FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con polvo liofilizado contiene:
Voriconazol 200 mg
Excipiente cs

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

El voriconazol es un agente antimicótico triazólico de amplio espectro que tiene las siguientes indicaciones:

• Tratamiento de aspergilosis invasiva.

• Tratamiento de candidemia en pacientes no neutropénicos.

• Tratamiento de infecciones invasivas graves por cándida (incluida la C. krusei).

• Tratamiento de candidiasis esofágica.

• Tratamiento de infecciones micóticas graves causadas por Scedosporium spp., y Fusarium spp.

• Tratamiento de otras infecciones micóticas graves en pacientes que tienen intolerancia o son refractarios a otras terapias.

• Prevención de infecciones micóticas en pacientes de alto riesgo (pacientes con trasplante alogénico de médula ósea, pacientes con recaída de leucemia).

• Profilaxis en pacientes con alto riesgo de cursar con infecciones por Aspergillus en pacientes sometidos a trasplante de células troncales hematopoyéticas.

CONTRAINDICACIONES:

El voriconazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al voriconazol o a cualquiera de los excipientes.

La administración concomitante de los sustratos CYP3A4, terfenadina, astemizol, ciprasida, pimozida o quinidina con voriconazol está contraindicada debido a que las concentraciones plasmáticas incrementadas de estos productos medicinales pueden llevar a la prolongación del QTc y casos poco probables de torsades de pointes (ver sección, Interacciones medicamentosas y de otro género).

La administración concomitante de voriconazol y sirolimus está contraindicada, debido a que se ha demostrado que voriconazol aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de sirolimus en sujetos sanos (ver sección, Interacciones medicamentosas y de otro género).

La administración concomitante de voriconazol con rifabutina, rifampicina, carbamazepina o barbitúricos de acción prolongada (p. ej., fenobarbital) está contraindicada debido a que es probable que estos fármacos disminuyan de manera significativa las concentraciones plasmáticas de voriconazol (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

La administración concomitante de dosis estándar de voriconazol con dosis de efavirenz de 400 mg QD o mayores está contraindicada porque efavirenz, a estas dosis, disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas del voriconazol en sujetos saludables.

Voriconazol también incrementa significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género; para dosis más bajas ver sección Precauciones generales).

La administración concomitante de voriconazol con altas dosis de ritonavir (más de 400 mg dos veces al día) está contraindicada debido a que el ritonavir, en estas dosis, disminuyó significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol en sujetos sanos (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género, para dosis más bajas, ver sección Precauciones generales).

La administración concomitante de alcaloides del cornezuelo de centeno (ergotamina, dihidroergotamina), los cuales son sustratos del CYP3A4, está contraindicada debido a que las concentraciones plasmáticas aumentadas de estos productos medicinales pueden conducir a ergotismo (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

La administración concomitante de voriconazol con la hierba de San Juan está contraindicada (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

La administración concomitante de voriconazol con naloxegol, tolvaptan, venetoclax, lurasonida, embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No hay información adecuada disponible sobre el uso de voriconazol en mujeres embarazadas.

En estudios con animales se ha demostrado la toxicidad reproductiva en dosis altas (ver sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad). El riesgo potencial en seres humanos es desconocido.

No se deberá usar voriconazol durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre claramente supere el riesgo potencial para el feto.

Mujeres con posibilidad de concebir: Las mujeres con posibilidad de concebir deberán siempre usar anticoncepción efectiva durante el tratamiento.

Lactancia: No se ha investigado la excreción del voriconazol en la leche materna. Al iniciar el tratamiento con voriconazol se deberá cesar la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

El perfil de seguridad del voriconazol en adultos se basa en una base de datos de seguridad integrada de más de 2,000 sujetos (1,603 pacientes adultos en estudios terapéuticos). Esto representa una población heterogénea, que contiene pacientes con enfermedad maligna hematológica, pacientes con infección por VIH con candidiasis esofágica e infecciones micóticas refractarias, pacientes no neutropénicos con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos.

Además, la seguridad de voriconazol se investigó en 279 pacientes (incluyendo 270 adultos) que fueron tratados con voriconazol en estudios de profilaxis. El perfil de eventos adversos en estos estudios de profilaxis fue similar al perfil de seguridad establecido a partir de 2,000 individuos incluidos en ensayos clínicos de voriconazol.

