FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Frasco ámpula

Cada dosis de 0.5 mL contiene:
Virus de influenza (fraccionado, inactivado) que contiene las siguientes cepas*:
A/Victoria/4897/2022 (H1N1)pdm09-cepa análoga (A/Victoria/4897/2022, IVR-238) 15 mcg de HA**
A/Darwin/9/2021 (H3N2)-cepa análoga (A/Darwin/9/2021, IVR-228) 15 mcg de HA**
B/Austria/1359417 /2021-cepa análoga (B/Michigan/01/2021, tipo salvaje) 15 mcg de HA**
B/Phuket/3073/2013-cepa análoga (B/Phuket/3073/2013, tipo salvaje) 15 mcg de HA**
Vehículo cbp1 0.5 mL
*Cultivadas en huevos fertilizados de gallinas provenientes de lotes sanos.
**Hemaglutinina.
1Contiene tiomersal (40 mcg por dosis) y solución salina amortiguadora conteniendo cloruro de sodio, cloruro de potasio, fosfato disódico dihidratado, fosfato de potasio dihidrogenado y agua para la fabricación de inyectables.
La vacuna cumple con las recomendaciones de la OMS (en el hemisferio norte) y la decisión de la Unión Europea para la temporada 2023-2024.

Jeringa prellenada
La jeringa prellenada contiene:
Virus de influenza (fraccionado, inactivado) que contiene las siguientes cepas*:
A/Victoria/4897/2022 (H1N1)pdm09-cepa análoga (A/Victoria/4897/2022, IVR-238) 15 mcg de HA**
A/Darwin/9/2021 (H3N2)-cepa análoga (A/Darwin/9/2021, IVR-228) 15 mcg de HA**
B/Austria/1359417/2021-cepa análoga (B/Michigan/01/2021, tipo salvaje) 15 mcg de HA**
B/Phuket/3073/2013-cepa análoga (B/Phuket/3073/2013, tipo salvaje) 15 mcg de HA**
Vehículo cbp1 0.5 mL
*Cultivadas en huevos fertilizados de gallinas provenientes de lotes sanos.
**Hemaglutinina.
1Solución salina amortiguadora conteniendo cloruro de sodio, cloruro de potasio, fosfato disódico dihidratado, fosfato de potasio dihidrogenado y agua para la fabricación de inyectables.
La vacuna cumple con las recomendaciones de la OMS (en el hemisferio norte) y la decisión de la Unión Europea para la temporada 2023-2024.
VAXIGRIP TETRA® puede contener trazas de huevo, tales como ovoalbúmina y neomicina, formaldehído octoxinol-9, los cuales son utilizados durante el proceso de fabricación.

INDICACIÓN TERAPÉUTICA: VAXIGRIP TETRA® está indicado para la inmunización activa de adultos y niños a partir de los 6 meses de edad para la prevención de la enfermedad de la influenza, causada por los dos subtipos de virus de la influenza A y los dos tipos de virus de la influenza B contenidos en la vacuna.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Código ATC: J07BB02 (influenza, virus inactivo, virus fraccionado o antígeno de superficie).

Farmacocinética:

Estudios farmacocinéticos no son aplicables a vacunas.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción:

VAXIGRIP TETRA® proporciona inmunización activa contra cuatro cepas del virus de la influenza (dos subtipos A y dos tipos B), contenidas en la vacuna.

VAXIGRIP TETRA® induce anticuerpos humorales contra las hemaglutininas dentro de 2 a 3 semanas.

Estos anticuerpos neutralizan los virus de la influenza.

Los niveles específicos de títulos de anticuerpos de inhibición de hemaglutinina (HAI) después de la vacunación con vacunas inactivadas contra el virus de la influenza no se han correlacionado con la protección contra la enfermedad de la influenza, pero los títulos de anticuerpos contra la HAI se han utilizado como una medida de la actividad de la vacuna. En algunos estudios de desafío en humanos, los títulos de anticuerpos HAI de ≥ 1:40 se han asociado con la protección contra la enfermedad de la influenza en hasta el 50% de los sujetos.

Dado que los virus de la influenza evolucionan constantemente, las cepas de virus seleccionadas en la vacuna son revisadas anualmente por la OMS.

Eficacia:

La eficacia del frasco vial multidosis de VAXIGRIP TETRA® (vacuna que contiene tiomersal) se basa en la eficacia de la jeringa de VAXIGRIP TETRA® (vacuna libre de tiomersal). Niños de 6 a 35 meses de edad:

(Estudio GQM05c).

Se realizó un estudio aleatorizado controlado con placebo en 4 regiones (África, Asia, América Latina y Europa) durante 4 temporadas de influenza (hemisferio sur 2014, hemisferio norte 2014-2015, hemisferio sur 2015, hemisferio norte 2015-2016), en más de 5 400 niños de 6 a 35 meses de edad que recibieron dos dosis (0.5 mL) de la jeringa de VAXIGRIP TETRA® (N = 2 722) o placebo (NaCI 0.9%) (N = 2 717) con 28 días de diferencia para evaluar la eficacia de la jeringa de VAXIGRIP TETRA® para la prevención de la enfermedad de influenza confirmada en laboratorio causada por cualquier cepa A y/o B y causada por cepas similares de vacuna (según lo determinado por secuenciación).

La enfermedad de influenza confirmada por laboratorio se definió como una enfermedad similar a la influenza (ILI, por sus siglas en inglés) [aparición de fiebre ≥ 38°C (que dura por lo menos 24 horas) al mismo tiempo con al menos uno de los siguientes síntomas: tos, congestión nasal, rinorrea, faringitis, otitis, vómitos o diarrea] confirmados en el laboratorio por la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) y/o el cultivo viral.

Tabla 1. En pacientes que fueron vacunados con VAXIGRIP TETRA® (QIV) eficacia contra la enfermedad de influenza confirmada por laboratorio en niños de 6 a 35 meses de edad

N: Número de niños analizados (set completo)

n: número de sujetos que cumplen con el ítem listado

CI: Intervalo de confianza

Además, un análisis complementario predefinido mostró que VAXIGRIP TETRA® evitó 56.6% (95% CI: 37.0; 70.5) de enfermedades graves de influenza confirmadas en el laboratorio, debido a cualquier tipo de cepa y 71.7% (95% CI: 43.7; 86.9) de enfermedades graves de influenza confirmadas en el laboratorio, debido a cepas similares a vacunas. Además, los sujetos que recibieron VAXIGRIP TETRA® fueron 59.2% (95% CI: 44.4; 70.4) menos propensos a experimentar una enfermedad de influenza atendida médicamente que los sujetos que recibieron placebo.

Las enfermedades graves de influenza confirmadas en el laboratorio se definieron como ILI confirmada en el laboratorio mediante RT-PCR y/o cultivo viral con al menos uno de los siguientes elementos:

- Fiebre > 39.5°C para sujetos de edad <24 meses o ≥ 39.0ºC para sujetos de edad ≥ 24 meses.

- Y/o al menos un síntoma importante de ILI que impide la actividad diaria (tos, congestión nasal, rinorrea, faringitis, otitis, vómitos, diarrea).

- Y/o uno de los siguientes eventos: otitis media aguda, infección aguda del tracto respiratorio inferior (neumonía, bronquiolitis, bronquitis, crup), hospitalización.

Niños de 3 a 8 años: (Estudio GQM02b).

Con base en la respuesta inmune observada en niños de 3 a 8 años de edad, se espera que la eficacia de la jeringa de VAXIGRIP TETRA® en esta población sea al menos similar a la eficacia observada en niños de 6 a 35 meses (ver anteriormente Niños de 6 a 35 meses de edad y la sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Mujeres embarazadas: No hay datos de eficacia clínica que describan el uso de VAXIGRIP TETRA® en mujeres embarazadas.

En los estudios clínicos de fase IV, aleatorizados y controlados, realizados en Malí, Nepal y Sudáfrica, aproximadamente 5 000 mujeres embarazadas recibieron VAXIGRIP® (vacuna antiinfluenza trivalente libre de tiomersal) y aproximadamente 5 000 mujeres embarazadas recibieron un placebo o una vacuna de control (vacuna antimeningocócica conjugada tetravalente) durante el segundo o tercer trimestre del embarazo. La eficacia de la vacuna contra la influenza confirmada en el laboratorio en las mujeres embarazadas se evaluó como criterio de valoración secundario en los tres estudios.

Los estudios realizados en Malí y Sudáfrica demostraron la eficacia de VAXIGRIP® (vacuna antiinfluenza trivalente libre de tiomersal) para la prevención de la influenza en mujeres embarazadas (durante el embarazo y durante aproximadamente 6 meses después del parto), después de la vacunación durante estos trimestres del embarazo (ver tabla 2).

