FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:
Éster borónico de manitol equivalente a 3.5 mg de Bortezomib
Excipiente cs

VELCADE® Solución inyectable es un agente antineoplásico disponible para aplicación intravenosa (IV) o subcutánea (SC).

LA ADMINISTRACIÓN DE VELCADE ES ÚNICAMENTE INTRAVENOSA Y SUBCUTÁNEA. La administración intratecal ha resultado en muerte.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: VELCADE® está indicado como parte del tratamiento de combinación de pacientes con mieloma múltiple no tratados previamente.

VELCADE® está indicado como parte del tratamiento del mieloma múltiple en pacientes que han recibido al menos una terapia previa.

VELCADE® está indicado en el tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto que han recibido al menos una terapia previa.

VELCADE® puede ser administrado:

• Intravenoso (a concentración de 1 mg/mL) como inyección en bolo de 3 a 5 segundos.

• Subcutáneo (a concentración de 2.5 mg/mL).

Ya que cada vía de administración tiene una diferente concentración de reconstitución, debe tenerse cuidado al calcular el volumen a administrar.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Después de la administración intravenosa en bolo de 1.0 mg/m2 y 1.3 mg/m2 a once pacientes con mieloma múltiple, el promedio de la concentración máxima plasmática de la primera dosis de bortezomib fue de 57 y 112 ng/mL respectivamente. En dosis subsecuentes, el promedio de la concentración máxima plasmática observada va de 67 a 106 ng/mL para la dosis de 1.0 mg/m2 y 89 a 120 ng/mL para la dosis de 1.3 mg/m2. La vida media de eliminación de bortezomib en dosis múltiples va de 40-193 horas. Bortezomib es eliminado más rápidamente después de la primera dosis en comparación con dosis subsecuentes. El promedio de la depuración corporal total fue de 102 y 112 L/h después de la primera dosis para dosis de 1.0 mg/m2 y 1.3 mg/m2, respectivamente y va de 15 a 32 L/h después de la aplicación de dosis subsecuentes para la dosis de 1.0 mg/m2 y 1.3 mg/m2, respectivamente.

En el subestudio de farmacocinética/farmacodinamia del estudio fase 3 tras una inyección de bolo o inyección subcutánea (SC) de una dosis de 1.3 mg/m2 en pacientes con mieloma múltiple (n=14 para IV, n=17 para SC), la exposición total sistémica posterior a administración repetida (AUCfinal) fue equivalente para administración SC e IV. La Cmax después de la administración SC (20.4 ng/mL) fue menor que la IV (223 ng/mL). La proporción de media geométrica de AUCfinal fue de 0.99 y los intervalos de confianza de a 90% fueron de 80.18%-122.80%.

Distribución: El volumen de distribución promedio de bortezomib va de 1659 litros a 3294 litros (489 a 1884 L/m2) a la aplicación de dosis única o dosis repetidas de 1.0 mg/m2 o 1.3 mg/m2 a pacientes con mieloma múltiple. Esto sugiere que bortezomib se distribuye ampliamente a los tejidos periféricos. La unión de Bortezomib a proteínas plasmáticas humanas fue de 83% en promedio en el rango de concentración de 100-1000 ng/ml.

Metabolismo: Estudios in vitro con microsomas de hígado humano y con fragmentos de cADN que codifican para isoenzimas del citocromo P450 indican que Bortezomib se metaboliza principalmente en forma oxidativa por las enzimas del citocromo P450, 3A4, 2C19 y 1A2, el metabolismo de Bortezomib por CYP 2D6 y 2C9 es menor. La principal ruta metabólica es la deboronación que da lugar a dos metabolitos desboronados, que posteriormente sufren hidroxilación dando varios metabolitos. Los metabolitos desboronados de Bortezomib son inactivos como inhibidores del proteosoma 26S. Los datos combinados de plasma de 8 pacientes, tomadas a los 10 y 30 minutos después de la dosis IV, indican que los niveles plasmáticos de los metabolitos son bajos comparados con los niveles del fármaco principal.

Eliminación: Las vías de eliminación de bortezomib no han sido caracterizadas en seres humanos.