La siguiente tabla incluye todas las reacciones adversas de causalidad observada en 1,873 adultos en estudios terapéuticos combinados (1,603) y preventivos (270). Los eventos adversos informados con mayor frecuencia fueron trastornos visuales, prueba de función hepática anormal, pirexia, erupción cutánea, vómito, náuseas, diarrea, dolor de cabeza, edema periférico y dolor abdominal. La gravedad de los eventos adversos en general fue leve a moderada. No se observaron diferencias clínicamente significativas al analizar los datos de seguridad por edad, raza o género.

Tabla de reacciones adversas al medicamento en adultos según los estudios terapéuticos y preventivos

* ADR identificado después de la comercialización.

a Incluye neutropenia febril y neutropenia.

b Incluye púrpura trombocitopénica inmune.

c Incluye encefalopatía hipóxica isquémica y encefalopatía metabólica.

d Incluye acatisia y Parkinson.

e Incluye rigidez del cuello y tetania.

f La neuritis óptica prolongada se informó después de la comercialización. Ver la sección Precauciones generales.

g Ver la sección Precauciones generales.

h Ver el párrafo “Deterioro visual” de la sección Reacciones secundarias y adversas.

i Incluye lesión hepática inducida por el medicamento, hepatitis tóxica, lesión hepatocelular y hepatoxicidad.

j Inlcuye edema periorbital, edema labial y edema bucal.

Deterioro visual: En estudios clínicos, el deterioro visual (entre ellos, visión borrosa, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, trastorno del ojo, visión con halo, nictalopía, oscilopsia, todopsia, escotoma centelleante, agudeza visual reducida, brillo visual, defecto del campo visual, cuerpos flotantes y xantopsia) con voriconazol fue muy común.

Los trastornos visuales son transitorios y completamente reversibles, ya que la mayoría se resuelve espontáneamente en 60 minutos. Hay evidencia de atenuación con las dosis repetidas de voriconazol. El deterioro visual suele ser leve, rara vez obliga a la interrupción del medicamento y no se ha asociado con secuelas de largo plazo. El deterioro visual se puede asociar con niveles plasmáticos elevados y/o dosis.

Se han recibido reportes posteriores al mercadeo de eventos adversos visuales prolongados (ver sección Precauciones generales).

Se desconoce el mecanismo de acción, aunque lo más probable es que el sitio de la acción se encuentre dentro de la retina.

En un estudio de voluntarios sanos en el cual se investigó el impacto de voriconazol sobre la función retiniana, voriconazol ocasionó un descenso en la amplitud de la forma de las ondas en el electrorretinograma (ERG). El ERG mide las corrientes eléctricas en la retina.

Los cambios en el ERG no progresaron a lo largo de 29 días de administración y fueron completamente reversibles al suspenderse la administración de voriconazol.

Se evaluó el efecto a largo plazo de voriconazol (mediana 169 días; rango 5-353 días) sobre la función visual en sujetos con paracoccidioidomicosis. Voriconazol no exhibió ningún efecto clínicamente relevante sobre la función visual según se evaluó a través de pruebas de agudeza visual, campos visuales, visión del color y sensibilidad ante el contraste. No se percibieron signos de toxicidad retiniana. 17/35 sujetos medicados con voriconazol experimentaron eventos adversos visuales. Dichos eventos no ocasionaron la suspensión de la terapia, por lo general fueron leves, se presentaron durante la primera semana de la terapia y se resolvieron durante la terapia continua con voriconazol.

Reacciones dermatológicas: Las reacciones dermatológicas fueron frecuentes en los pacientes tratados con voriconazol en los estudios clínicos, pero estos pacientes tenían enfermedades subyacentes graves y estaban recibiendo múltiples medicaciones concomitantes. La mayoría de las erupciones cutáneas fueron leves a moderadas. Los pacientes han sufrido reacciones cutáneas graves, incluidos síndrome de Stevens-Johnson (infrecuente), necrólisis epidérmica tóxica (rara) y eritema multiforme (rara) durante el tratamiento con voriconazol.

Si un paciente presenta una erupción cutánea debe ser sometido a estrecha vigilancia y suspender el voriconazol si las lesiones avanzan. Los pacientes que reciben terapia a largo plazo con voriconazol han presentado reacciones de fotosensibilidad (ver sección Precauciones generales).

Pruebas de función hepática: La incidencia global del incremento de transaminasas > 3 x ULN (no implica necesariamente un evento adverso) en el programa clínico del voriconazol fue de 18.0% (319/1,768) en adultos y en 25.8% (73/283) en sujetos pediátricos tratados con voriconazol para uso terapéutico y preventivo combinados. Las anormalidades de las pruebas de función hepática se pueden asociar con niveles plasmáticos o dosis más altas. La mayoría de las anormalidades de las pruebas de función hepática se resolvieron durante tratamiento sin ajuste de la dosis o luego del ajuste de la dosis, incluida la suspensión de la terapia.

