FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Fenofibrato 160 mg
Atorvastatina cálcica equivalente a 20 mg de atorvastatina
Excipiente cbp 1 tableta

Fenofibrato 200 mg
Atorvastatina cálcica equivalente a 20 mg de atorvastatina
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

VAXTIFEN® está indicado como terapia complementaria a la dieta y el ejercicio en pacientes adultos con alto y muy alto riesgo cardiovascular con dislipidemia aterogénica para reducir los triglicéridos y aumentar los niveles de la lipoproteína de alta densidad (C-HDL), cuando los niveles de la lipoproteína de baja densidad (C-LDL) se encuentran adecuadamente controlados con la correspondiente dosis de atorvastatina en monoterapia.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Atorvastatina:

Absorción:La solubilidad de la atorvastatina ácida es alta en un pH de 6.0, el cual representa el pH fisiológico del intestino, por lo que se espera una absorción completa. La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina ácida fue de 14% después de una dosis de 10 mg vía oral. Presentó una concentración máxima (Cmáx) y tiempo para la Cmáx (Tmáx) de 3.61 μg/L y 1.5 horas respectivamente. La eliminación total (CL), del fármaco padre fue 625 mL/min determinado después de la administración de un bolo de infusión de 5 mg de atorvastatina en 2 horas.

Distribución: El volumen de distribución (VD), de la atorvastatina ácida fue de 381 L, la unión a proteínas plasmáticas es alta y se ha reportado entre un 80-90%. El volumen de distribución es alto lo que significa que la unión con el tejido periférico es alta.

Metabolismo: La atorvastatina es administrada por vía oral en su forma ácida, pero in vivo existe un equilibrio entre su forma ácida y lactona. En estudios clínicos la tasa del área bajo la curva (ABC) plasmática entre la forma ácida y la forma lactona varía entre 1.1 y 1.3.

Se han detectado dos metabolitos activos: ácido 2-hidroxi-atorvastatina y ácido 4-hidroxi-atorvastatina, ambos en equilibrio con sus formas lactonas inactivas; el ácido 2-hidroxi-atorvastatina es la forma activa predominante. Las enzimas CYP3A4 de la subfamilia CYP3A, son las responsables para la formación de los dos compuestos activos.

Eliminación: Después de la administración de [14C] atorvastatina en un estudio de dosis única se observó que la mayor vía de eliminación de la atorvastatina y sus metabolitos era biliar. La vía de eliminación renal es menor con una eliminación de alrededor de 1%. Esto demuestra que la eliminación de la atorvastatina y sus metabolitos se realiza principalmente en el hígado.

La forma ácida de la atorvastatina tiene una semivida de eliminación de alrededor de 7 horas.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada: Se observó que las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son mayores en voluntarios adultos mayores sanos a las de los adultos jóvenes (aproximadamente un 40% para la Cmáx y un 30% para el ABC∞). La información clínica sugiere una mayor disminución del C-LDL a cualquier dosis en comparación con los adultos jóvenes sanos.

Población pediátrica: En un estudio clínico en pacientes pediátricos se observó que la eliminación de la atorvastatina fue similar a lo de los adultos sanos.

Género: En mujeres se ha observado aproximadamente una Cmáx 20% mayor y una ABC∞ 10% menor en comparación con los hombres, esta diferencia no parece tener un significado clínico.

Insuficiencia renal: Las enfermedades renales no modifican las concentraciones plasmáticas o los efectos sobre los lípidos de la atorvastatina.

Insuficiencia hepática: La concentración plasmática de atorvastatina aumenta con una Cmáx y una ABC de 16 y 11 veces mayor respectivamente en pacientes con hepatopatía alcohólica crónica (Child-Pugh B).

Polimorfismo SLOC1B1: La captación hepática de todos los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilgluraril coenzima A (HGM-CoA) reductasa involucra al polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP1B1, por sus siglas en inglés). En pacientes con polimorfismos de SLOC1B1 puede ocurrir un aumento en la concentración plasmática de atorvastatina, que puede llevar a un riesgo mayor de rabdomiólisis o miopatías.

Fenofibrato:

Absorción: En humanos, el fármaco se absorbe de manera rápida y eficaz en el tracto gastrointestinal, en particular cuando es administrado con comida. Tiene una biodisponibilidad de 60% a 90%, el fenofibrato micronizado se absorbe más, con un incremento del 30% de la biodisponibilidad.

La Cmáx, Tmáx y ABC no son diferentes entre la formulación micronizada y la estándar. Después de la administración vía oral de 14C-fenofibrato en adultos sanos con una comida estandarizada más del 90% de la dosis radioactiva fue excretada en la orina en un periodo de 7 días. Pero sólo se absorbió el 50% de la dosis radioactiva cuando se administró en ayuno.

La hidrolisis del fenofibrato por las esterasas de los tejidos y del plasma resulta en la formación del metabolito activo principal el ácido fenofíbrico. Ésta inicia de manera concomitante con la absorción del fenofibrato.

Después de la administración de una dosis única de 300 mg de 14C-fenofibrato en voluntarios sanos con comida, se observó una Cmáx de 24 μg/mL de ácido fenofíbrico con una Tmáx de 4 horas y una semivida de 7 horas aproximadamente. Pero si el fenofibrato es administrado en ayuno, se observa un Cmáx de 6-9.5 μg/mL de ácido fenofíbrico con una Tmáx de 4-6 horas y una semivida de 12 horas.

Distribución: Tiene una fase de distribución de 4.5 horas después de la administración vía oral de 300 mg en sujetos sanos. El volumen aparente de distribución (VD), del ácido fenofíbrico es de alrededor de 0.89 L/kg o 1.9 L/h en sujetos sanos, tiene una unión alta a las proteínas plasmáticas, mayor a 99%.