Poblaciones especiales:

Edad, género y raza: Se caracterizaron las propiedades farmacocinéticas de bortezomib tras administración de bolo intravenoso dos veces por semana en dosis de 13 mg/m2 a 104 pacientes pediátricos (2-16 años) con leucemia linfoblástica aguda (LLA) o leucemia mieloide aguda (LMA). Basado en un análisis farmacocinético de población, la depuración de bortezomib aumenta conforme el área de superficie corporal (BSA) aumenta. La depuración de media geométrica (% CV) fue de 7.79 (25%) L/hr/m2, el volumen de distribución en estado estacionario fue de 834 (39%) L/m2 y la semivida de eliminación fue de 100 horas (44%). Después de corregir por el efecto de la BSA, otros datos demográficos como edad, peso corporal y sexo no tuvieron efectos clínicamente significativos sobre la depuración de bortezomib. La depuración normalizada por BSA de bortezomib en pacientes pediátricos fue similar a la observada en adultos.

Insuficiencia hepática: El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de bortezomib IV se evaluó en 60 pacientes con cáncer con una dosis de bortezomib que oscila entre 0.5 y 1.3 mg/m2. En comparación con pacientes con función hepática normal, la insuficiencia hepática leve no alteró la ABC de bortezomib normalizada por dosis. Sin embargo, los valores promedio de ABC normalizados por dosis se incrementaron en aproximadamente un 60% en pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa. Se recomienda una dosis inicial más baja en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, y los pacientes deben ser vigilados cuidadosamente (véase tabla 5).

Insuficiencia renal: Se realizó un estudio farmacocinético en pacientes con varios grados de insuficiencia renal que se clasificaron según sus valores de depuración de creatinina (CrCL) en los siguientes grupos: Normal (CrCL ≥ 60 mL/min/1.73 m2, n = 12), leve (CrCL = 40-59 mL/min/1.73 m2, n = 10), moderada (CrCL = 39 20 mL/min/1.73 m2, n = 9) y severa (CrCL < 20 mL/min/1.73 m2 n = 3). Un grupo de pacientes de diálisis que se dosificaron después de la diálisis, también se incluyó en el estudio (n = 8). Se administró a los pacientes una dosis intravenosa de 0.7 a 1.3 mg/m2 de bortezomib dos veces por semana. La exposición de bortezomib (AUC y Cmax normalizadas por dosis) fue comparable entre todos los grupos (ver Dosis y vía de administración).

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: Bortezomib, es un inhibidor reversible de la actividad similar a la quimiotripsina del proteosoma 26S en células de mamífero. El proteosoma 26S es un gran complejo proteico que degrada a las proteínas ubiquitinizadas. La ruta proteosoma-ubiquitina juega un papel esencial en regular la concentración de proteínas específicas, de esta forma manteniendo la homeostasis. La inhibición del proteosoma 26S evita la proteólisis dirigida la cual puede afectar la activación de múltiples cascadas de señalización dentro de la célula. Esta interrupción del mecanismo homeostático normal puede llevar a la muerte celular. Experimentos han demostrado que bortezomib es citotóxico para una gran variedad de tipos celulares de cáncer in vitro. Bortezomib causa un retraso en el crecimiento del tumor in vivo en modelos no clínicos de tumores, incluyendo el mieloma múltiple.

Los datos provenientes de modelos in vitro, ex-vivo y de animales con bortezomib sugieren que éste incrementa la diferenciación y actividad del osteoblasto e inhibe la función del osteoclasto. Estos efectos se observaron en pacientes con mieloma múltiple afectado por una enfermedad osteolítica avanzada y tratamiento con bortezomib.

Ensayos clínicos:

Estudios clínicos Fase 2 en mieloma múltiple recidivante: La seguridad y eficacia de VELCADE® IV se evaluaron en un estudio de abierto, brazo único, multicéntrico (M34100-25) de 202 pacientes que han recibido al menos 2 terapias anteriores y demostraron progresión de la enfermedad en su terapia más reciente. La mediana del número de terapias anteriores fue de seis. Las características basales de la enfermedad y el paciente se resumen en la tabla 1.

Una inyección de bolo IV de VELCADE® 1.3 mg/m2/dosis fue administrada dos veces semanalmente por 2 semanas, seguido por un periodo de descanso de 10 días (ciclo de tratamiento de 21 días) para un máximo de 8 ciclos de tratamiento. El estudio empleó modificaciones de dosis por toxicidad (ver Dosis y vía de administración). Los pacientes que presentaron una respuesta al tratamiento de VELCADE® se les permitió continuar el tratamiento con VELCADE® en un estudio de extensión.