En el estudio realizado en Nepal, no se demostró la eficacia de VAXIGRIP® (vacuna antiinfluenza trivalente libre de tiomersal) para la prevención de la influenza en mujeres embarazadas después de la vacunación durante estos trimestres del embarazo.

Tabla 2. Tasa de ataque de influenza y eficacia de Vaxigrip® (vacuna antiinfluenza trivalente libre de tiomersal) contra la influenza confirmada en el laboratorio en mujeres embarazadas

*Vacuna antimeningocócica

N: número de mujeres incluidas en el análisis.

n: número de sujetos con influenza confirmada en el laboratorio.

CI: intervalo de confianza.

Niños menores de 6 meses nacidos de mujeres embarazadas vacunadas (protección pasiva):

Los niños menores de 6 meses tienen un alto riesgo de contraer influenza, lo que provoca altas tasas de hospitalización; sin embargo, las vacunas contra la influenza no están indicadas para su uso en este grupo de edad.

No hay datos de eficacia clínica en los niños menores nacidos de mujeres vacunadas con VAXIGRIP TETRA® durante el embarazo.

No se ha estudiado la eficacia en niños de mujeres que recibieron una dosis única de 0.5 mL de VAXIGRIP TETRA® durante el segundo o tercer trimestre del embarazo; sin embargo, la eficacia en niños de mujeres que recibieron una dosis única de 0.5 mL de VAXIGRIP® (vacuna antiinfluenza trivalente libre de tiomersal) durante el segundo o tercer trimestre se ha demostrado en estudios clínicos y puede extrapolarse a VAXIGRIP TETRA®. En estos estudios no se ha evaluado la eficacia de VAXIGRIP® (vacuna antiinfluenza trivalente libre de tiomersal) en niños de mujeres embarazadas vacunadas durante el primer trimestre. No obstante, no debe posponerse la vacunación antiinfluenza durante el primer trimestre (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

En los estudios clínicos aleatorizados, controlados, de fase IV, realizados en Malí, Nepal y Sudáfrica, se confirmó la eficacia de VAXIGRIP® (vacuna antiinfluenza trivalente libre de tiomersal) para la prevención de influenza en menores de 6 meses después de que las mujeres fueran vacunadas durante el segundo o tercer trimestre del embarazo (ver tabla 3). En estos estudios no se incluyeron mujeres en el primer trimestre del embarazo; por lo tanto, no se pudo evaluar la eficacia de VAXIGRIP® (vacuna antiinfluenza trivalente libre de tiomersal) en niños nacidos de madres vacunadas durante el primer trimestre.

En estos estudios se realizó seguimiento hasta aproximadamente los 6 meses de edad a 4 530 de 4 898 (92%) niños nacidos de mujeres embarazadas que recibieron VAXIGRIP® (vacuna antiinfluenza trivalente libre de tiomersal) y 4 532 de 4 868 (93%) niños nacidos de mujeres embarazadas que recibieron un placebo o una vacuna de control (vacuna antimeningocócica conjugada tetravalente) fueron objeto de seguimiento hasta aproximadamente los 6 meses de edad.

Tabla 3. Tasa de ataque de influenza y eficacia de VAXIGRIP® (vacuna antiinfluenza trivalente libre de tiomersal) contra la influenza confirmada por laboratorio en niños posterior a la vacunación en mujeres embarazadas

*Vacuna antimeningocócica.

N: número de mujeres incluidas en el análisis.

n: número de sujetos con influenza confirmada en el laboratorio.

CI: intervalo de confianza.

Los datos de eficacia indican una disminución de la protección de los niños nacidos de madres vacunadas después desde del nacimiento.

En el estudio realizado en Sudáfrica, la eficacia de la vacuna fue mayor entre los niños de 8 semanas de edad o niños (85.8% [CI 95%, 38.3 a 98.4]) y disminuyó con el tiempo; la eficacia de la vacuna fue del 25.5% (CI 95%, -67.9 a 67.8) para los niños de más de 8 a 16 semanas de edad y del 30.4% (CI 95%, -154.9 a 82.6) para los niños de más de 16 a 24 semanas de edad.

En el estudio realizado en Malí, también se observó una tendencia a una mayor eficacia de la vacuna antiinfluenza trivalente inactivada en los niños durante los primeros 4 meses después del nacimiento (70.2% [CI 95%, 35.7 a 87.6]), con una menor eficacia en el quinto mes de vigilancia (60.7% [CI 95%, 33.8 a 77 .5]) y un marcado descenso en el sexto mes (37.3% [CI 95%, 7.6 a 57.8]).

La prevención de la influenza sólo puede esperarse si el o los menores están expuestos a las cepas incluidas en la vacuna administrada a la madre.

Inmunogenicidad (Estudios GQM11ª, GQM02b, GQM05C, GQM04e, GQM09f, GQM00016g):

La inmunogenicidad del vial multidosis de VAXIGRIP TETRA® se basa en la inmunogenicidad de la jeringa de VAXIGRIP TETRA® (vacuna libre de tiomersal) respaldada por datos de ensayos clínicos con vacunas antiinfluenza que contienen tiomersal: VAXIGRIP® trivalente en un vial multidosis.

Estudios clínicos realizados en adultos de 18 a 60 años, en adultos mayores de 60 años, en niños de 3 a 8 años y de 6 a 35 meses de edad, evaluaron la no inferioridad de la jeringa de VAXIGRIP TETRA® frente a la jeringa de VAXIGRIP® para HAI (inhibición de hemaglutinina) titulación de la media geométrica (GMT) en el día 21 (para adultos) y en el día 28 (para niños), tasa de seroconversión de HAI (aumento de 4 veces en el título recíproco o cambio de indetectable [ < 10] a un título recíproco de ≥ 40), y HAI GMTR (títulos post/prevacunación).

Un estudio clínico realizado en adultos de 18 a 60 años de edad y en niños de 9 a 17 años de edad describió la respuesta inmune de VAXIGRIP TETRA® frente a la jeringa de VAXIGRIP® para HAI GMT en el día 21 (Estudio GMQ04e). Otro estudio clínico realizado en niños de 9 a 17 años de edad describió sólo la respuesta inmune de la jeringa de VAXIGRIP TETRA® (Estudio GQM09f).

Un estudio clínico realizado en mujeres embarazadas describió la respuesta inmune de la jeringa de VAXIGRIP TETRA® contra la jeringa de VAXIGRIP®, para HAI GMT en el día 21, tasa de seroconversión HAI y HAI GMTR, después de una dosis administrada durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. En este estudio, la transferencia transplacentaria se evaluó utilizando las HAI GMT de la sangre materna, de la sangre del cordón umbilical y de la relación sangre del cordón umbilical/sangre materna, en el momento del parto.

VAXIGRIP TETRA® indujo una respuesta inmune significativa a las 4 cepas de influenza contenidas en la vacuna.

En niños de 3 años de edad, en adultos incluyendo mujeres embarazadas y en ancianos, VAXIGRIP TETRA® fue tan inmunogénica como Vaxigrip® para las cepas en común.

VAXIGRIP TETRA® provocó una respuesta inmune superior contra la cepa B adicional incluida en VAXIGRIP TETRA® en comparación con Vaxigrip®.

Adultos y ancianos:

Se llevó a cabo un estudio (Estudio GQM11a) aleatorizado, activo, de no inferioridad controlado en Francia, Alemania, Bélgica y Polonia para evaluar la inmunogenicidad de la jeringa de VAXIGRIP TETRA® en comparación con Vaxigrip®. Un total de 1 114 adultos de 18 a 60 años de edad y 1 111 ancianos mayores de 60 años de edad fueron asignados al azar para recibir una dosis de VAXIGRIP TETRA® o una dosis de Vaxigrip® (una de las dos formulaciones de vacuna comparadora (TIV)), cada una de las cuales contiene una cepa B que corresponde a una de las dos cepas B en VAXIGRIP TETRA® (una cepa B del linaje Yamagata y una cepa B del linaje Victoria).

La inmunogenicidad de la jeringa de VAXIGRIP TETRA® se evaluó 21 días después de la inyección mediante el método de inhibición de hemaglutinina (HAI) en todos los sujetos (832 adultos de 18 a 60 años y 831 personas mayores de 60 años de edad) y por el método de seroneutralización (SN) en subgrupos de sujetos (150 adultos de 18 a 60 años de edad y 150 ancianos mayores de 60 años de edad).

Los resultados de inmunogenicidad en adultos de 18 a 60 años y en adultos mayores de 60 años se presentan en la tabla 4 y en la tabla 5, respectivamente.

Tabla 4. Resultados de inmunogenicidad por el método de HAI en adultos de 18 a 60 años, 21 días después de la vacunación con VAXIGRIP TETRA® o Vaxigrip®

N: número de sujetos con datos disponibles para el criterio de valoración considerado

GMT: título geométrico medio

CI: intervalo de confianza

(a) TIV alternativo que contiene A/California/7/2009 (H1N1), A/Texas/50/2012 (H3N2) y B/Brisbane/60/2008 (linaje de Victoria).