En pacientes con filtración glomerular de 50 a 90 mL/min, el volumen de distribución fue mayor con 95 L.

Metabolismo: La hidrolisis del enlace del éster del fenofibrato inicia de manera concomitante con la absorción y se forma la sustancia activa, el ácido fenofíbrico. Esta hidrolisis es catalizada por las esterasas plasmáticas y de los tejidos.

El fenofibrato tiene dos vías metabólicas adicionales posibles.

• Reducción del grupo carbonilo, esta forma está presente en el plasma, pero en una concentración muy baja (20 a 50 veces más baja que el ácido fenofíbrico).

• Glucuronidación que ocurre principalmente en el hígado y en los riñones es un mecanismo de desintoxicación previo a la excreción renal.

Ni el fenofibrato o su metabolito activo, el ácido fenofíbrico, tiene un metabolismo oxidativo extendido por el citocromo P-450.

Eliminación: La principal vía de excreción en el humano es por vía urinaria en la forma de ésteres glucurónidos de ácido fenofíbrico. Después de la ingesta de una dosis única por vía oral en sujetos sanos de 14C-fenofibrato se observó que 85-93% de la dosis es eliminada totalmente en 6 días con mayor parte de la eliminación en las primeras 48 horas. Del 60 al 88% del fármaco será eliminado por vía urinaria y del 5 al 25% será eliminado por las heces.

Poblaciones especiales:

Personas de edad avanzada: En pacientes de edad avanzada con función renal normal no se observa aumento de la acumulación del fármaco o sus metabolitos.

Población pediátrica: La farmacocinética del fenofibrato no ha sido estudiada en la población pediátrica.

Insuficiencia renal: La farmacocinética del fenofibrato fue examinada en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y severa. En pacientes con insuficiencia renal severa se observó un aumento de 2.7 veces en la exposición al fenofibrato y una mayor acumulación del fármaco durante la administración prolongada en comparación con sujetos sanos. En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada se observó una exposición al fenofibrato similar a la de sujetos sanos, pero se registró un aumento en la vida media.

Fenofibrato/atorvastatina:

Laboratorios Silanes realizó un estudio de no interacción farmacocinética para comparar estadísticamente la biodisponibilidad (Cmáx y ABCt0), de atorvastatina 20 mg y fenofibrato 200 mg después de la administración oral en dosis única de un producto con la combinación fija de los ingredientes activos con respecto a los componentes individuales administrados conjuntamente y por separado en voluntarios sanos en ayuno.

Los datos farmacocinéticos de la combinación de fármacos para cada uno de los fármacos versus los monofármacos fueron los siguientes:

La conclusión del estudio fue que no existió interacción farmacocinética.

Farmacodinamia:

Atorvastatina:

Efecto en el metabolismo lipídico: La reducción en los niveles plasmáticos del colesterol total (C-total), C-LDL, de la lipoproteína de muy baja densidad (C-VLDL), triglicéridos y la apolipoproteína B (Apo B), con la terapia con atorvastatina ha sido demostrado en múltiples estudios.

La reducción en los niveles de Apo B, componente de las lipoproteínas aterogénicas C-LDL y C-VLDL se debe principalmente a la regulación en alta de los receptores C-LDL en el hígado; pero también están involucrados otros mecanismos como la reducción de la secreción de Apo B favoreciendo su degradación y disminuyendo la estabilidad de Apo B con las lipoproteínas asociadas.

La atorvastatina produce una reducción marcada de los niveles plasmáticos de triglicéridos. En estudios se ha observado que esta reducción es consistente con la disminución en la concentración plasmática de C-VLDL. Esto se debe en parte, por la reducción en la síntesis de colesterol, por el incremento en el número de receptores de C-LDL y por la disminución en la disponibilidad de C-LDL de unirse con ellos. Esto puede llevar a un aumento de la unión de C-VLDL con este receptor y, por consecuente, una disminución de los niveles plasmáticos de triglicéridos.

La reducción de los niveles plasmáticos de C-LDL en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota es el resultado de la inhibición de la síntesis de colesterol y por consecuente de la disminución en la síntesis de C-LDL. En un estudio de 9 pacientes tratados con atorvastatina hasta 80 mg/día se presentó una mejoría en el perfil morfológico de C-LDL con un incremento en un 37% de la subfracción grande de C-LDL y una disminución del 50 y 100% de C-LDL medianas y pequeñas respectivamente. Este resultado se volvió a confirmar en un estudio con 48 pacientes tratados con dosis de 40 mg/día de atorvastatina por 8 semanas.

Efecto no-lipídico: Los efectos no lipídicos incluyen efectos beneficiosos en la pared endotelial, estabilización de la placa ateromatosa por medio de la disminución del proceso inflamatorio, efectos antitrombóticos con la inhibición de la agregación plaquetaria y estimulación de la fibrinólisis, mejoraría de la viscosidad y del flujo sanguíneo, disminución de la oxidación de C-LDL.

• Efecto en la función endotelial: La atorvastatina mejora la disfunción endotelial en pacientes con hipercolesterolemia, trasplante renal y pacientes con diabetes mellitus tipo 1 sin hipercolesterolemia. La disfunción endotelial de los pacientes con hipercolesterolemia se debe a una disminución de la liberación local de óxido nítrico y/o la producción excesiva de aniones superóxidos con degradación del óxido nítrico antes de llegar a la capa muscular. El mecanismo por el cual la atorvastatina mejora la función endotelial se debe a una mayor producción de óxido nítrico y/o por la disminución en la formación de radicales libres.