El voriconazol ha sido asociado con casos de toxicidad hepática grave, en pacientes con otros padecimientos subyacentes graves. Esto incluye casos de ictericia, hepatitis y falla hepática que conduce a la muerte.

Uso pediátrico: Se investigó la seguridad de voriconazol en 288 pacientes pediátricos de 2 a < 12 años de edad (169) y de 12 a < 18 años de edad (119) que recibieron voriconazol para uso profiláctico en estudios farmacocinéticos (183) y en programas de uso terapéutico (105).

El perfil de eventos adversos de los 288 pacientes pediátricos resultó similar al observado en adultos. Se observó una frecuencia mayor de incremento de las enzimas hepáticas como eventos adversos (14.2% de las transaminasas elevadas en los pacientes pediátricos en comparación con el 5.3% en los pacientes adultos) en los pacientes pediátricos en comparación con los pacientes adultos. Se investigó la seguridad de voriconazol en otros pacientes pediátricos de 2 a < 12 años de edad, quienes se observaron en programas de uso compasivo (158 pacientes pediátricos). El perfil de eventos adversos en estos pacientes pediátricos fue similar al que se observó en los adultos.

Los datos posteriores a la comercialización sugieren que pudiera haber más casos de reacciones cutáneas en la población pediátrica en comparación con los adultos.

Se han recibido reportes posteriores a la comercialización de pancreatitis en pacientes pediátricos.

Reacciones relacionadas con la infusión: Se han observado reacciones de tipo anafilactoide, incluyendo fiebre, rubor, sudoración, taquicardia, opresión en el pecho, disnea, debilidad, prurito y exantema durante la infusión de la formulación intravenosa de voriconazol en sujetos sanos. Los síntomas aparecieron inmediatamente que se dio inicio a la infusión (ver sección Precauciones generales).

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante la administración de voriconazol después de su aprobación. Ya que tales reacciones son informadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con confianza su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Esquelético: Se han informado fluorosis y periostitis durante el tratamiento con voriconazol a largo plazo.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Los estudios de toxicidad con administración reiterada con voriconazol indiocaron que el hígado constituye el órgano blanco.

Se presentó hepatotoxicidad a exposiciones en plasma similares a las obtenidas a dosis terapéuticas en humanos, situación común con otros agentes antimicóticos.

En ratas, ratones y perros, voriconazol también indujo cambios suprarrenales mínimos.

Los estudios convencionales de farmacología sobre seguridad, genotoxicidad o potencial carcinogénico no revelaron un riesgo especial para los humanos.

En los estudios de reproducción, se demostró que voriconazol es teratogénico en ratas y embriotóxico en ratones a exposiciones sistémicas iguales a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas. En el estudio de desarrollo pre y posnatal en ratas a exposiciones inferiores a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas, voriconazol prolongó la duración de la gestación y el parto y produjo distocia con la consecuente mortalidad materna y el descenso de la supervivencia perinatal de las crías. Es probable que los efectos sobre el parto estén mediados por mecanismos específicos de las especies, los cuales impliquen la reducción de los niveles de estradiol, y son consistentes con los observados con otros agentes antimicóticos de la clase de los azoles. La administración de voriconazol no indujo daño a la fertilidad en machos o hembras en las ratas a exposiciones similares a las obtenidas en humanos a dosis terapéuticas.

Los datos preclínicos sobre el vehículo intravenoso, SBECD, indicaron que los principales efectos fueron vacuolación del epitelio del tracto urinario y activación de los macrófagos en el hígado y los pulmones en los estudios de toxicidad con administración reiterada.

Fertilidad: En un estudio en animales, no se demostró daño a la fertilidad en ratas y hembra.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Voriconazol es metabolizado por las enzimas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4 e inhibe su actividad. Los inhibidores o inductores de estas isoenzimas pueden aumentar o disminuir las concentraciones de voriconazol en el plasma, respectivamente, y existe el potencial de que voriconazol aumente las concentraciones en el plasma de sustancias metabolizadas por estas isoenzimas de CYP450.

A menos que se especifique otra cosa, se han realizado estudios de interacción de la droga en hombres sanos adultos usando dosis múltiples en estado estable con voriconazol oral a 200 mg dos veces al día (BID). Estos resultados son relevantes para otras poblaciones y vías de administración.