Tabla 1: Resumen de población de pacientes y características de la enfermedada

a Basado en el número de pacientes con datos de referencia disponibles.

La respuesta a VELCADE® solo se muestra en la Tabla 2. Las tasas de respuesta a VELCADE® solo fueron determinadas por un Comité de Revisión Independiente (IRC) basado en los criterios de Bladé y otros. Completar respuesta requirió <5% células plasmáticas en la médula ósea, reducción del 100% en proteína M y una prueba de inmunofijación negativa (IF-). También se muestran las tasas de respuesta mediante los criterios SWOG. La respuesta SWOG requirió una reducción de ≥ 75% de proteína de mieloma de suero o ≥ 90% de proteína en orina. Un total de 188 pacientes fueron evaluados por respuesta; 9 pacientes con la enfermedad no cuantificable no podrían ser evaluados para respuesta por el IRC. Cinco pacientes fueron excluidos de los análisis de eficacia porque tenían tratamiento previo mínimo.

Noventa y ocho por ciento de los pacientes del estudio recibieron una dosis inicial de 1.3 mg/m2 administrado IV. Veinte y ocho por ciento de estos pacientes recibió una dosis de 1.3 mg/m2 durante todo el estudio, mientras que 33% de los pacientes que comenzaron con una dosis de 1.3 mg/m2 tuvo que reducir su dosis durante el estudio. Sesenta y tres por ciento de los pacientes tenía al menos una dosis durante el estudio. En general, los pacientes que tenían un CR confirmado recibieron 2 ciclos adicionales de tratamiento de VELCADE® más allá de la confirmación. Se recomienda que pacientes con respuesta reciban hasta 8 ciclos de tratamiento con VELCADE®. El número medio de ciclos administrados fue de 6.

La mediana de tiempo de respuesta fue de 38 días (rango 30 a 127 días).

La mediana de la supervivencia de los pacientes inscritos fue de 16 meses (rango < 1 + 18 meses).

Tabla 2: Resumen de los resultados de la enfermedad

a Respuesta completa requiere < 5% células plasmáticas en la médula ósea, reducción del 100% en proteína M y una prueba inmunofijación negativa (IF-).

b Respuesta parcial requiere ≥ 50% de reducción en la proteína del mieloma de suero y reducción de ≥ 90% de proteína del mieloma en orina en al menos 2 ocasiones durante un mínimo de al menos 6 semanas, enfermedad estable del hueso y calcio.

c Remisión clínica (SWOG) requiere ≥ 75% de reducción en proteína de mieloma en suero o ≥ 90% reducción de proteína de mieloma en orina en al menos 2 ocasiones durante un mínimo de al menos 6 semanas, enfermedad estable del hueso y calcio.

En este estudio, la tasa de respuesta a VELCADE® fue independiente del número y tipos de terapias anteriores. Había una probabilidad disminuida de respuesta en pacientes ya sea con > 50% células plasmáticas o citogenética anormal en la médula ósea. Las respuestas se observaron en pacientes con anormalidades del cromosoma 13.

Se realizó un estudio de pequeñas dosis-respuesta (M34100-24) en 54 pacientes con mieloma múltiple que recibieron una /Dosis de 1,0 mg/m2 o un 1.3 mg/m2/Dosis dos veces por semana por dos de cada tres semanas. Una respuesta completa solo fue vista en cada dosis y no hubo respuesta total (CR + PR) tasas de 30% (8/27) 1.0 mg/m2 y 38% (10/26) en 1.3 mg/m2.

Los pacientes que no obtuvieron una respuesta óptima a la terapia con VELCADE® solo (enfermedad progresiva o estable después de 2 o 4 ciclos, respectivamente) fueron capaces de recibir altas dosis de dexametasona en combinación con VELCADE® (es decir, 40 mg dexametasona con cada dosis de VELCADE® administrado por vía oral 20 mg en el día y 20 mg al día después de la administración de VELCADE®, (es decir, días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12), por lo tanto, recibiendo 160 mg durante 3 semanas). Un total de 74 pacientes se les administró dexametasona en combinación con VELCADE® y se evaluó la respuesta. Dieciocho por ciento (13/74) de los pacientes logró o tuvo una mejor respuesta (CR 11% o PR 7%) con tratamiento combinado.