• Efecto sobre la estabilidad de la placa ateromatosa: La administración de 20 mg de atorvastatina por 2 semanas en pacientes con hipercolesterolemia y enfermedad cardiovascular resultó en la disminución en un 38% del factor de crecimiento endotelial; factor involucrado en la neovascularización de la placa ateromatosa.

• Efecto en la actividad plaquetaria y deformación de las células sanguíneas: La administración de 10 mg/día de atorvastatina por 4 semanas presentó un incremento en la actividad (1.7 veces) intraplaquetaria de la óxido nítrico sintetasa en 19 pacientes con hiperlipidemia. Este efecto se debe seguramente al aumento en la producción de óxido nítrico que promueve la desagregación y vasodilatación. El efecto antiplaquetario de la atorvastatina persiste más que el efecto hipolipemiante después de la suspensión del medicamento.

• Efecto en el proceso de coagulación: Después de la administración de atorvastatina 20mg/día a 36 pacientes con hiperlipidemia por 4 a 6 semanas se observó una disminución en la actividad del factor de coagulación VII en un 16%.

Fenofibrato:

Efecto en la concentración plasmática de lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas: El fenofibrato activa los receptores activados por proliferadores de peroxisoma α (PPAR-α), que son reguladores de los genes del metabolismo de los lípidos. Son los que codifican para la apolipoproteína CIII (Apo CIII), apolipoproteína AI (Apo AI), apolipoproteína AII (Apo AII) y la lipoproteína lipasa (LPL). Esta activación resulta en la disminución de la concentración plasmática de los niveles de Apo CIII y en un incremento de la actividad de LPL. También en el incremento de la lipolisis de C-VLDL con el incremento de la síntesis de Apo AI y Apo II medida por PPAR-α y finalmente aumenta la producción de C-HDL y del transporte inverso de colesterol mediado por C-HDL.

El fenofibrato promueve la β-oxidación de los ácidos grasos en las células hepáticas mediante la inducción de la síntesis de acil coenzima A sintetasa y otros genes involucrados en la β-oxidación mitocondrial y peroxisomal. Disminuye la biodisponibilidad de ácidos grasos libres para la síntesis de triglicéridos.

Estudios en voluntarios normolipémicos demostraron una reducción en las concentraciones plasmáticas de triglicéridos y de C-LDL, un incremento en las concentraciones plasmáticas de C-HDL con la administración diaria de 300 mg de fenofibrato. La administración de 300 mg de fenofibrato por 8 días produjo una reducción en las concentraciones séricas de triglicéridos y C-LDL de 28 y 15% respectivamente en voluntarios sanos.

Después del tratamiento con fenofibrato, pacientes con diferentes tipos de hiperlipoproteinemia presentaron cambios en los perfiles de apolipoproteínas con un incremento en los niveles de Apo AI y Apo AII con disminución en los niveles de apolipoproteína E (Apo E) y (Apo CIII). Mientras que los efectos en Apo B son ambiguos, se ha visto que en pacientes con hiperlipoproteinemia clase II o III de Fredrickson, con niveles pretratamiento altos de C-LDL o C-VLDL, el fenofibrato reduce los niveles de Apo B pero en pacientes con hipertrigliceridemia severa con niveles usualmente bajos de C-LDL, se pueden elevar los niveles de Apo B.

En adultos sanos se ha visto un incremento del 25% de la actividad de la lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT), con una dosis diaria de 300 mg de fenofibrato por 7 días. En otro estudio, se apreció un incremento en la actividad de la lipoproteína lipasa plasmática de 39% de la lipoproteína lipasa hepática de 4% y de la LCAT en 12% después de la administración de fenofibrato de 100 mg 3 veces por día por 8 días.

Igualmente se ha visto una disminución significativa de la actividad de la HMG CoA reductasa en células mononucleares de pacientes con una hiperlipoproteinemia de tipo IIa o IIb después de 25 semanas de tratamiento con 300 mg de fenofibrato diariamente.

En otro estudio, cuyo objetivo fue el de estudiar los efectos de la administración de 300 mg de fenofibrato por dos meses sobre la cinética del C-LDL en pacientes con hiperlipoproteinemia tipo IIa, la tasa de producción de C-LDL-Apo B se encontró aumentada. Después del tratamiento, la tasa catabólica C-LDL-Apo B se incrementó en un 59% con una tasa anabólica de 40%; lo que produjo una disminución de los niveles plasmáticos en un 14%. Igualmente, se apreció un incremento en los niveles de Apo AI de un 20%.

En otro estudio con 7 pacientes con hipertrigliceridemia severa, el tratamiento con fenofibrato 200 mg cada 12 horas por 6 semanas produjo un incremento de un 35% de los niveles de C-LDL-Apo B y un incremento de 41% de C-LDL. El análisis de la composición de las partículas de C-LDL reveló que después del tratamiento, el contenido de esteres de colesterol se incrementó en un 30% mientras que el contenido de triglicéridos disminuyó en un 60%. Los resultados de estos dos estudios son consistentes con las observaciones, que los pacientes con hiperlipoproteinemia tipo IIa y niveles altos pretratamiento de C-LDL disminuyen y los pacientes con hipertrigliceridemia con niveles bajos de C-LDL pretratamiento incrementan después del tratamiento con fenofibrato.

Otros efectos relevantes en la enfermedad cardiovascular: Numerosos estudios han demostrado que el fenofibrato reduce los niveles plasmáticos de fibrinógeno y del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) en pacientes normolipémicos y dislipidémicos. Este efecto en el fibrinógeno se encuentra más pronunciado en pacientes con dislipidemia tipo IIb.