Voriconazol debe ser administrado con precaución en pacientes con medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT. Cuando además existe el potencial de que voriconazol aumente las concentraciones en el plasma de sustancias metabolizadas por isoenzimas de CYP3A4 (ciertos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida) la coadministración está contraindicada (ver abajo y la sección Contraindicaciones).

Tabla de interacción: Las interacciones entre voriconazol y otros productos medicinales aparecen en la tabla siguiente (una vez al día como "QD", dos veces al día como "BID", tres veces al día como "TID" y no determinado como "ND"). La dirección de la flecha de cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90% de la proporción media geométrica que se encuentra dentro (→), debajo (1) o arriba (1) del rango del 80-125%. El asterisco (*) indica una interacción de dos-vías. ABCt, ABCt y ABCO-∞ representan el área bajo la curva sobre un intervalo de dosificación, desde el momento cero al momento de una medición detectable y desde el momento cero al infinito, respectivamente.

Las interacciones en la tabla aparecen en el siguiente orden: contraindicaciones, las que requieren ajuste de la dosis y monitoreo clínico y/o biológico cuidadoso, y finalmente las que no tienen interacción farmacocinética considerable, pero que pueden ser de interés clínico en este campo terapéutico.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hipersensibilidad: Es preciso tener precaución al prescribir voriconazol a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles.

Reacciones relacionadas a la administración intravenosa: Se han observado reacciones relacionadas con la infusión, principalmente rubor y náuseas, durante la administración de la formulación intravenosa de voriconazol. Según la gravedad de los síntomas, se debería tener en cuenta la interrupción del tratamiento (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

Reacciones anafilactoides, taquicardia, opresión en el pecho, disnea.

Eventos adversos cardiacos: Algunos azoles, incluyendo el voriconazol, han sido asociados con la prolongación del intervalo QT. Durante el desarrollo clínico y la vigilancia poscomercialización se han presentado algunos casos de torsades de pointes en pacientes que toman voriconazol. Estos casos involucraron a pacientes gravemente enfermos con múltiples factores de riesgo que pueden prestarse a confusión, como antecedentes de quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatía, hipocaliemia y medicaciones concomitantes que pueden haber contribuido.

Voriconazol deberá administrarse con precaución a pacientes con estas afecciones potencialmente proarrítmicas tales como:

- Prolongación del segmento QT congénita o adquirida.

- Cardiomiopatía, particularmente cuando existe insuficiencia cardiaca.

- Bradicardia sinusal.

- Arritmias sintomáticas existentes.

- Uso concomitante de medicamentos que prolongan el intervalo QT (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Deben monitorizarse y, de ser necesario, corregirse las alteraciones electrolíticas tales como hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia antes de iniciar la terapia con voriconazol o durante ella (ver sección Dosis y vía de administración).

Se ha realizado un estudio en voluntarios sanos examinando el efecto sobre el intervalo QT de dosis únicas de voriconazol de hasta la dosis diaria usual. Ninguno de los sujetos en ninguno de los grupos tuvo prolongación del QT ≥ 60 mseg desde el valor basal. Ningún sujeto experimentó un intervalo que superase el umbral clínica y potencialmente relevante de 500 mseg.

Toxicidad hepática:
En estudios clínicos se han presentado casos de reacciones: Hepáticas graves durante el tratamiento con voriconazol (incluidos hepatitis clínica colestasis e insuficiencia hepática fulminante, aun con casos fatales). Se observaron casos de reacciones hepáticas que tienen lugar sobre todo en pacientes que tienen padecimientos médicos graves subyacentes (principalmente enfermedades malignas de origen hematológico). Las reacciones hepáticas transitorias, incluidas hepatitis e ictericia, han sobrevenido en pacientes que no tienen otros factores de riesgo identificables. La disfunción hepática por lo general ha sido reversible al suspender la terapia.

Monitoreo de la función hepática: Los pacientes que reciban voriconazol deben ser monitoreados de cerca para toxicidad hepática. El manejo clínico deberá incluir pruebas de función hepática (especificamente de AST y ALT) al inicio del tratamiento con voriconazol y, por lo menos, semanalmente durante el primer mes del tratamiento. Si se continúa con el tratamiento, la frecuencia de monitoreo se puede reducir a una vez por mes si no existieran cambios en las pruebas de la función hepática.