(b) 2014-2015 TIV con licencia que contiene A/California/7/2009 (HlNl), A/Texas/50/2012 (H3N2) y B/Massachusetts/2/2012 (linaje Yamagata)

(c) El grupo TIV agrupado incluye participantes vacunados con TIV alternativo o TIV con licencia, N = 278

(d) N = 833 para el grupo QIV

(e) SC: seroconversión o aumento significativo: para sujetos con un título de prevacunación < 10 (1/dil), proporción de sujetos con un título posterior a la vacunación ≥ 40 (1/dil) y para sujetos con un título de prevacunación ≥ 10 (1/dil), proporción de sujetos con un aumento de ≥ cuatro veces desde el título pre-posvacunación

(f) GMTR: media geométrica de los índices de títulos individuales (títulos pos/prevacunación)

Tabla 5: Resultados de inmunogenicidad por el método de SN en adultos de 18 a 60 años de edad, 21 días después de la vacunación con VAXIGRIP TETRA® o Vaxigrip®

N: número de sujetos con datos disponibles para el criterio de valoración considerado

GMT: título medio geométrico

(a) TIV alternativo que contiene A/California/7/2009 (H1Nl), A/Texas/50/2012 (H3N2) y B/Brisbane/60/2008 (linaje de Victoria)

(b) 2014-2015 TIV con licencia que contiene A/California/7/2009 (H1N1), A/Texas/50/2012 (H3N2) y B/Massachusetts/2/2012 (linaje Yamagata)

(c) El grupo TIV agrupado incluye participantes vacunados con TIV alternativo o TIV con licencia, N = 100.

(d) N = 150 para el grupo QIV

(e) Para sujetos con un título de prevacunación < 10 (1/dil), proporción de sujetos con un título de posvacunación c:40 (1/dil) y para sujetos con un título de prevacunación ≥ 10 (1/dil), proporción de sujetos con un aumento de ≥ cuatro veces desde el título pre-posvacunación

(f) GMTR: media geométrica de los índices de títulos individuales (títulos pos/prevacunación)

La misma tendencia que la descrita utilizando el método HAI se observó utilizando el método SN

Tabla 6: Resultados de inmunogenicidad por el método de HAI en ancianos mayores de 60 años, 21 días después de la vacunación con VAXIGRIP TETRA® o Vaxigrip®

N: número de sujetos con datos disponibles para el criterio de valoración considerado

GMT: título geométrico medio

CI: intervalo de confianza

(a) TIV alternativo que contiene A/California/7/2009 (HlNl), A/Texas/50/2012 (H3N2) y B/Brisbane/60/2008 (linaje de Victoria)

(b) 2014-2015 TIV con licencia que contiene A/California/7/2009 (H1N1), A/Texas/50/2012 (H3N2) y B/Massachusetts/2/2012 (linaje Yamagata)

(c) El grupo TIV agrupado incluye participantes vacunados con TIV alternativo o TIV con licencia, N = 275

(d) N = 832 para el grupo QIV

(e) SC: seroconversión o aumento significativo: para sujetos con un título de prevacunación < 10 (1/dil), proporción de sujetos con un título posterior a la vacunación ≥ 40 (1/dil) y para sujetos con un título de prevacunación ≥ 10 (1/dil), proporción de sujetos con un aumento de ≥ cuatro veces desde el título pre-pos-vacunación

(f) GMTR: media geométrica de los índices de títulos individuales (títulos pos/prevacunación)

Tabla 7: Resultados de inmunogenicidad por el método de SN en ancianos mayores de 60 años, 21 días después de la vacunación con VAXIGRIP TETRA® o Vaxigrip®

N: número de sujetos con datos disponibles para el criterio de valoración considerado

GMT: título medio geométrico

(a) TIV alternativo que contiene A/California/7/2009 (H1N1), A/Texas/50/2012 (H3N2) y B/Brisbane/60/2008 (linaje de Victoria).

(b) 2014-2015 TIV con licencia que contiene A/California/7/2009 (H1N1), A/Texas/50/2012 (H3N2) y B/Massachusetts/2/2012 (linaje Yamagata)

(c) El grupo TIV agrupado incluye participantes vacunados con TIV alternativo o TIV con licencia, N = 98

(d) N = 150 para el grupo QIV

(e) Para sujetos con un título de prevacunación < 10 (1/dil), proporción de sujetos con un título de posvacunación ≥:40 (1/dil) y para sujetos con un título de prevacunación ≥ 10 (1/dil), proporción de sujetos con un aumento de ≥ cuatro veces desde el título pre-posvacunación

(f) GMTR: media geométrica de los índices de títulos individuales (títulos pos/prevacunación)

La misma tendencia que la descrita utilizando el método HAI se observó utilizando el método SN.

Mujeres embarazadas:

En un estudio clínico aleatorizado y controlado realizado en Finlandia en mujeres embarazadas (segundo y tercer trimestre), la GMT de la HAI a los 21 días después de la vacunación con la jeringa de VAXIGRIP TETRA®, incrementó respecto a la línea basal en más del 95% de las mujeres embarazadas con títulos ≥ 40 (1/dil) y más del 79% de las mujeres embarazadas con títulos ≥ 160 (1/dil) para las 4 cepas de influenza.

En este mismo estudio se describe la respuesta inmunitaria de VAXIGRIP TETRA® comparado con la de Vaxigrip® 21 días después de la vacunación y se evalúa la transferencia transplacentaria de anticuerpos de la madre al recién nacido a partir de la sangre del cordón umbilical tras una dosis de VAXIGRIP TETRA® o de Vaxigrip®.

Un total de 230 mujeres embarazadas recibieron VAXIGRIP TETRA® y 116 mujeres embarazadas recibieron Vaxigrip® durante el segundo o tercer trimestre del embarazo (de 20 a 32 semanas del embarazo).

Los resultados de inmunogenicidad por el método HAI, en mujeres embarazadas 21 días después de la vacunación con VAXIGRIP TETRA® o Vaxigrip® se presentan en la tabla 8.

Tabla 8. Resultados de inmunogenicidad por el método HAI en mujeres embarazadas, 21 días después de la vacunación con VAXIGRIP TETRA® o Vaxigrip®

N: número de sujetos con datos disponibles para el criterio de valoración considerado

GMT: título medio geométrico

CI: intervalo de confianza

*A/HlNl: cepa análoga a A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09.

A/H3N2: cepa análoga a A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2).

B1: cepa análoga a B/Brisbane/60/2008 (linaje B/Victoria): esta cepa se incluyó en la composición de Vaxigrip®;

B2: cepa análoga a B/Phuket/3073/2013 (linaje B/Yamagata): esta cepa no se incluyó en la composición de Vaxigrip®.

(a) SC: seroconversión o aumento significativo: para los sujetos con un título previo a la vacunación <10 (1/dil), proporción de sujetos con un título posterior a la vacunación ≥ 40 (1/dil) y para los sujetos con un título previo a la vacunación ≥ 10 (1/dil), proporción de sujetos con un aumento ≥ cuatro veces mayor del título previo al posterior a la vacunación.

(b) GMTR: media geométrica de las relaciones de títulos individuales (títulos pos/prevacunación).

La evaluación descriptiva de la inmunogenicidad por el método HAI, al momento del parto, en la muestra de sangre de la madre (BL03M), en la muestra de sangre del cordón umbilical (BL03B) y de la transferencia transplacentaria (BL03B/ BL03M) se presenta en la tabla 9.

Tabla 9. Evaluación descriptiva de la inmunogenicidad por el método HAI de VAXIGRIP TETRA® o Vaxigrip® en el parto

N: número de sujetos con datos disponibles para el criterio de valoración considerado: mujeres que recibieron VAXIGRIP TETRA® o Vaxigrip®, que dieron a luz al menos 2 semanas después de la inyección y con sangre del cordón umbilical y de la madre disponibles al momento del parto

GMT: título medio geométrico

CI: intervalo de confianza

*A/H1N1: cepa análoga a A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09

A/H3N2: cepa análoga a A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2)

B1: cepa análoga a B/Brisbane/60/2008 (linaje B/Victoria): esta cepa se incluyó en la composición de Vaxigrip®

B2: cepa análoga a B/Phuket/3073/2013 (linaje B/Yamagata): esta cepa no se incluyó en la composición de Vaxigrip®

† BL03M: Muestra de sangre de la madre al momento del parto

** BL03B: Muestra de sangre del cordón umbilical al momento del parto

§ Si una madre tiene x bebés, sus valores de títulos se cuentan x veces

Al momento del parto, el nivel de anticuerpos en la muestra del cordón umbilical en compración con la muestra de la madre era casi el doble para la cepa A/H1N1 y aumentaba entre 1.5 y 1.7 veces para las cepas A/H3N2, B/Brisbane y B/Phuket, lo que demuestra que existe una transferencia transplacentaria de anticuerpos de la madre al recién nacido después de que las mujeres son vacunadas con VAXIGRIP TETRA® o Vaxigrip® durante el segundo o tercer trimestre del embarazo.