Estudios experimentales han observado que el fenofibrato tiene importantes efectos antiinflamatorios en las células vasculares con la disminución de la expresión de moléculas de adhesión y citocinas proinflamatorias. También inhibe la expresión de la proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1) inducida por la proteína C reactiva.

El fenofibrato también ha demostrado un efecto potencial para disminuir el ácido úrico en pacientes con dislipidemia.

Mecanismo de acción:

Fenofibrato:

El fenofibrato es un agonista débil de PPAR-α. El receptor PPAR-α es parte de la subfamilia del receptor nuclear NR1C, familia de factores transcripcionales activados por ligando que regulan la expresión de numerosos genes. Tiene una expresión muy alta en los órganos con alta oxidación de ácidos grasos como es el hígado, corazón, musculo, tejido adiposo y riñones.

El receptor PPAR-α es considerado como un sensor nutricional, que permite la adaptación de la tasa de catabolismo de los ácidos grasos, lipogénesis y la síntesis de cuerpos cetónicos en respuesta a la alimentación y el ayuno. Es un regulador transcripcional de genes involucrados en la β-oxidación peroxisomal y mitocondrial, en los transportes de ácidos grasos y en la producción hepática de glucosa. Regula de manera negativa las vías de señalización proinflamatorias y la respuesta de fase aguda.

Atorvastatina:

La atorvastatina inhibe la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima-A (HMG-CoA) reductasa de manera selectiva y competitiva, una enzima que convierte HMG-CoA a mevalonato, un precursor del colesterol. Al inhibir esta enzima se afecta la síntesis endógena de colesterol y de manera subsecuente incrementa la expresión de los receptores de C-LDL.

CONTRAINDICACIONES:

VAXTIFEN® está contraindicado en:

• Mujeres que están o pueden quedar embarazadas.

• Mujeres en lactancia.

• Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la formulación.

• Pacientes con enfermedad hepática activa o elevación persistentes sin explicación de las transaminasas en suero.

• Pacientes con enfermedad renal moderada y grave.

• Fotoalergia conocida o reacción fototóxica durante el tratamiento con fibratos ketoprofeno o dexketoprofeno.

• Pancreatitis crónica o aguda a excepción de pancreatitis aguda por hipertrigliceridemia severa.

• Administración concomitante de fibratos, estatinas, danazol, ciclosporina o inhibidores potentes del citocromo p450 (CYP) 3A4, inhibidores de las proteasas.

• Población pediátrica.

• Antecedente personales de miopatía y/o rabdomiólisis con estatinas y/o fibratos o elevación confirmada de creatinina quinasa sérica 5 veces el límite superior normal (LSN), bajo tratamiento previo con estatinas.

• Pacientes con enfermedad prexistente de la vesícula biliar.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

VAXTIFEN®, está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

El uso de estatinas durante el embarazo está contraindicado. La FDA clasificó las estatinas en la categoría X (los estudios en animales o en humanos han demostrado anormalidades fetales o existe evidencia de riesgo fetal basada en la experiencia con seres humanos). El fenofibrato está clasificado como categoría C durante el embarazo.

Aunque el peso molecular alto de la atorvastatina sugiere que no se excreta en la leche materna, sí se espera una excreción mínima; por lo tanto, y debido a las reacciones adversas potenciales en el niño lactante, su uso está contraindicado.

El peso molecular bajo del ácido fenofíbrico sugiere que pasa a la leche materna; aunque el efecto en el niño lactante se desconoce, su uso en la lactancia está contraindicado.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

La atorvastatina es generalmente bien tolerada. Los eventos adversos observados son generalmente leves y transitorios. En estudios clínicos controlados, menos del 2% de los pacientes tratados fueron retirados de los estudios debido a reacciones adversas. Esta frecuencia de retiro fue comparable a la reportada en pacientes que recibieron placebo. La reacción adversa más común atribuida a la atorvastatina en los estudios controlado fue diarrea y de severidad leve.

Tabla 1. Experiencia durante la comercialización. Reacciones adversas agrupadas por SOC (System Organ Class) y PT (Preferred Term) de acuerdo al Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (MedDRA v22.0).

El fenofibrato es generalmente bien tolerado. Los eventos adversos observados son generalmente leves y transitorios. Los más comunes están asociados a trastornos del sistema gastrointestinal.

Tabla 2. Experiencia durante la comercialización. Reacciones adversas agrupadas por SOC (System Organ Class) y PT (Preferred Term) de acuerdo al Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (MedDRA v22.0).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

No se han realizado estudios preclínicos con la combinación de dosis fija VAXTIFEN®.

Fenofibrato:

Los estudios de reproducción que fueron conducidos en ratas y conejos gestantes observaron que el fenofibrato fue embriocida y teratogénico en ratas gestantes a dosis de 7 a 10 veces la dosis máxima recomendada para humanos. A 9 veces la dosis máxima recomendada para humanos se observó en las ratas un retraso en el parto en el 100% de las mismas, un incremento del 60% de pérdidas posimplantación con una disminución en el tamaño de la camada, en el peso y un incremento en el número de espinas bífidas y una disminución en la supervivencia de las ratas.

El fenofibrato es carcinogénico en los roedores, la administración de dosis de 200 mg/kg en ratas por 24 meses o en ratones por 21 meses incrementa la incidencia de carcinoma hepatocelular en ambos sexos. Dado que no mostró tener un potencial mutagénico en ninguna de las siguientes cuatro pruebas: Ames, linfoma de ratones, aberraciones cromosómicas y síntesis de DNA no programada, se ha considerado al fenofibrato como un carcinogénico no genotóxico. Se ha sugerido que los agonistas PPAR-α podrían tener un potencial genotóxico y carcinogénico por mecanismos indirectos que involucran la generación de especies reactivas al oxigeno (ROS) con daño al ADN.