Si las pruebas de la función hepática resultaran evidentemente elevadas, se deberá interrumpir la administración de voriconazol; a menos que por opinión médica del riesgo-beneficio del tratamiento para que el paciente justifique la continuación de su uso (ver sección Dosis y vía de administración).

Eventos adversos visuales: Ha habido informes poscomercialización de eventos adversos visuales prolongados, incluyendo neuritis óptica y papiledema. Estos eventos se produjeron principalmente en pacientes gravemente enfermos que habían estado en condiciones subyacentes y/o tomando concomitantemente medicamentos que pudieran haber causado o contribuido a éstos (ver sección Dosis y vía de administración).

Eventos adversos renales: Se ha observado insuficiencia renal aguda en pacientes gravemente enfermos sometidos a tratamiento con voriconazol. Es probable que los pacientes que están siendo tratados con voriconazol también reciban al mismo tiempo medicaciones nefrotóxicas o que tengan padecimientos concurrentes que pueden dar lugar a deterioro de la función renal.

Monitoreo de la función renal: Se debe vigilar el desarrollo de anormalidades de la función renal. Esto debe incluir evaluación de laboratorio, en especial de la creatinina sérica (ver sección Dosis y vía de administración).

Monitoreo de la función pancreática: Será preciso monitorear a los adultos y niños con factores de riesgo de pancreatitis aguda (p. ej., quimioterapia reciente, trasplante de células madre hematopoyéticas [HSCT]), hay que vigilar el desarrollo de la pancreatitis durante el tratamiento con voriconazol.

Reacciones dermatológicas: En raras ocasiones algunos pacientes han desarrollado reacciones cutáneas graves exfoliativas, entre ellas síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis tóxica epidérmica y eritema multiforme, durante el tratamiento con voriconazol.

Además, voriconazol se ha asociado con reacción cutánea de fotosensibilidad como efélides, lentigo y queratosis actínica, sindrome de Cushing y disfunción de la corteza suprarrenal. Se recomienda que los pacientes, incluidos los niños, eviten la exposición a la luz solar directa durante el tratamiento con voriconazol. Y que utilicen medidas tales como ropa de protección y bloqueador solar con factor de protección solar (FPS) elevado.

Tratamiento a largo plazo: Se han informado los siguientes adversos graves en relación con el tratamiento con voriconazol a largo plazo:

Carcinoma escamocelular de la piel (SCC, por sus siglas en inglés): Se han informado casos de carcinoma escamocelular de la piel y melanoma en pacientes con reacciones cutáneas de fotosensibilidad y factores de riesgo adicionales, durante las terapias a largo plazo. Si ocurrieran reacciones fototóxicas, se deberá buscar un consejo multidisciplinario y se deberá enviar al paciente con un dermatólogo. Se deberá considerar la interrupción del tratamiento con voriconazol. Si se continúa la administración de voriconazol a pesar de la incidencia de lesiones relacionadas con fototoxicidad, se deberá realizar evaluaciones dermatológicas sistemáticas y regulares, para permitir la detección temprana y el manejo de lesiones premalignas.

En el caso de que un paciente desarrolle una lesión cutánea consistente con lesiones cutáneas premalignas, carcinoma de células epidermoides o melanoma, será preciso considerar la suspensión de voriconazol.

Periostitis no infecciosa: Se ha reportado fluorosis y periostitis, en pacientes sometidos a trasplante, durante la terapia con voriconazol a largo plazo. Si un paciente desarrolla dolor esquelético y hallazgos compatibles con fluorosis y periostitis, voriconazol debe ser descontinuado.

Uso pediátrico: No se han establecido la seguridad y efectividad en niños menores de dos años de edad. El voriconazol está indicado en niños mayores de dos años de edad.

Se observó una mayor frecuencia del aumento de la enzima hepática en la población pediátrica (ver sección Reacciones secundarias y adversas). Se debe vigilar la función hepática tanto en niños como en adultos. La biodisponibilidad oral puede ser limitada en niños de 2 a 12 años con malaabsorción y peso corporal muy bajo para la edad. En ese caso, se recomienda la administración intravenosa del voriconazol.

La frecuencia de reacciones fototóxicas es mayor en la población pediátrica. Debido a que se ha informado sobre la evolución hacia carcinoma escamocelular de la piel, deberán tomarse medidas estrictas para la fotoprotección en esta población de pacientes. En el caso de los niños que presenten lesiones de fotoenvejecimiento tales como efélides o lentigos, se recomienda evitar exposición a la luz solar y realizar seguimiento dermatológico; incluso después de la interrupción del tratamiento.