Conforme a los estudios realizados en Malí, Nepal y Sudáfrica (ver Farmacocinética y farmacodinamia-Eficacia), estos datos son consistentes con la protección pasiva demostrada en niños desde el nacimiento hasta aproximadamente los 6 meses de edad de que las mujeres son vacunadas durante el segundo o tercer trimestre del embarazo con Vaxigrip®.

Población pediátrica:

Niños de 9 a 17 años: Un estudio ( estudio GQM04e) clínico realizado en adultos de 18 a 60 años de edad y en niños de 9 a 17 años de edad describió la respuesta inmune de la jeringa de VAXIGRIP TETRA® frente a la jeringa de Vaxigrip® para título de anticuerpo de media geométrica HAI (GMT) en el día 21. Otro estudio (estudio GQM09f) clínico realizado en niños de 9 a 17 años de edad describió sólo la respuesta inmune de la jeringa de VAXIGRIP TETRA®.

En un total de 429 niños de 9 a 17 años de edad que recibieron una dosis de VAXIGRIP TETRA®, la respuesta inmune contra las 4 cepas contenidas en la vacuna fue similar a la respuesta inmunológica inducida en adultos de 18 a 60 años de edad.

Niños de 3 a 8 años de edad (Estudio GQM02b):

Se llevó a cabo un estudio (Estudio GQM02b) controlado, aleatorizado y activo en Finlandia, Polonia, México y Taiwán para evaluar la inmunogenicidad de la jeringa de VAXIGRIP TETRA® en comparación con la jeringa de Vaxigrip®. Un total de 1 242 niños de 3 a 8 años de edad fueron asignados al azar para recibir una o dos dosis de la jeringa de VAXIGRIP TETRA® o de Vaxigrip® (vacuna de control), dependiendo de su historial de vacunación contra la influenza.

La inmunogenicidad de la jeringa de VAXIGRIP TETRA® se evaluó 28 días después de recibir la última inyección de VAXIGRIP TETRA® por método de inhibición de hemaglutinina (HAI) en todos los sujetos y por el método de seroneutralización (SN) en subgrupos de sujetos.

Los niños que recibieron un programa de una o dos dosis de VAXIGRIP TETRA® presentaron una respuesta inmune similar después de la última dosis del programa respectivo.

Tabla 10: Resultados de inmunogenicidad por el método HAI en niños de 3 a 8 años, 28 días despué de la última inyección de VAXIGRIP TETRA® o Vaxigrip®

N: número de sujetos con datos disponibles para el criterio de valoración considerado

GMT: Título geométrico medio

CI: Intervalo de Confianza

(a) TIV alternativo que contiene A/California/7/2009 (H1N1), A/Texas/50/2012 (H3N2) y B/Brisbane/60/2008 (linaje de Victoria)

(b) 2014-2015 TIV con licencia que contiene A/California/7/2009 (H1N1), A/Texas/50/2012 (H3N2) y B/Massachusetts/2/2012 (linaje Yamagata).

(c) El grupo TIV agrupado incluye participantes vacunados con TIV alternativo o TIV con licencia, N = 344

(d) N = 169 para el grupo TIV (B Yamagata) (16)

(e) N = 862 para el grupo QIV

(f) N = 175 para el grupo Vaxigrip (B Victoria)

(g) SC: seroconversión o aumento significativo: para sujetos con un título de prevacunación <10 (1/dil), proporción de sujetos con un título posterior a la vacunación ≥ 40 (1/dil) y para sujetos con un título de prevacunación ≥ 10 (1/dil), proporción de sujetos con un aumento de ≥ cuatro veces desde el título pre-posvacunación.

(h) GMTR: media geométrica de los índices de (títulos individuales títulos pos/prevacuntación).

Tabla 11: Resultados de inmunogenicidad por el método SN en niños de 3 a 8 años de edad, 28 días después de la última inyección de VAXIGRIP TETRA® o Vaxigrip®

*: 28 días para sujetos preparados y 56 días para sujetos no preparados

N: Número de sujetos con datos disponibles para el criterio de valoración considerado

GMT: Título medio geométrico

(a) TIV alternativo que contiene A/California/7/2009 (H1N1), A/Texas/50/2012 (H3N2) y B/Brisbane/60/2008 (linaje de Victoria)

(b) 2014-2015 TIV con licencia que contiene A/California/7/2009 (H1N1), A/Texas/50/2012 (H3N2) y B/Massachusetts/2/2012 (linaje Yamagata)

(c) El grupo TIV agrupado incluye participantes vacunados con TIV alternativo o TIV con licencia, N = 169

(d) N = 431 para el grupo QIV

(e) Para sujetos con un título de prevacunación < 10 ( 1/dil), proporción de sujetos con un título de posvacunación ≥ 40 ( 1/dil) y para sujetos con un título de prevacunación ≥ 10 (1/dil), proporción de sujetos con un aumento de ≥ cuatro veces desde el título pre-pos-vacunación

(f) GMTR: media geométrica de los índices de títulos individuales (títulos pos/prevacunación)

Niños de 6 a 35 meses de edad ( estudio GQMOSc):

Además de la eficacia de la jeringa de VAXIGRIP TETRA®, la inmunogenicidad de dos dosis de 0.5 ml de VAXIGRIP TETRA®, (N = 341) en comparación con dos dosis de 0.5 ml de la jeringa de Vaxigrip® (N = 369) se evaluó 28 días después de recibir la última inyección de VAXIGRIP TETRA®, por método de inhibición de la hemaglutinina (HAI) en niños de 6 a 35 meses de edad y por método de seroneutralización (SN) en subgrupos de sujetos.

Tabla 12: Resultados de inmunogenicidad por el método HAI en niños de 6 a 35 meses de edad, 28 días después de la última inyección de VAXIGRIP TETRA® o Vaxigrip®

N: número de sujetos con datos disponibles para el criterio de valoración considerado

GMT: Título geométrico medio

CI: intervalo de confianza

(a) Vaxigrip® alternativo que contiene A/California/7/2009. (H1N1), A/Texas/50/2012 (H3N2) y B/Brisbane/60/2008 (linaje de Victoria).

(b) Vaxigrip® 2014-2015 con licencia que contiene A/California/7/2009 (HlNl), A/Texas/50/2012 (H3N2) y B/Massachusetts/2/2012 (linaje Yamagata)

(c) Dosis de 0.5 mL

(d) N = 171 para el grupo Vaxigrip alternativo (B Yamagata)

(e) SC: seroconversión o aumento significativo: para sujetos con un título de prevacunación < 10 (1/dil), proporción de sujetos con un título posterior a la vacunación ≥ 40 (1/dil) y para sujetos con un título de prevacunación ≥ 10 (1/dil), proporción de sujetos con un aumento de ≥ cuatro veces desde el título pre-posvacunación

(f) GMTR: media geométrica de los índices de títulos individuales (títulos post/pre-vacunación)

Estos datos de inmunogenicidad proporcionan información de apoyo, además de los datos de eficacia

de la vacuna disponibles en esta población (ver Farmacocinética y farmacodinamia)

Tabla 13: Resultados de inmunogenicidad por el método SN en niños de 6 a 35 meses de edad, 28 días después de la última inyección de VAXIGRIP TETRA® o Vaxigrip®.

*28 días para sujetos preparados y 56 días para sujetos no preparados

N: número de sujetos con datos disponibles para el criterio de valoración considerado

GMT: título medio geométrico.

(a) TIV alternativo que contiene A/California/7/2009 (H1N1), A/Texas/50/2012 (H3N2) y B/Brisbane/60/2008 (linaje de Victoria).

(b) 2014-2015 TIV con licencia que contiene A/California/7/2009 (H1N1), A/Texas/50/2012 (H3N2) y B/Massachusetts/2/2012 (linaje Yamagata)

(c) N = 85 para TIV alternativo

(d) Para sujetos con un título de prevacunación < 10 (1/dil), proporción de sujetos con un título de posvacunación ≥ 40 (1/dil) y para sujetos con un título de prevacunación ≥ 10 (1/dil) proporción de sujetos con un aumento de ≥ cuatro veces desde el título pre-posvacunación.

(e) GMTR: media geométrica de los índices de títulos individuales (títulos pos/prevacunación).

Los datos de inmunogenicidad generados en el ensayo clínico realizado en México (GQM0016g), (ver sección Reacciones secundarias y adversas) mostraron que el vial multidosis de VAXIGRIP TETRA® provocó una respuesta inmune en niños de 6 a 35 meses de edad, niños de 3 a 8 años y niños de 9 a 17 años de edad, según la evaluación del método HAI (Inhibición de la hemaglutinación). Las respuestas inmunes inducidas por el vial multidosis de VAXIGRIP TETRA® y la jeringa VAXIGRIP TETRA® (vacuna libre de tiomersal) fueron comparables en todos los estratos de edad y las cuatro cepas.