Atorvastatina:

Los estudios de reproducción con ratas y conejos gestantes, con dosis de 20 a 30 veces mayor a la exposición humana no fueron teratogénicos. Con dosis 22 veces mayor a la exposición humana desde el día 7 de gestación hasta el día 21 de lactancia, se observó en las ratas una disminución en la supervivencia al nacimiento, en el periodo neonatal y en el destete. También se presentó una disminución del peso al nacimiento, en la lactancia y en la madurez; de hecho, el desarrollo de las crías fue inhibido a estas dosis. Otro estudio que describe la toxicidad en el desarrollo de la atorvastatina a dosis materna tóxica en conejos y ratas gestantes; no presentó evidencia de teratogenicidad en ambas especies.

La atorvastatina demostró ser como los demás inhibidores de la HMG-CoA reductasa, es decir, no parece tener una actividad genotóxica en diferentes sistemas de prueba. Ni tener un efecto carcinogénico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

El fenofibrato no es un inhibidor del CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 o CYP1A2 in vitro. Es un inhibidor débil del CYP2C8, CYP2C19 y CYP2A6; un inhibidor leve-moderado del CYP2C9 a concentraciones terapéuticas. Por lo tanto es posible que se presente interacciones farmacocinéticas con los fármacos que son metabolizados por estas isoenzimas.

Considerando que la atorvastatina, al igual que otras estatinas es metabolizada por el citocromo p450 3A4, deberá ser administrada con precaución y se deberá considerar administrar una dosis menor o suspender cuando se asocie con otros fármacos inhibidores de dicha isoenzima (macrólidos, antifúngicos azólicos). Igualmente cuando la atorvastatina es administrada con un inductor de la isoenzima (como fenitoína y rifampicina), puede conducir a reducciones variables en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina.

Anticoagulantes cumarínicos: Se ha observado una potencialización del efecto anticoagulante cumarínico por el uso concomitante con fenofibrato, con una prolongación de la relación tiempo de protrombina (TP)/índice internacional normalizado (INR). La dosis del anticoagulante debe ser disminuida para mantener el tiempo de protrombina (TP) en los niveles deseados para evitar complicaciones. Se recomienda realizar determinaciones frecuentes del tiempo de protrombina (TP) hasta comprobar que se han estabilizados dichos niveles.

Resinas secuestradores de ácido biliares: Como las resinas secuestradoras de ácido biliares pueden unirse eficazmente a otros fármacos, los pacientes deben tomar VAXTIFEN® por lo menos 1 hora antes o 4 a 6 horas después de la resina para su correcta absorción.

Inmunosupresores: La ciclosporina y el tacrolimus pueden producir nefrotoxicidad y la disminución en la depuración de la creatinina y, consecuentemente, la elevación de la misma. Y como la principal vía de eliminación del fenofibrato es por vía renal; existe riesgo que la interacción de estos fármacos pueda llevar a un deterioro de la función renal. Se debe evaluar el riesgo beneficio del uso concomitante de estos fármacos y emplear la dosis más baja.

Sulfonilureas e insulina: Se han reportado casos en que se potencializan los efectos antidiabéticos y se pueden presentar episodios de hipoglucemia. Por lo tanto, se recomienda supervisar la glicemia durante el tratamiento con VAXTIFEN®.

Glitazonas: Se han reportado algunos casos de reducción paradójica reversible del C-HDL durante la administración concomitante de fenofibrato y glitazonas. Por lo tanto se recomienda supervisar los niveles plasmáticos de C-HDL cuando se coadministra VAXTIFEN® con una glitazona e interrumpir una de las terapias si los niveles plasmáticos de C-HDL disminuyen demasiado.

Inhibidores de la proteasa: La administración de atorvastatina concomitante con inhibidores de la proteasa del VIH o inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C como son: paritaprevir en combinación con ritonavir, ombitasvir en combinación o no con dasabuvir, telaprevir y glecaprevir.

Se asocian con un aumento significativo del ABC de la atorvastatina con incremento en el riesgo de miopatías y rabdomiólisis. Se debe evitar el uso de atorvastatina en pacientes tratados con estos fármacos.

Aumento de la exposición de la atorvastatina y en consecuencia de su toxicidad con mayor riesgo de rabdomiólisis y miopatía:

• Inhibidor del receptor de la hormona antidiurética: Conivaptan, tolvaptan.

• Macrólidos: Claritromicina, diritromicina, eritromicina, josamicina, midecamicina, roxitromicina, espiramicina.

• Antineoplásicos: Crizotinib, enzalutamida, imatinib, nilotinib, venetoclax, brigatinib, encorafenib, rucaparib y vismodegib.

• Antiretroviral: Darunavir, delavirdina, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir, olaparib, osimertinib, regorafenib.

• Bloqueador de los canales de calcio: Diltiazem, verapamilo.

• Antimicótico: Itraconazol, ketoconazol, miconazol, posaconazol, voriconazol, isavuconazol.

• Inhibidor específico de la serina proteasa NS3/4 A: Simeprevir, grazoprevir.

• Inhibidor de NS5A: Elbasvir, daclatasvir.

• Inmunosupresor: Ciclosporina, leflunomida.

• Otros: Eltrombopag, idelalisib, telitromicina, ataluren, ranolazina, rupatadina, dronedarona, eluxadolina, piperaquina, rolapitant, sacubitril, tafamidis, letermovir, lomitapida, mifepristona, tedizolid y teriflunomida.

Disminución en la exposición de la atorvastatina y en consecuencia disminución en la eficacia de VAXTIFEN®:

• Anticonvulsivante: Carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina, primidona, rufinamida.

• Antivirales: Etravirina, efavirenz, nevirapina.