Everolimus (sustrato CYP3A4, sustrato P-gp): La coadministración de voriconazol con everolimus no se recomienda porque se espera que voriconazol aumente considerablemente las concentraciones de everolimus. En la actualidad no existe suficiente información para emitir recomendaciones sobre la dosificación en esta situación (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Fluconazol (inhibidor CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19): La coadministración de voriconazol oral y fluconazol oral resultó en un aumento considerable en la Cmáx y ABCT de voriconazol en sujetos sanos. No se ha establecido la menor dosis y/o frecuencia de voriconazol y fluconazol que eliminaría este efecto. Se recomienda monitorear los eventos adversos asociados con voriconazol si voriconazol es usado en secuencia después de fluconazol (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Efavirenz (inductor de CYP450; sustrato e inhibidor de CYP3A4): Cuando voriconazol es coadministrado con efavirenz, la dosis de voriconazol debe aumentarse a 400 mg cada 12 horas y la de efavirenz debe disminuirse a 300 mg cada 24 horas (ver secciones Dosis y vía de administración, Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Fenitoína (sustrato de CYP2C9 y potente inductor de CYP450): Se recomienda el monitoreo cuidadoso de los niveles de fenitoína cuando fenitoína es coadministrado con voriconazol. El uso concomitante de voriconazol y fenitoína debe ser evitado a menos que el beneficio exceda el riesgo (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Ritonavir (potente inductor de CYP450, sustrato e inhibidor de CYP3A4): La coadministración de voriconazol y una dosis baja de ritonavir (100 mg dos veces al día) debe ser evitada a menos que una evaluación beneficio/riesgo justifique el uso de voriconazol (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género, para dosis mayores vea la sección Contraindicaciones).

Metadona (sustrato de CYP3A4): Las concentraciones plasmáticas elevadas de la metadona se han asociado con toxicidad, incluida la prolongación del QT. Se recomienda la vigilancia frecuente de eventos adversos y toxicidad relacionada con la metadona durante la administración concomitante. Se puede necesitar reducir la dosis de metadona (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Opiáceos de acción breve (sustrato de CYP3A4): Se deberá considerar la reducción de la dosis de alfentanil y otros opiáceos de acción breve con estructura similar a la de alfentanil y metabolizados por CYP3A4 (p. ej., sufentanil, fentanil) cuando se administren concomitantemente con voriconazol (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género). Tomando en consideración que la vida media de alfentanil se prolonga cuando el mencionado agente se administra concomitantemente con voriconazol y en un estudio publicado independiente, el uso concomitante de voriconazol con fentanilo resultó en un aumento en la ABC 0- promedio de fentanilo 1.4-veces, pudiera ser necesario realizar un monitoreo frecuente por eventos adversos asociados con los opiáceos (incluyendo un periodo más prolongado de monitoreo respiratorio).

Opiáceos de acción prolongada (sustrato de CYP3A4): Será preciso considerar la reducción de la dosis de oxicodona y otros opiáceos de acción prolongada metabolizados por CYP3A4 (p. ej., hidrocodona) cuando se administren concomitantemente con voriconazol. Puede ser que se necesite realizar un monitoreo frecuente por eventos adversos asociados con los opiáceos (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y operar maquinarias: El voriconazol puede causar cambios transitorios y reversibles de la visión, incluidos visión borrosa, alteración/reforzamiento de la percepción visual o fotofobia. Los pacientes tienen que evitar las tareas potencialmente riesgosas, como conducir vehículos u operar maquinarias mientras experimentan estos síntomas. Los pacientes no deben conducir porla noche mientras toman voriconazol.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

El voriconazol requiere reconstitución y dilución antes de su administración como una infusión intravenosa.

El polvo para solución para infusión de voriconazol no se recomienda para inyección en bolo.

Se recomienda que el voriconazol se administre con una velocidad máxima de 3 mg/por hora, durante 1 a 3 horas.

Productos sanguíneos y electrólitos concentrados: Voriconazol no deberá administrarse por infusión concomitantemente con algún producto sanguíneo o infusión corta de electrólitos concentrados, incluso si las dos infusiones se administran por líneas intravenosas (o cánulas) separadas. Los trastornos de electrólitos como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia deberán corregirse antes del comienzo de la terapia con voriconazol (ver la sección Precauciones generales-Eventos adversos cardiacos).