ªGQM 11: Estudio de inmunogenicidad y uniformidad lote a lote de una vacuna antiinfluenza tetravalente (Vaxigrip Tetra®, suspensión) en adultos y adultos mayores; temporada 2014-2015 del Hemisferio Norte.

bGQM02: Seguridad e inmunogenicidad de una vacuna antigripal tetravalente (Vaxigrip Tetra®, suspensión) administrada por vía intramuscular a niños de 3 a 8 años; temporada 2013-2014 del Hemisferio Norte.

c GQM05: Estudio de eficacia e inmunogenicidad de una vacuna antigripal tetravalente (Vaxigrip Tetra®, suspensión) administrada por vía intramuscular a niños sanos de 6 a 35 meses; temporadas 2014 y 2015 del Hemisferio Sur, y 2014-2015 y 2015-2016 del Hemisferio Norte.

e GQM04: Seguridad e inmunogenicidad de una vacuna antigripal tetravalente (Vaxigrip Tetra®, suspensión) administrada por vía intramuscular en niños/adolescentes y adultos; temporada 2011-2012 del Hemisferio Norte.

f GQM09: Seguridad e inmunogenicidad de una vacuna antigripal tetravalente (Vaxigrip Tetra®, suspensión), administrada por vía intramuscular en niños y adolescentes en Taiwán; temporada 2013-2014 del Hemisferio Norte.

g GQM00016: Inmunogenicidad y seguridad de una vacuna antigripal tetravalente multidosis en niños de entre 6 meses y 17 años de edad; temporada 2017-2018 del Hemisferio Norte.

CONTRAINDICACIONES:

VAXIGRIP TETRA® no debe administrarse a sujetos con antecedentes de reacción alérgica grave a cualquier componente de la vacuna, incluido el tiomersal (presentación de frasco ámpula) o cualquier componente que pueda estar presente, tales como trazas de huevo (ovoalbúmina, proteínas de pollo) neomicina, formaldehído y octoxinol-9 o con historial de reacción alérgica grave después de la administración previa de VAXIGRIP TETRA® o una vacuna que contenga los mismos componentes.

La administración de VAXIGRIP TETRA® debe posponerse en sujetos que sufren de enfermedad febril moderada o grave o enfermedad aguda.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Para VAXIGRIP TETRA® vial multidosis, no se dispone de datos de ensayos clínicos sobre la exposición a la vacuna durante el embarazo.

Los datos del uso mundial de vacunas que contienen tiomersal, incluyendo Vaxigrip® en mujeres embarazadas, aunque limitados, no identificaron problemas de seguridad.

No hubo indicios de ningún resultado adverso fetal, neonatal, infantil o materno atribuible a estas vacunas basado en:

- Datos de ensayos clínicos realizados con Vaxigrip® (vacuna antiinfluenza trivalente libre de tiomersal), administrada en mujeres embarazadas durante el segundo o tercer trimestre.

- Datos de un ensayo clínico realizado en Finlandia con VAXIGRIP TETRA® (vacuna libre de tiomersal) presentación jeringa, administrada en mujeres embarazadas durante el segundo o tercer trimestre (230 embarazos expuestos y 231 nacidos vivos).

- Datos del uso mundial de vacunas antiinfluenza inactivadas trivalentes, incluidas las vacunas que contienen tiomersal.

- Experiencia de uso del Vaxigrip® (con o sin tiomersal) en países donde se recomiendan las vacunas inactivadas contra la influenza en todas las etapas del embarazo.

Un estudio de toxicidad del desarrollo y la reproducción realizado en conejos con VAXIGRIP TETRA® no mostró ningún efecto sobre el rendimiento de apareamiento, el desarrollo embrional-fetal y el desarrollo posnatal temprano.

VAXIGRIP TETRA® se puede aplicar a las mujeres embarazadas después de una evaluación de los riesgos y beneficios.

Las mujeres embarazadas corren un alto riesgo de sufrir complicaciones derivadas de la influenza, incluido el parto prematuro, la hospitalización y la muerte; las mujeres embarazadas deben recibir la vacuna contra la influenza, sea cual sea su etapa del embarazo, durante la temporada de influenza. |

VAXIGRIP TETRA® puede administrarse en todas las etapas del embarazo basándose en los datos de seguridad de los estudios clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización de VAXIGRIP TETRA® y de la vacuna antiinfluenza trivalente libre de tiomersal.

En dos estudios clínicos realizados en Sudáfrica, 1 062 mujeres embarazadas VIH-negativas y 100 VIH-positivas recibieron Vaxigrip® y 1 054 mujeres embarazadas VIH-negativas y 94 VIH-positivas recibieron un placebo.

Tabla 14. Tasa de resultados del embarazo (mujeres y niños) en los estudios clínicos en Sudáfrica

En un estudio clínico realizado en Nepal en 1 847 mujeres embarazadas recibieron Vaxigrip® y 1 846 recibieron un placebo.

Tabla 15. Tasa de resultados del embarazo (mujeres y niños) en los estudios clínicos en Nepal

* Edad gestacional estimada aplicando los criterios de INTERGROWTH-21ST.

¥ Edad gestacional estimada aplicando los criterios de Alexander et al.

En estudios clínicos realizados en Sudáfrica y Nepal, no hubo diferencias significativas entre los grupos de Vaxigrip® y placebo en lo que respecta a los resultados fetales, neonatales, infantiles o maternos (incluidos el aborto espontáneo, la muerte fetal, el parto prematuro y el bajo peso al nacer).

En un estudio realizado en Malí en 2 108 mujeres embarazadas recibieron la vacuna Vaxigrip® y 2 085 recibieron la vacuna de control (vacuna antimeningocócica conjugada tetravalente): no hubo diferencias significativas entre los grupos Vaxigrip® y la vacuna de control (vacuna antimeningocócica conjugada tetravalente) con respecto a la tasa de prematuridad, la tasa de mortinatos o la tasa de bajo peso al nacer/pequeño para la edad gestacional.

En estos estudios clínicos, ninguno de los acontecimientos adversos graves notificados en las mujeres, el feto o los niños se consideraron relacionados con VAXIGRIP TETRA® o Vaxigrip®.

Para mayor información ver Reacciones secundarias y adversas y Farmacocinética y farmacodinamia-Eficacia. Lactancia:

No hay datos sobre el efecto de la vacuna en los recién nacidos/niños amamantados de mujeres vacunadas con VAXIGRIP TETRA® durante el periodo de lactancia.

No se sabe si la vacuna VAXIGRIP TETRA® se excreta en la leche materna.

Se puede suministrar VAXIGRIP TETRA® a las mujeres que amamantan después de una evaluación de los riesgos y beneficios.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Dentro de cada clase de órganos del sistema, los eventos adversos se clasifican bajo encabezados de frecuencia, utilizando la siguiente clasificación de frecuencia del Consejo para las Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (CIOMS, por sus siglas en inglés):

Muy común: ≥ 1/10 (≥ 10%).

Común: ≥ 1/100 y < 1/10 (≥ 1% Y < 10%).

Poco común: ≥ 1/1 000 y < 1/100 (≥ 0.1% y < 1%).

Raras: ≥ 1/10 000 y <1/1 000 (≥ 0.01% y < 0.1%).

Muy raros: < 1/10 000 (< 0.01%).

No conocido: No puede ser estimado basado en los datos disponibles.

El perfil de seguridad del vial multidosis de VAXIGRIP TETRA® se basa en los estudios realizados con VAXIGRIP TETRA® presentación jeringa.

Lo anterior es apoyado por:

- Datos de ensayos clínicos con vacunas contra la influenza que contienen tiomersal: VAXIGRIP TETRA® y Vaxigrip® en vial multidosis.

- Amplia experiencia posterior a la comercialización con vacunas que contienen tiomersal.

Datos de estudios clínicos:

La seguridad se evaluó en seis ensayos clínicos aleatorizados y controlados ( estudios GQM 11ª, GQM02b, GQM05C, GQM01d, GQM04e y GQM09f) en los que 3 040 adultos de 18 a 60 años de edad, 1 392 ancianos mayores de 60 años y 429 niños y adolescentes de 9 a 17 años de edad recibieron una dosis (0.5 mL) de VAXIGRIP TETRA® y 884 niños de 3 a 8 años de edad recibieron una o dos dosis (0.5 mL) de VAXIGRIP TETRA® y 1 614 niños de 6 a 35 meses de edad recibieron dos dosis (0.5 mL) de VAXIGRIP TETRA®.