• Barbitúrico: Fenobarbital.

• Antibiótico: Rifapentina.

• Antineoplásicos: Mitotano, bexaroteno.

• Otros: Sarilumab, bosentán.

El uso concomitante de estos medicamentos con VAXTIFEN® incrementa la concentración plasmática de la atorvastatina y, por lo tanto, su toxicidad:

• Para el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana: Cobicistat, elvitegravir.

• Antibiótico: Dalfopristina, ceftobiprole.

• Antineoplásicos: Padeliporfina.

Inhibidor de la renina, aliskireno. La atorvastatina puede incrementar el ABC e incrementar la toxicidad del aliskireno.

Es posible que la administración combinada de temsirolimus con otros agentes anfifílicos como VAXTIFEN® pueda provocar un mayor riesgo de toxicidad pulmonar anfifílica.

Ácido ursodeoxicólico, el uso concomitante con VAXTIFEN® disminuye la eficacia de este.

El uso concomitante de atorvastatina con midazolam intravenoso altera los parámetros farmacocinéticos del midazolam aumentado su concentración plasmática; no se modifica los parámetros farmacocinéticos cuando la administración del midazolam es por vía oral.

Digoxina, la administración de dosis múltiples de atorvastatina con digoxina incrementa la concentración plasmática en el estado estacionario de la digoxina en aproximadamente un 20%; en consecuencia, es necesario que los pacientes tratados con digoxina tengan un adecuado monitoreo.

Medicamentos que presentan por sí solos un riesgo de rabdomiólisis y el uso concomitante con VAXTIFEN® puede favorecer la aparición de este riesgo:

Fluconazol, fusidato, colchicina, daptomicina, ácido nicotínico, lenalidomida, trabectedina, danazol, gemfibrozilo y sirolimus.

Medicamentos que presentan por sí solos un riesgo de miopatía y el uso concomitante con VAXTIFEN® puede favorecer la aparición de este riesgo: amiodarona y telbivudina.

Jugo de toronja: No se recomienda un consumo excesivo de jugo de toronja durante el tratamiento con atorvastatina porque puede incrementar su concentración plasmática y aumentar el riesgo de miopatía y rabdomiólisis.

La hierba de San Juan (hipericum perforatum) disminuye la eficacia de VAXTIFEN®.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Se ha observado un aumento en las transaminasas hepáticas y CK en un pequeño número de pacientes que recibieron atorvastatina y fenofibrato. También se ha observado un aumento de la HbA1c y de la glucosa en ayuno en pacientes tratados con atorvastatina. Por lo que se sugiere realizar un control periódico de los niveles séricos de transaminasas hepáticas, CK y HbA1c.

PRECAUCIONES GENERALES:

Se debe tener cuidado al prescribir atorvastatina/fenofibrato en los siguientes grupos poblacionales:

Musculoesquelético:

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han reportado efectos en el músculo esquelético, p. ej., mialgia, miopatía y raramente rabdomiólisis en pacientes tratados con atorvastatina . Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de los reportes poscomercialización para rabdomiólisis es mayor con dosis más alta de atorvastatina. En aquellos pacientes que desarrollen cualquier signo o síntoma indicativo de miopatía, se deberá determinar los niveles de creatina quinasa (CK). La administración de atorvastatina debe suspenderse si los niveles de CK son considerablemente elevados (> 10 x LSN), o si se diagnostica o sospecha una miopatía.

Se han notificado casos muy raros de miopatía necrotizante mediada por el sistema inmune. Se caracteriza clínicamente por debilidad muscular proximal persistente y elevación en la creatinina quinasa sérica durante el tratamiento o después de la interrupción del tratamiento con estatinas, incluyendo atorvastatina. Pruebas neuromusculares y serológicas adicionales pueden ser necesarias. Puede requerirse tratamiento con agentes inmunosupresores.

En estudios con atorvastatina no hubo evidencia de aumento de efectos musculoesqueléticos cuando se administró atorvastatina con otra terapia concomitante. En estudios clínicos que evaluaban la eficacia y seguridad de la combinación de ácido fenofíbrico en combinación con una estatina, la elevación de CK sérica mayor 5 veces LSN se presentó 0.2-1.2% de los pacientes en tratamiento con la combinación y en 0.4-1.3% en pacientes tratados con la monoterapia.

Sin embargo, se ha observado mayor incidencia de miositis y miopatía en pacientes que reciben otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con ciclosporina, gemfibrozilo, ácido nicotínico, antimicóticos azoles y antibióticos macrólidos.

VAXTIFEN® debe prescribirse con precaución en pacientes con factores predisponentes a miopatía, p. ej., disfunción renal, edad avanzada e hipotiroidismo, o en situaciones donde se pueda tener aumento en los niveles plasmáticos (véase Farmacocinética y farmacodinamia e Interacciones medicamentosas y de otro género).

VAXTIFEN® debe suspenderse temporalmente en cualquier paciente con una condición seria aguda sugerente de miopatía o con predisposición a desarrollar una insuficiencia renal secundaria (p. ej., sepsis, hipotensión, cirugía mayor, traumatismos, trastornos metabólicos graves, alteraciones endocrinas y/o desórdenes electrolíticos o en status epilepticus).

Medición de la creatinina quinasa:

La creatinina quinasa no debe medirse después de un ejercicio extenuante o en presencia de cualquier otra causa plausible de un aumento de la creatinina quinasa, ya que dificulta la interpretación del valor. Si los niveles de creatinina quinasa están elevados de forma significativa (> 5 x LSN), los niveles deben volver a medirse 5 a 7 días después para confirmar los resultados.