Soluciones intravenosas que contengan electrólitos (no concentrados): La infusión de voriconazol puede administrarse al mismo tiempo que otras soluciones intravenosas que contengan electrólitos (no concentrados), aunque deberá administrarse a través de una línea separada.

Nutrición parenteral total (NPT): La infusión de voriconazol puede administrarse al mismo tiempo que la nutrición parenteral total, aunque deberá administrarse a través de una línea separada. En caso de que se administre a través de un catéter de múltiples lúmenes, la NPT tendrá que administrarse utilizando un puerto diferente del que se use para voriconazol.

Uso en adultos: El tratamiento debe ser iniciado con el régimen de dosis de carga intravenosa de voriconazol especificado para alcanzar concentraciones plasmáticas adecuadas el día 1.

El tratamiento intravenoso debe continuarse por cuando menos 7 días antes de cambiar al tratamiento oral. Una vez que el paciente ha mejorado clínicamente y puede tolerar la medicación administrada por la boca, se puede utilizar la tableta oral o la suspensión oral de voriconazol. Con base en la alta biodisponibilidad oral (96%), el cambio entre la administración intravenosa y oral es apropiado cuando está indicado clínicamente.

La tabla que aparece a continuación proporciona información detallada sobre las recomendaciones posológicas.

a En el estudio clínico fundamental de aspergilosis invasiva, la duración mediana de la terapia con voriconazol por vía IV fue de 10 días (rango 2-85 días). La duración mediana de la terapia con voriconazol por vía oral fue de 76 días (rango 2-232 días).

b En ensayos clínicos, los pacientes con candidemia recibieron 3 mg/kg cada 12 horas como la terapia primaria, mientras que los pacientes con otras infecciones profundas de tejido por cándida recibieron 4 mg/kg como terapia de rescate. La determinación de la dosis apropiada debería basarse en la gravedad y naturaleza de la infección.

Ajuste de la dosis:

Administración intravenosa: En el caso de que la respuesta del paciente a 3 mg/kg cada 12 horas resulte inadecuada, la dosis de mantenimiento intravenosa podrá incrementarse a 4 mg/kg cada 12 horas.

Si los pacientes no logran tolerar 4 mg/kg cada 12 horas, habrá que reducir la dosis de mantenimiento intravenosa a un mínimo de 3 mg/kg cada 12 horas.

Fenitoína podrá administrarse concomitantemente con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se incrementa a 5 mg/kg por vía intravenosa cada 12 horas (ver secciones Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

La duración de a terapia dependerá de la respuesta clínica y micológica de los pacientes.

Uso en ancianos: No es necesario ajustar la dosis en el caso de los pacientes ancianos.

Uso en pacientes con insuficiencia renal:

Polvo para solución para infusión: En el caso de los pacientes con disfunción renal moderada a severa (depuración de creatinina < 50 mL/min), se presenta acumulación del vehículo intravenoso, sulfobutiléter β-ciclodextrina sódica (SBECD). A dichos pacientes se les deberá administrar voriconazol, a menos que la valoración del riesgo y el beneficio para el paciente justifique el uso de voriconazol intravenoso. Será preciso monitorear estrechamente los niveles de creatinina en suero en los mencionados pacientes y, en caso de observarse incrementos, habrá que considerar el cambio a la terapia con voriconazol oral.

Voriconazol es hemodializado con una depuración de 121 mL/min. Una sesión de hemodiálisis de cuatro horas no elimina la cantidad suficiente de voriconazal para justificar un ajuste de la dosis.

El vehículo intravenoso, SBECD, es hemodializado con una depuración de 55 mL/min.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con lesión hepática aguda, manifestada mediante pruebas de función hepática elevada (ALT, AST).

Se recomienda el monitoreo continuo de las pruebas de función hepática por si se presentan elevaciones adicionales.

Se recomienda que se utilicen los regímenes posológicos de carga habituales, pero que se administre la mitad de la dosis de mantenimiento en pacientes con cirrosis hepática leve a moderada (Child-Pugh A y B) que reciban voriconazol.

Voriconazol no ha sido estudiado en pacientes con cirrosis hepática crónica severa (Child-Pugh C).

Voriconazol se ha asociado con elevaciones de las pruebas de función hepática y signos clínicos de daño hepático, entre ellos ictericia, y solamente podrá utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática severa si el beneficio resulta más importante que el potencial riesgo. Será preciso monitorear estrechamente a los pacientes con insuficiencia hepática severa por si se presenta toxicidad medicamentosa.

Uso en pediatría: Uso en niños (2 a < 12 años) y adolescentes jóvenes (12 a 14 años y < 50 kg).