En todos los ensayos, la vacuna comparativa fue Vaxigrip®. Además, también se utilizó un placebo como comparador en la población de 6 a 35 meses.

El perfil de seguridad general de VAXIGRIP TETRA® fue comparable a Vaxigrip®.

Para todos los sujetos, las evaluaciones de seguridad se realizaron durante los primeros 21 días después de la vacunación, excepto en niños de 6 meses a 8 años de edad, donde se realizaron evaluaciones de seguridad durante 28 días después de cualquier vacunación. Se recogieron reacciones adversas graves durante seis meses de seguimiento.

La mayoría de las reacciones generalmente ocurrieron dentro de los primeros 3 días después de la vacunación, y se resolvieron espontáneamente dentro de 1 a 3 días después del inicio. La intensidad de estas reacciones fue leve (grado I: fiebre: ≥ 38.0 ºC a ≤ 38.4 ºC, excepto para <24 meses de edad: ≥ 38.0 ºC a ≤ 38.5 ºC/reacciones en el sitio de inyección: ≥ 25 a ≤ 50 mm excepto para niños menores de 12 años: <25 mm/otras reacciones: no interfiere con la actividad).

La reacción adversa notificada con mayor frecuencia después de la vacunación, en todas las poblaciones, incluido el grupo completo de niños de 6 a 35 meses de edad, fue dolor en el lugar de la inyección.

En la subpoblación de niños menores de 24 meses de edad, la reacción adversa notificada con mayor frecuencia fue irritabilidad y en la subpoblación de niños de 24 a 35 meses de edad fue malestar general.

En general, las reacciones adversas fueron generalmente menos frecuentes en los ancianos que en los adultos y en los niños.

Adultos:

En 3 estudios (estudios GQM11ª, GQM01d, GQM04e) controlados aleatorios activos, 3 040 adultos de 18 a 60 años de edad recibieron una dosis (0.5 mL) de VAXIGRIP TETRA® jeringa (vacuna antiinfluenza cuadrivalente), y 557 recibieron una dosis (0.5 mL) de Vaxigrip® jeringa (vacuna antiinfluenza trivalente).

Las reacciones notificadas con mayor frecuencia después de la administración de VAXIGRIP TETRA® jeringa fueron dolor en el lugar de la inyección, cefalea, mialgia y malestar.

La tabla 16 y la tabla 17 resumen las frecuencias de reacciones adversas solicitadas y no solicitadas, respectivamente, que se registraron después de la vacunación en adultos de 18 a 60 años de edad.

Tabla 16. Frecuencia de reacciones adversas solicitadas dentro de de los 7 días posteriores a la vacunación con

VAXIGRIP TETRA® (QIV) jeringa libre de tiomersal, en comparación con Vaxigrip®

(TIV) jeringa libre de tiomersal, en adultos de 18 a 60 años

n: número de sujetos que experimentan el criterio de valoración listado en la primera columna

M: número de sujetos con datos disponibles para el criterio de valoración relevante

Tabla 17. Frecuencia de reacciones adversas no solicitadas dentro de los 21 días posteriores a la

vacunación con VAXIGRIP TETRA® (QIV) libre de tiomersal en comparación con Vaxigrip®

(TIV) libre de tiomersal en adultos de 18 a 60 años de edad

n: número de sujetos que experimentan el criterio de valoración listado en la primera columna

Personas de edad avanzada:

En 2 estudios (estudios GQM11a y GQM01d) controlados aleatorios y activos, 1 392 ancianos mayores de 60 años recibieron una dosis (0.5 mL) de VAXIGRIP TETRA® libre de tiomersal y 502 recibieron una dosis (0.5 ml) de Vaxigrip® jeringa libre de tiomersal.

Las reacciones reportadas con mayor frecuencia después de la administración de VAXIGRIP TETRA® libre de tiomersal fueron dolor en el sitio de la inyección, cefalea y mialgia.

La tabla 18 y la tabla 19 resumen las frecuencias de las reacciones adversas solicitadas y no solicitadas, respectivamente, que se registraron después de la vacunación en ancianos mayores de 60 años.

Tabla 18. Frecuencia de reacciones adversas solicitadas dentro de los 7 días posteriores a la vacunación con

VAXIGRIP TETRA® libre de tiomersal (QIV) en comparación con Vaxigrip® libre de tiomersal

(TIV) en ancianos mayores de 60 años de edad

n: número de sujetos que experimentan el criterio de valoración listado en la primera columna

M: número de sujetos con datos disponibles para el criterio de valoración relevante

Tabla 19. Frecuencia de reacciones adversas no solicitadas dentro de los 21 días posteriores a la vacunación con

VAXIGRIP TETRA® libre de tiomersal (QIV) en camparación con Vaxigrip® libre de tiomersal

(TIV) en ancianos mayores de 60 años

n: número de sujetos que experimentan el criterio de valoración listado en la primera columna

Niños y adolescentes de 9 a 17 años:

En un estudio ( estudios GQM04e y GQM09f) aleatorizado, controlado y activo y en un estudio no controlado, 429 niños y adolescentes de 9 a 17 años de edad recibieron una dosis (0.5 mL) de VAXIGRIP TETRA® de la vacuna antiinfluenza cuadrivalente libre de tiomersal y 55 recibieron una dosis (0.5 mL) de la jeringa de Vaxigrip® vacuna antiinfluenza trivalente libre de tiomersal.

Las reacciones reportadas con mayor frecuencia después de la administración de VAXIGRIP TETRA® de la vacuna antiinfluenza cuadrivalente libre de tiomersal, Sanofi Pasteur, Francia, fueron dolor en el lugar de la inyección (54.5%), mialgia (29.1%), cefalea (24.7%), malestar (20.3%) e inflamación en el sitio de la inyección (10.7%).

La tabla 20 y la tabla 21 resumen las frecuencias de las reacciones adversas solicitadas y no solicitadas, respectivamente, que se registraron después de la vacunación en niños de 9 a 17 años de edad.

Tabla 20. Frecuencia de reacciones adversas solicitadas dentro de los 7 días posteriores a la vacunación con VAXIGRIP TETRA® de la vacuna antiinfluenza cuadrivalente libre de tiomersal (QIV) en comparación con Vaxigrip® de la vacuna antiinfluenza trivalente libre de tiomersal (TIV) en niños y adolescentes de 9 a 17 años

n: número de sujetos que experimentan el criterio de valoración listado en la primera columna

M: número de sujetos con datos disponibles para el criterio de valoración relevante

*sólo a partir de datos GQM04

Tabla 21. Frecuencia de reacciones adversas no solicitadas dentro de los 21 días posteriores a la vacunación con VAXIGRIP TETRA® de la vacuna antiinfluenza cuadrivalente libre de tiomersal (QIV) en comparación con Vaxigrip® de la vacuna antiinfluenza trivalente libre de tiomersal (TIV) en niños y adolescentes de 9 a 17 años de edad

n: número de sujetos que experimentan el criterio de valoración listado en la primera columna

*sólo a partir de datos GQM04

Niños de 3 a 8 años de edad:

En un estudio ( estudio GQM02b) aleatorizado, controlado y activo, 884 niños de 3 a 8 años de edad recibieron una o dos dosis (0.5 mL) de VAXIGRIP TETRA® de la vacuna antiinfluenza cuadrivalente libre de tiomersal y 354 recibieron una o dos dosis (0.5 mL) de la jeringa de Vaxigrip® de la vacuna antiinfluenza trivalente libre de tiomersal.

El perfil de seguridad de VAXIGRIP TETRA® de la vacuna antiinfluenza cuadrivalente libre de tiomersal, fue similar después de la primera y la segunda inyección.

Las reacciones informadas con mayor frecuencia después de la administración de VAXIGRIP TETRA® fueron dolor en el sitio de la inyección (56.5%), malestar general (30.7%), mialgia (28.5%), cefalea (25.7%), inflamación en el sitio de inyección (20.5%), eritema en el sitio de la inyección (20.4%), induración en el sitio de la inyección (16.4%), escalofríos (11.2%).

Tabla 22. Frecuencia de reacciones adversas solicitadas dentro de los 7 días posteriores a cualquier vacunación con

VAXIGRIP TETRA® de la vacuna antiinfluenza cuadrivalente libre de tiomersal (QIV) en comparación con

Vaxigrip® vacuna antiinfluenza trivalente libre de tiomersal (TIV) en niños de 3 a 8 años de edad

n: número de sujetos que experimentan el criterio de valoración listado en la primera columna

M: número de sujetos con datos disponibles para el criterio de valoración relevante

Tabla 23. Frecuencia de reacciones adversas no solicitadas dentro de los 28 días posteriores a la vacunación con

VAXIGRIP TETRA® de la vacuna antiinfluenza cuadrivalente libre tiomersal (QIV) en comparación con

Vaxigrip® vacuna antiinfluenza trivalente libre de tiomersal (TIV) en niños de 3 a 8 años de edad

n: número de sujetos que experimentan el criterio de valoración listado en la primera columna

n AR: Número de AR

Niños de 6 a 35 meses de edad:

En un estudio (estudio GQM05c), 1 614 niños de 6 a 35 meses de edad recibieron 2 dosis (0.5 mL) de la jeringa de VAXIGRIP TETRA® de la vacuna antiinfluenza cuadrivalente libre de tiomersal, 1 612 recibieron 2 dosis (0.5 mL) de placebo y 367 recibieron 2 dosis (0.5 mL) de la jeringa de Vaxigrip® de la vacuna antiinfluenza trivalente libre de tiomersal.