Antes del tratamiento:

Se debe advertir a todos los pacientes que inician la terapia, o cuya dosis de atorvastatina y/o fenofibrato se ha aumentado, del riesgo de miopatía y recomendarles que notifiquen inmediatamente cualquier dolor de masa muscular, dolor a la palpación o debilidad sin explicación. Deben extremarse las precauciones en pacientes con factores que predispongan a la rabdomiólisis. Para poder establecer un valor inicial de referencia, debe medirse el nivel de creatinina quinasa antes de iniciar el tratamiento en las siguientes situaciones:

• Pacientes de edad avanzada ≥ 65 años.

• Insuficiencia renal.

• Hipotiroidismo no controlado.

• Hipoalbuminemia.

• Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios.

• Antecedente previos de toxicidad muscular con estatinas o fibratos.

• Abuso de alcohol.

En tales situaciones, debe considerarse el riesgo del tratamiento en relación con el posible beneficio, y se recomienda la supervisión clínica.

Pancreatitis:

Es un riesgo poco común, la mayoría de las pancreatitis inducidas por medicamentos son consideradas como leves. Los únicos factores de riesgo asociados al uso de estatinas son dosis altas de las mismas y estar en el primer año de tratamiento, pero hay que considerar que existen factores de riesgo propios de la pancreatitis como es tabaquismo, consumo de alcohol, índice de masa corporal mayor a 30 kg/m2, hiperglicemia e hipertrigliceridemia.

Igualmente, con el uso de fenofibrato se han reportados casos de pancreatitis, la mayoría de ellos estaban asociados a pacientes con hipertrigliceridemia severa.

Prueba de función hepática anormal:

Niveles altos persistentes de las transaminasas (> 3 veces el LSN), se observaron en < 1% de los pacientes que recibieron estatinas y en 5% de los pacientes que recibieron fenofibrato en los estudios clínicos. Los mismos, en general, no se asociaron con ictericia ni otros signos y síntomas. Cuando se disminuía o se suspendía el tratamiento con atorvastatina, los niveles de transaminasas volvían a los valores de pretratamiento.

Los niveles de transaminasas deben supervisarse antes de iniciar el tratamiento, cada 3 meses durante los primeros 12 meses de tratamiento y después periódicamente.

Pacientes con niveles anormales de transaminasas deberán ser monitoreados hasta que los niveles regresen a valores normales; cuando los niveles están > 3 veces el LSN, se deberá suspender el tratamiento con VAXTIFEN®.

Se debe tener cuidado al prescribir atorvastatina:

Tendinopatía:

Riesgo poco conocido, considerado grave por la discapacidad funcional mediata (ruptura del tendón); se ha visto asociado a diabetes, hiperuricemia, actividad física intensa, uso concomitante con medicamentos con interacciones farmacológicas y medicamentos que tengan un riesgo de tendinopatía (corticosteroides, inhibidores de la aromatasa y quinolonas).

Diabetes mellitus:

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha observado incremento en los niveles de HbA1c y glucosa sérica en pacientes tratados con atorvastatina y, en algunos casos, este aumento puede exceder el umbral para el diagnóstico de diabetes mellitus. Se ha reportado en pacientes en tratamiento con dosis altas de estatinas y que tienen un factor o más para desarrollar diabetes mellitus (glicemia en ayuno mayor a 100 mg/dL, alteración en la hemoglobina glicosilada, síndrome metabólico, índice de masa corporal mayor a 30 kg/m2, hipertensión). Pacientes con alto riesgo de padecer diabetes mellitus puede necesitar una estrecha vigilancia clínica y de laboratorio.

Alteración de la memoria:

Se han reportado casos de alteración de memoria por el uso de estatinas, en todos los casos fue reversible al suspender el tratamiento. Se describe que alrededor de un 2% de las reacciones adversas asociadas a estatinas tienen un componente cognitivo. Ha sido asociado a factores de riesgo cardiovascular, edad avanzada y amiloidosis.

Trastorno del sueño:

Se ha reportado con una frecuencia del 3.3%; el trastorno del sueño más reportado fue insomnio, se desconoce el mecanismo de acción.

Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica:

Se desconoce la frecuencia y la incidencia exacta por el uso de atorvastatina, pero se han reportado casos. Trombocitopenia:

Se ha asociado el uso de estatinas con trombocitopenia, se desconoce su frecuencia e incidencia, pero se han reportado casos en la literatura. Se ha identificado como factor de riesgo la presencia de diabetes mellitus y el uso de hipoglucemiantes orales, así como la dosis y el inicio de tratamiento con estatinas.

Considerando que la atorvastatina, al igual que otras estatinas es metabolizada por el citocromo p450 3A4, deberá ser administrada con precaución y se deberá considerar administrar una dosis menor o suspender VAXTIFEN® cuando se asocie con otros fármacos inhibidores de dicha isoenzima (macrólidos, antifúngicos azólicos, etc.). Igualmente, cuando la atorvastatina es administrada con un inductor de la isoenzima (como fenitoina y rifampicina), puede conducir a reducciones variables en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina.

Pacientes tratados con macrólidos, itraconazol o pacientes con VIH tratados con fosamprenavir o una combinación de ritonavir con saquinavir, con darunavir o con fosamprenavir, la dosis máxima de atorvastatina se debe limitar a 20 mg. En pacientes tratados con nelfinavir o boceprevir, la dosis de atorvastatina se debe limitar a 40 mg.

En todos los casos, se deberá realizar un control a fin de utilizar la menor dosis necesaria de VAXTIFEN®.

