluye el hígado. Como hay un nivel bajo de excreción renal, no hay motivos farmacocinéticos para reducir la dosis de las cápsulas de vinorelbina en pacientes con función renal deteriorada.

Si hay vómito a las pocas horas de haber ingerido vinorelbina, no repetir nunca la administración de esta dosis. El tratamiento de soporte (como la metoclopramida o los setrones vía oral) puede reducir la persistencia de vómitos.

El contenido líquido de la cápsula es irritante, por lo que si ésta se rompe o se altera y entra en contacto con la piel, membranas mucosas u ojos, debe lavarse inmediatamente con abundante agua o con una solución salina normal. Si el paciente chupa o mastica la cápsula o la disuelve por error, se recomienda enjuagar la boca perfectamente con agua o una solución salina normal.

Las cápsulas dañadas no deben tomarse, éstas deben entregarse a la farmacia o realizar el procedimiento habitual de destrucción de la Vinorelbina.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La administración de vinorelbina es únicamente por vía oral. Las cápsulas deben ingerirse enteras con un poco de agua, sin masticar ni chupar, y junto con los alimentos.

Dosis recomendada en adultos como agente único:

Primeras tres administraciones: 60 mg/m2 de superficie corporal, administrados una vez por semana.

Siguientes administraciones: Después de la tercera administración, se sugiere aumentar la dosis de vinorelbina a 80 mg/m2 una vez por semana, a excepción de aquellos pacientes cuyo recuento de neutrófilos haya descendido una vez por debajo de 500/mm3, o se sitúe más de una vez entre 500 y 1,000/mm3, durante las tres primeras administraciones de 60 mg/m2 de acuerdo a la tabla siguiente:

Si se ha previsto administrar 80 mg/m2 y si el recuento de neutrófilos desciende por debajo de 500/mm3 o se sitúa más de una vez entre 500 y 1,000/mm3 la administración debe retrasarse hasta la recuperación y la dosis reducirse de 80 a 60 mg/m2 por semana durante las siguientes 3 administraciones.

Es posible volver a escalar dosis de 60 a 80 mg/m2 por semana si el recuento de neutrófilos no disminuyó a menos de 500/mm3 o más de una vez entre 500 y 1,000/mm3 durante 3 administraciones dadas de 60 mg/m2 de acuerdo con las reglas previamente definidas para las primeras 3 administraciones.

En terapia combinada: Se demostró que la dosis oral de 80 mg/m2 corresponde a 30 mg/m2 de la forma intravenosa y 60 mg/m2 a 25 mg/m2 y ésta ha sido la base para los regímenes de combinación. Para regímenes de combinación, la dosis y la frecuencia de administración se adaptarán al protocolo de tratamiento.

Se dispone de cápsulas que contienen diferentes dosificaciones de Vinorelbina base (20 y 30 mg), a fin de poder elegir la combinación adecuada para la correcta dosificación. La siguiente tabla muestra la dosis necesaria para distintos intervalos de superficie corporal (Sup. Corp.).

La dosis total nunca debe exceder de 120 mg por semana a la dosis de 60 mg/m2 y de 160 mg por semana a 80 mg/m2, incluso en pacientes con una Sup. Corp. ≥ 2 m2.

Uso en ancianos: No ha detectado diferencias importantes entre los pacientes ancianos respecto a la tasa de respuesta, aunque no puede excluirse una mayor sensibilidad de algunos de estos pacientes.

Uso en niños: No se administre a menores de 18 años de edad, puesto que no se ha establecido la seguridad y la eficacia.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se han reportado casos de sobredosificación con vinorelbina cápsulas; sin embargo, la sobredosificación con vinorelbina cápsulas puede producir una hipoplasia de médula ósea a veces asociada con infección, fiebre e íleo paralítico.

Deben instaurarse las medidas de soporte generales que el médico considere necesarias junto con transfusión de sangre, factores de crecimiento y terapia antibiótica de amplio espectro. No se conoce la existencia de un antídoto para la sobredosificación de Vinorelbina Cápsulas.

PRESENTACIONES:

Caja con 1 cápsula de 20 mg e instructivo anexo.

Caja con 1 cápsula de 30 mg e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre 2°C y 8°C. No se congele.

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se administre si el envase ha sido violado. No se recomienda su uso en niños menores de 18 años de edad. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo o lactancia. Vinorelbina cápsula de 20 mg contiene el colorante Amarillo no. 6 que puede producir reacciones de hipersensibilidad. "Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica". Medicamento de alto riesgo. Literatura exclusiva para profesionales de la salud.

Reporte las sospechas de reacciones adversas a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@zurichpharma.com.mx

Hecho en México por:

ZURICH PHARMA, S.A. de C.V.

Carretera México-Querétaro Km 71.5

Col. Noxtongo, C.P. 42850

Tepeji del Río de Ocampo, Hidalgo, México

Reg. Núm. 500M2015 SSA IV

153300404B0096