El perfil de seguridad de VAXIGRIP TETRA® de la vacuna antiinfluenza cuadrivalente libre de tiomersal fue similar después de la primera y la segunda inyección con una tendencia de menor incidencia de reacciones adversas después de la segunda inyección en comparación con la primera.

Las reacciones notificadas con mayor frecuencia después de la administración de VAXIGRIP TETRA® (libre de tiomersal) fueron:

- Para todos los niños de 6 a 35 meses de edad: dolor/sensibilidad en el lugar de la inyección (26.8%), fiebre (20.4%) y eritema del sitio de inyección (17.2%).

- En la subpoblación de niños menores de 24 meses de edad: irritabilidad (32.3%), pérdida de apetito (28.9%)llanto anormal (27.1%), vómitos (16.1%).y somnolencia (13.9%).

- En subpoblación de niños de 24 meses a 35 meses de edad: malestar general (26.8%), cefalea (11.9%) y mialgia (11.6%).

Tabla 24. Frecuencia de las reacciones adversas solicitadas dentro de los 7 días posteriores a cualquier vacunación con

VAXIGRIP TETRA® de la vacuna antiinfluenza cuadrivalente libre de tiomersal (QIV) en comparación con

Vaxigrip® de la vacuna antiinfluenza trivalente libre de tiomersal (TIV) en niños de 6 a 35 meses de edad

(a) Solicitado registrado para sujetos ≥ 24 meses

(b) Solicitado registrado para sujetos < 24 meses

n: número de sujetos que experimentan el criterio de valoración listado en la primera columna

M: número de sujetos con datos disponibles para el criterio de valoración relevante

Tabla 25. Frecuencia de reacciones adversas no solicitadas dentro de los 28 días posteriores a la vacunación con VAXIGRIP TETRA® de la vacuna antiinfluenza cuadrivalente libre de

tiomersal (QIV) en comparación con Vaxigrip® de la vacuna antiinfluenza trivalente libre de tiomersal (TIV) en niños de 6 a 35 meses de edad

n: número de sujetos que experimentan el criterio de valoración listado en la primera columna

n AR: número de AR

(a) En niños ≥ 24 meses de edad

(b) En niños < 24 meses de edad

En México se realizó un estudio (estudio GQM00016g) clínico aleatorizado adicional con el vial multidosis de VAXIGRIP TETRA® (vacuna que contiene tiomersal) y la jeringa de VAXIGRIP TETRA® (vacuna libre de tiomersal) en niños de 6 meses a 17 años de edad: 122 niños de 9 a 17 años de edad recibieron una dosis del vial multidosis de VAXIGRIP TETRA® o la jeringa de VAXIGRIP TETRA®, 58 niños de 3 a 8 años y 117 niños de 6 meses a 35 meses recibieron dos dosis del vial multidosis de VAXIGRIP TETRA® o la jeringa de VAXIGRIP TETRA®.

No hubo ningún problema de seguridad planteado por el uso de la vacuna que contiene tiomersal.

El perfil de seguridad del vial multidosis de VAXIGRIP TETRA® fue en general comparable al perfil de seguridad de la jeringa de VAXIGRIP TETRA® en niños de 3 a 17 años.

En niños de 6 a 35 meses de edad, la frecuencia de reacciones adversas solicitadas sistémicas fue mayor en el grupo que recibió el vial multidosis de VAXIGRIP TETRA® que en el grupo que recibió la jeringa de VAXIGRIP TETRA®. Las mayores diferencias entre los dos grupos de vacunas se observan en la siguiente tabla.

No se observaron diferencias en cuanto a la gravedad de las reacciones adversas.

Otras poblaciones especiales:

El perfil de seguridad de jeringa de VAXIGRIP TETRA® de la vacuna antiinfluenza cuadrivalente libre de tiomersal, observada en un número limitado de sujetos con comorbilidades inscritas en estudios clínicos no difiere del observado en la población general. Además, los estudios realizados con la jeringa de Vaxigrip® de la vacuna antiinfluenza trivalente, libre de tiomersal, en pacientes con trasplante renal y pacientes asmáticos no mostraron diferencias importantes en cuanto al perfil de seguridad de Vaxigrip® de vacuna antiinfluenza trivalente libre de tiomersal en estas poblaciones en comparación con la población general.

Mujeres embarazadas:

En los estudios clínicos realizados en mujeres embarazadas en Sudáfrica y Malí con Vaxigrip® (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia y Farmacocinética y farmacodinamia-Eficacia), las frecuencias de las reacciones solicitadas locales y sistémicas notificadas dentro de los 7 días siguientes a la administración de Vaxigrip® fueron consistentes con las notificadas para la población adulta durante los estudios clínicos realizados con Vaxigrip®. En el estudio realizado en Sudáfrica, las reacciones locales fueron más frecuentes en el grupo de Vaxigrip® que en el grupo de placebo, tanto en los grupos VIH-negativos como en los VIH-positivos. No hubo otras diferencias significativas en las reacciones solicitadas entre los grupos de Vaxigrip® y de placebo en ambos grupos.

En un estudio clínico realizado en mujeres embarazadas en Finlandia con la jeringa (libre de tiomersal) de VAXIGRIP TETRA® (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia), la frecuencia de las reacciones adversas solicitadas locales y sistémicas reportadas dentro de los 7 días posteriores a la administración de la jeringa de VAXIGRIP TETRA® fueron consistentes con las reportadas por la población adulta no embarazada durante los estudios clínicos realizados con la jeringa de VAXIGRIP TETRA®, aunque más alta para algunas reacciones adversas (dolor en el lugar de la inyección, malestar general, escalofríos, dolor de cabeza y mialgia). Cuando se observaron frecuencias más altas, también se observó un aumento con Vaxigrip®, utilizado como comparador, lo que sugiere un efecto de estudio clínico en esta población de mujeres embarazadas.

Datos de la experiencia posterior a la comercialización:

Se han reportado las siguientes reacciones adversas durante la experiencia posterior a la comercialización con la jeringa de VAXIGRIP TETRA®:

Trastornos del sistema inmunitario:

No conocidas: reacciones alérgicas incluyendo reacciones anafilácticas.

Eventos adversos:

Se han reportado los siguientes eventos adversos durante la experiencia posterior a la comercialización con Vaxigrip®. No se ha establecido una relación de casualidad con la jeringa de VAXIGRIP TETRA®.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Trombocitopenia transitoria* y linfadenopatía*.

Trastornos del sistema nervioso: Parestesia*, Síndrome de Guillain-Barré (SGB), neuritis, neuralgia, convulsiones, encefalomielitis.

Trastornos vasculares: Vasculitis, como la púrpura de Henoch-Schönlein, con afectación renal transitoria en ciertos casos.

*Estos eventos adversos se informaron durante los ensayos clínicos con la jeringa de VAXIGRIP TETRA®, sólo en algunos grupos de edad (ver sección Reacciones secundarias y adversas-Datos de estudios clínicos).

La presentación de frasco vial contiene tiomersal (un compuesto organomercúrico) como conservador y, por lo tanto, es posible que se produzcan reacciones de sensibilización (ver sección Contraindicaciones).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Fertilidad:

No hay datos de fertilidad en humanos disponibles. Un estudio en animales con VAXIGRIP TETRA® no indicó efectos dañinos en la fertilidad femenina.

Datos preclínicos de seguridad:

El perfil de seguridad no clínica de VAXIGRIP TETRA® se basa en un set de estudios realizados en conejos con VAXIGRIP TETRA® jeringa (vacuna libre de tiomersal) y en un estudio de toxicidad para el desarrollo y la reproducción realizado con VAXIGRIP TETRA® (vacuna que contiene tiomersal):

• El estudio de toxicidad a dosis repetidas (sistémica y local) realizado en conejos después de tres inyecciones intramusculares de una dosis humana de VAXIGRIP TETRA® libre de tiomersal no mostró ningún efecto adverso de toxicidad local o sistémica. Los efectos observados se limitaron a la reactogenicidad local transitoria.

• El estudio de farmacología de seguridad realizado en conejos con la VAXIGRIP TETRA® jeringa libre de tiomersal no mostró efectos sobre los parámetros cardiovasculares, respiratorios y la temperatura corporal después de tres inyecciones intramusculares de una dosis humana.