Se debe tener cuidado al prescribir fenofibrato:

Elevación de la creatinina sérica:

Se han informado aumentos reversibles de la creatinina sérica en pacientes recibiendo fenofibrato en monoterapia o en combinación con una estatina. En el análisis combinado de tres estudios doble ciego controlados con placebo, en los que se les administró ácido fenofíbrico (sustancia activa del fenofibrato), en monoterapia o en combinación con una estatina, se observaron aumentos > 2 mg/dL de creatinina sérica en el 0.8% de los pacientes tratados en monoterapia y en el 1.1% a 1.3% de los pacientes tratados en combinación con una estatina en comparación con el 0% a 0.4% de los pacientes tratados con estatina en monoterapia. Los aumentos de creatinina fueron estables y retomaron los valores basales después de la suspensión del medicamento. Se desconoce el significado clínico de estos hallazgos. Se sugiere la vigilancia estrecha de los pacientes con insuficiencia renal tratados con VAXTIFEN®.

Colelitiasis:

Todos los fibratos aumentan la excreción de colesterol en la bilis, con riesgo de producir una colelitiasis. En caso de sospecha, se debe realizar estudios de la vesícula biliar; en caso de presentarse cálculos biliares se deberá suspender el tratamiento con VAXTIFEN®.

Fotosensibilidad:

Se han reportado casos en la literatura, la mayoría de los casos presentaron eritema, eczema o una erupción vesiculobulosa, se sabe que un factor de riesgo es una sensibilización previa a medicamentos que contiene un grupo químico benzofenona como es el ketoprofeno o dexketoprofeno.

Enfermedad venosa tromboembólica:

En un estudio con más de 9,000 pacientes se observó una mayor proporción en el grupo tratado con fenofibrato en comparación con el grupo placebo: embolia pulmonar (1% vs. 0.7%; p=0.022) y trombosis venosa profunda (1% vs. 0.1%; p=0.074).

Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria:

La influencia del fenofibrato sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas es nula o insignificante.

Pero con la atorvastatina se ha notificado casos de mareo; esta reacción adversa debe tomarse en cuenta al conducir vehículos o utilizar máquinas durante el tratamiento con VAXTIFEN®.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Las causas secundarias de dislipidemia como es la diabetes mellitus tipo 2 no controlada, hipotiroidismo, síndrome nefrótico, tratamiento farmacológico (anticonceptivos orales), alcoholismo deben tratarse adecuadamente antes de poder considerar la terapia con VAXTIFEN®.

Los pacientes deben iniciar una dieta estándar para la reducción del colesterol y los triglicéridos que deben seguir durante el tratamiento con VAXTIFEN®.

Posología:

La dosis recomendada es una tableta al día. Se debe evitar tomar jugo de toronja durante el tratamiento.

Población pediátrica: Su uso está contraindicado en esta población.

Personas de edad avanzada: Se recomienda la dosis estándar mientras no exista un deterioro de la función renal. Se debe vigilar la función renal del paciente.

Insuficiencia renal: Su uso está contraindicado en la insuficiencia renal severa (TGF menor a 30 mL/min/1.73 m2) y moderada (TGF entre 30-59 mL/min/1.73 m2). En la insuficiencia renal leve se debe realizar una vigilancia estrecha del paciente.

Insuficiencia hepática: Su uso está contraindicado en la insuficiencia hepática.

Se debe mantener una vigilancia de los valores de las transaminasas y de la creatinina sérica. En caso que se presente > 3 veces LSN de las transaminasas el tratamiento con VAXTIFEN® se debe suspender.

Terapia concomitante: La atorvastatina es un sustrato de diversas proteínas transportadoras (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluida la rabdomiólisis), se incrementa cuando se administra atorvastatina de manera concomitante con ciertos medicamentos que pueden aumentar la concentración plasmática de atorvastatina debido a interacciones con estas proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de las proteasas, que incluyen combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir). Siempre que sea posible, se deben considerar medicamentos alternativos y si es necesario, considerar la suspensión temporal de la terapia con VAXTIFEN®. En situaciones en las que es inevitable la administración conjunta de estos medicamentos con VAXTIFEN®, el beneficio y el riesgo del tratamiento concomitante y los ajustes de dosis de VAXTIFEN® se deben considerar cuidadosamente.

Con relación al seguimiento de los pacientes, se recomienda lo referente a la Norma Oficial Mexicana-037, para la prevención, tratamiento y control de las dislipidemias; en pacientes con los niveles de lípidos en suero adecuados a su nivel de riesgo, sin tratamiento, la medición de los lípidos en suero se debe reevaluar cada 5 años en pacientes de bajo riesgo, cada 1 o 2 años en pacientes de riesgo intermedio y anual en pacientes de alto riesgo; y en pacientes con los niveles de lípidos en suero adecuados a su nivel de riesgo y bajo tratamiento médico, la medición de los lípidos en suero se debe reevaluar cada 6 meses. Si no se encuentran en la meta deseada se realizará la medición de lípidos en 3 meses.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No existe un tratamiento específico en el caso de sobredosis. En caso de sobredosificación, se deberá tratar al paciente de manera sintomática y, de ser necesario, se podrán instituir medidas generales si resultan necesarias. Es poco probable que la hemodiálisis aporte algún beneficio.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 15 o 30 tabletas de 20 mg/160 mg en envase de burbuja con instructivo anexo.

Caja de cartón con 15 o 30 tabletas de 20 mg/200 mg en envase de burbuja con instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 °C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica.

Consérvese la caja bien cerrada. Prohibida la venta fraccionada del producto.

No se administre en menores de 18 años.

Literatura exclusiva para médicos.

No se use durante el embarazo ni en lactancia.

No se deje al alcance de los niños.

Leer instructivo anexo.

Este producto puede causar fotosensibilidad.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

y farmacovigilancia@silanes.com.mx.

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Reg. Núm. 209M2022 SSA IV

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