El régimen de dosis recomendado es el siguiente:

Nota: Con base en un análisis farmacocinético de la población en 112 pacientes pediátricos inmunocomprometidos de 2 a < 12 años de edad y 26 adolescentes inmunocomprometidos de 12 a < 17 años de edad.

Se recomienda iniciar el tratamiento con el régimen intravenoso y el régimen oral debe considerarse únicamente después de que haya una mejora clínica considerable. Es importante observar que una dosis intravenosa de 8 mg/kg resultará en una exposición a voriconazol aproximadamente 2 veces mayor que una dosis oral de 9 mg/kg.

La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 2 años no ha sido establecida. Por lo tanto, voriconazol no es recomendado para niños menores de 2 años de edad. El uso en pacientes pediátricos de 2 a < 12 años con insuficiencia hepática o renal no ha sido estudiado (ver secciones Reacciones secundarias y adversas.

Uso en todos los demás adolescentes (12 a 14 años y 50 kg; 15 a 16 años independientemente del peso corporal):

Voriconazol debe ser administrado como en adultos.

Ajuste de la dosis: Si la respuesta del paciente es adecuada, la dosis puede ser aumentada en pasos de 1 mg/kg (o en pasos de 50 mg si la dosis máxima oral de 350 mg fue usada inicialmente).

Si los pacientes son incapaces de tolerar el tratamiento, reduzca la dosis en pasos de 1 mg/kg (o en pasos de 50 mg si la dosis máxima oral de 350 mg fue usada inicialmente).

Profilaxis en niños y adultos: La profilaxis deberá ser iniciada el día del trasplante y podrá continuar hasta por 100 días. Solamente se mantendrá hasta 180 días después del trasplante en caso de continuar con la inmunosupresión o tener enfermedad de injerto contra huésped (EICH).

Posología: El régimen de dosificación recomendado para profilaxis es el mismo que para el tratamiento en los grupos etarios respectivos. Consulte los cuadros de tratamiento previos.

Duración de la profilaxis: La seguridad y la eficacia del uso de voriconazol por más de 180 días no han sido estudiadas adecuadamente en ensayos clínicos.

Instrucciones de administración: La presentación de voriconazol solución inyectable es en frascos ámpula. El contenido del frasco se debe reconstituir con 19 mL de agua para inyectables, para obtener un volumen total de 20 mL de una solución inyectable, transparente que contenga una concentración de 10 mg/mL de voriconazol. Se debe desechar el frasco si no existe efecto de vacío al momento de reconstituir la solución.

La solución reconstituida es un concentrado que debe ser diluido en una solución compatible antes de la administración intravenosa, para producir, cuando proceda, una solución final de voriconazol equivalente a 0.5-5 mg/mL de voriconazol.

Diluyentes recomendados:

• Solución de cloruro de sodio a 0.9% - 100 mL (0.5 mg/mL-5 mg/mL).

• Solución ringer lactato - 500 mL (0.5 mg/mL-5 mg/mL).

• Solución glucosa a 5% - 100 mL (0.5 mg/mL-5 mg/mL).

• Solución glucosa 5% y cloruro de sodio a 0.9% - 500 mL (0.5 mg/mL - 5 mg/mL).

Administración: Voriconazol se administra por infusión intravenosa en una solución de infusión compatible durante 1 a 3 horas a una velocidad máxima de 3 mg/kg/hora.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

En los estudios clínicos se presentaron tres casos de sobredosis accidental. Todos tuvieron lugar en pacientes pediátricos que recibieron hasta cinco veces la dosis intravenosa recomendada de voriconazol. Se reportó un solo evento adverso de fotofobia con duración de 10 minutos.

No existe ningún antídoto conocido para voriconazol; se recomienda que el tratamiento de la sobredosis sea sintomático y de apoyo.

Voriconazol es hemodializado con una depuración de 121 mL/min. Por vía intravenosa, SBECD, es hemodializado con una depuración de 55 mL/min. En caso de sobredosis, la hemodiálisis podría ayudar a la eliminación de voriconazol y SBECD del cuerpo.

PRESENTACIONES:

Caja con 1, 2 o 3 frascos ámpula con liofilizado e instructivo anexo.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Producto de uso delicado. Adminístrese por prescripción y bajo vigilancia médica. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. No se administre durante el embarazo y la lactancia. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento puede producir trastornos visuales, si se presentan no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

y farmacovigilancia@eurofarma.com.mx

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