• El estudio de toxicidad para el desarrollo y la reproducción se realizó en conejos con el vial multidosis de VAXIGRIP TETRA® y no mostró ningún efecto sobre la fertilidad femenina, el rendimiento de apareamiento, el desarrollo embrio-fetal (incluida la teratogenicidad) y el · desarrollo posnatal temprano.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

No se han realizado estudios sobre la administración simultánea de VAXIGRIP TETRA® y otras vacunas.

Sin embargo, los datos clínicos muestran que Vaxigrip® jeringa (vacuna antiinfluenza trivalente libre de tiomersal) puede ser administrada de forma concomitante con las siguientes vacunas: vacuna de polisacáridos neumocócicos (Pneumo 23®) en adultos de edad ≥ 41 años y en sujetos de edad avanzada ≥ 65 años, Tdap-IPV (Repevax®/Adacel-Polio®) en adultos de ≥ 60 años y la vacuna zóster (Zostavax®) en adultos de 50 años o más.

Además, según el ACIP, no hay evidencia de que las vacunas inactivadas interfieran con la respuesta inmune a otras vacunas inactivadas o a las vacunas vivas. Cualquier vacuna inactivada se puede administrar simultáneamente o en cualquier momento antes o después de una vacuna inactivada diferente o una vacuna viva.

VAXIGRIP TETRA® se puede dar al mismo tiempo que otras vacunas.

Se deben usar sitios de inyección separados y jeringas separadas en caso de administración concomitante.

Aunque se ha informado una inhibición de la depuración hepática de la fenitoína, la teofilina y la warfarina después de la vacunación contra la influenza, los estudios posteriores no han mostrado ninguna evidencia de efectos indeseables relacionados con este fenómeno.

Las personas deficientes en la producción de anticuerpos, debido a la terapia inmunosupresora, pueden tener una respuesta inmune reducida a la vacunación.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Después de la vacunación con vacuna antiinfluenza, se han observado resultados falsos positivos en ensayos serológicos que utilizan el método ELISA para detectar anticuerpos frente a VIH1, hepatitis C y especialmente HTLV1. La técnica de Western Blot se utilizará para refutar los resultados. Las reacciones transitorias de tipo falso positivo pudieran ser debidas a la respuesta IgM, a la vacuna.

PRECAUCIONES GENERALES:

La presentación de frasco vial contiene tiomersal (un compuesto organomercúrico) como conservador y, por lo tanto, es posible que se produzcan reacciones de sensibilización (ver Contraindicaciones).

VAXIGRIP TETRA® puede contener trazas de formaldehído y octoxinol-9, que se utilizan en el proceso de fabricación. Como resultado, VAXIGRIP TETRA® debe administrarse con precaución en sujetos con hipersensibilidad a uno de estos productos.

VAXIGRIP TETRA® puede contener trazas indetectables de neomicina, que se utilizan en el proceso de fabricación. Como resultado, VAXIGRIP TETRA® debe administrarse con precaución en sujetos con hipersensibilidad a este antibiótico u otros antibióticos de la misma clase.

Al igual que con cualquier vacuna, la vacunación con VAXIGRIP TETRA® puede no proteger a todos los vacunados.

En cuanto a la protección pasiva, no todos los menores de 6 meses nacidos de mujeres vacunadas durante el embarazo estarán protegidos (ver Farmacocinética y farmacodinamia-Eficacia).

El virus de la influenza es notablemente impredecible y pueden ocurrir cambios antigénicos significativos de vez en cuando. Se sabe que VAXIGRIP TETRA®, tal como se construye por composición estacional anual, no es eficaz contra todas las posibles cepas del virus de antiinfluenza VAXIGRIP TETRA® está destinado a proporcionar protección contra aquellas cepas de virus a partir de las cuales se prepara la vacuna.

Si se administra VAXIGRIP TETRA® a sujetos inmunocomprometidos, ya sea debido a un defecto genético, una enfermedad de inmunodeficiencia o una terapia inmunosupresora, es posible que tengan una respuesta inmune reducida a la vacunación.

Precauciones:

No administrar VAXIGRIP TETRA® por inyección intravascular.

Al igual que con todos los medicamentos inyectables, VAXIGRIP TETRA® debe administrarse con precaución a los sujetos con trombocitopenia o trastornos hemorrágicos, ya que puede producirse una hemorragia después de una administración intramuscular.

Antes de la inyección de cualquier producto biológico, la persona responsable de la administración debe tomar todas las precauciones para la prevención de reacciones alérgicas o de cualquier otro tipo. Como con todas las vacunas inyectables, siempre deben estar disponibles el tratamiento y la supervisión médica apropiados en caso de una reacción anafiláctica después de la administración de VAXIGRIP TETRA®.

Como medida de precaución, la inyección de epinefrina (1:1 000) debe estar disponible de inmediato en caso de reacciones alérgicas o anafilácticas inesperadas.

El síncope puede ocurrir después de o incluso antes de cualquier vacunación, como respuesta psicógena a la inyección de aguja. Deben establecerse procedimientos para evitar caídas y lesiones y para manejar el síncope.

Conducción de vehículos o realizar otras tareas peligrosas:

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

General:

Dada la variación antigénica en los virus de la influenza circulantes y la duración de la inmunidad proporcionada por la vacuna, se recomienda realizar la vacunación contra la influenza cada año al comienzo del periodo de riesgo.

Adultos: una inyección de dosis de 0.5 ml.

Poblaciones especiales:

Pacientes pediátricos:

Niños de 9 a 17 años de edad: Una inyección de dosis de 0.5 mL.

Niños de 6 meses a 8 años de edad:

Si el niño no ha sido vacunado previamente: Dos inyecciones de 0.5 mL con al menos un mes de diferencia.

Si el niño ha sido vacunado previamente: Una sola inyección de 0.5 ml.

El calendario de vacunación debe basarse en las recomendaciones oficiales.

Niños menores de 6 meses de edad: No se ha establecido la seguridad y eficacia de la administración de VAXIGRIP TETRA® en niños menores de 6 meses de edad.

Administración:

La vacuna debe administrarse mediante inyección intramuscular o subcutánea profunda.

Los sitios recomendados para la inyección intramuscular son la cara anterolateral del muslo (o el músculo deltoides si la masa muscular es adecuada) en niños de 6 meses a 35 meses de edad, o el músculo deltoides en niños de 36 meses de edad y adultos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No documentado para VAXIGRIP TETRA® vial multidosis. Se han notificado casos de administración de dosis superiores a la recomendada (sobredosis) con la jeringa de VAXIGRIP TETRA®. Cuando se reportaron reacciones adversas, la información era consistente con el perfil de seguridad conocido de la jeringa de VAXIGRIP TETRA®.

PRESENTACIÓN:

Caja con 10 frascos ámpula con 5 mL correspondiente a 10 dosis, cada dosis de 0.5 mL e instructivo anexo.

Caja con 1, 10 o 20 jeringas prellenadas con 0.5 mL cada una e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese en refrigeración entre 2 °C y 8 °C. No se congele. Consérvese la caja bien cerrada. Protéjase de la luz. La vacuna debe estar a temperatura ambiente antes de usar. Después de la primera apertura, la vacuna contenida en el frasco ámpula debe usarse dentro de 28 días, debe ser almacenada entre 2 °C y 8 °C y protegida de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. No se administre a menores de 6 meses de edad. Su venta requiere receta médica. Esta vacuna no debe ser mezclada con otras vacunas o medicamentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Agítese antes de usarse. La vacuna, después de agitarla suavemente, es un líquido opalescente incoloro. Inspeccionar visualmente antes de administrar. La vacuna no debe ser utilizada si hay presencia de partículas extrañas en la suspensión. Después de la primera apertura, la vacuna contenida en el vial debe usarse dentro de 28 días, debe ser almacenada entre 2 ºC y 8 ºC y protegida de la luz. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. Para cada dosis retirada y para cada paciente, se utiliza una nueva jeringa estéril equipada con una nueva aguja estéril. Entre los diferentes retiros y, en cualquier caso, dentro de no más de cinco minutos después de retirar la última dosis, el vial debe volverse a colocar en el refrigerador para mantener el producto a la temperatura requerida, es decir, entre 2ºC y 8ºC (nunca en un congelador). Un vial abierto o parcialmente usado debe desecharse inmediatamente si: No se ha observado completamente la retirada de dosis estériles. Existe cualquier sospecha de que el vial ha sido contaminado. Hay signos visibles de contaminación, como un cambio en la apariencia o la presencia de partículas en suspensión.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

SANOFI PASTEUR, S.A. de C.V.

Acueducto del Alto Lerma No. 2, Local B,

Zona Industrial Ocoyoacac,

C.P. 52740, Ocoyoacac, México, México.

Reg. Núm. 018M2021 SSA IV

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