Estudio clínico abierto, aleatorio, en Mieloma múltiple en recaída comparando VELCADE® con Dexametasona: Un estudio clínico prospectivo, Fase 3, internacional, aleatorio (1:1), estratificado y abierto [M34101-039 (APEX)] que reclutó 669 pacientes fue diseñado para determinar si VELCADE® resultaba en una mejora en tiempo a la progresión (TTP) en comparación con dosis altas de Dexametasona en pacientes con mieloma múltiple en progresión, posterior a 1 o hasta 3 terapias. Pacientes considerados refractarios a previas dosis altas de dexametasona fueron excluidos, así como aquellos que tenían neuropatía periférica grado > 2 al inicio del estudio, o cuenta plaquetaria < 50,000/μL. Un total de 627 pacientes fueron valorables para respuesta.

Los factores de estratificación se basaron en el número de líneas previas de tratamiento que recibieron los pacientes (1 esquema de tratamiento previo vs más de 1 línea de tratamiento), tiempo de progresión relativo al tratamiento previo (progresión durante o dentro de los 6 meses de detener la terapia más reciente vs recaída > 6 meses de haber recibido el ultimo tratamiento), y niveles de β2 microglobulina en el escrutinio (≤ 2.5 mg/L versus >2.5 mg/L).

Las características basales de la enfermedad y el paciente se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3: Resumen de características de referencia paciente y de la enfermedad en el estudio APEX fase 3

Pacientes en el grupo de tratamiento VELCADE® recibieron ocho ciclos de tratamiento de 3 semanas seguidos de tres ciclos de 5 semanas de tratamiento con VELCADE®. Dentro de cada ciclo de 3 semanas de tratamiento, fue administrado VELCADE® 1.3 mg/m2/dosis solo por bolo IV dos veces por semana durante 2 semanas en los días 1, 4, 8 y 11, seguido por un periodo de 10 días de descanso (días 12 a 21). Dentro de cada ciclo de 5 semanas de tratamiento, fue administrado VELCADE® 1.3 mg/m2/dosis solo por bolo IV una vez por semana durante 4 semanas en los días 1, 8, 15 y 22, seguido por un periodo de descanso de 13 días (días 23 al 35) (ver Dosis y vía de administración).

Pacientes en el grupo de tratamiento de dexametasona recibieron cuatro ciclos de tratamiento de 5 semanas, seguidos de cinco ciclos de tratamiento de 4 semanas. Dentro de cada ciclo de tratamiento de 5 semanas, fue administrada dexametasona 40 mg/día PO una vez al día en los días 1 a 4, 9 a 12 y de 17 a 20 seguido de un período de 15 días de descanso (días 21 a 35). Dentro de cada ciclo de 4 semanas de tratamiento, se administró dexametasona 40 mg/día PO una vez al día en los días 1 a 4, seguido por un período de 24-día de descanso (días 5 a 28). A los pacientes con enfermedad progresiva documentada sobre dexametasona se les ofreció VELCADE® a dosis estándar y esquema de estudio de acompañamiento.

Tras un análisis interino programado de tiempo hasta la progresión, el brazo de dexametasona se detuvo y a todos los pacientes asignados al azar a dexametasona se les ofreció VELCADE®, independientemente del estado de la enfermedad. En este momento de la terminación del estudio, se realizó un análisis estadístico final. Debido a esta terminación temprana del estudio, la mediana de duración del seguimiento para sobrevivencia de los pacientes (n = 534) se limita a 8,3 meses.

En el brazo VELCADE®, 34% de los pacientes recibieron al menos 1 dosis de VELCADE® en todos los 8 ciclos de 3 semanas de terapia y 13% recibieron al menos 1 dosis en todos los 11 ciclos. El promedio de dosis de VELCADE® durante el estudio fue de 22, con un rango de 1 a 44. En el brazo de dexametasona, 40% de los pacientes recibieron al menos 1 dosis en todos los 4 de los ciclos de tratamiento de 5 semanas de tratamiento y 6% recibieron al menos 1 dosis en todos los 9 ciclos.

El tiempo para los eventos del análisis y la tasa de respuesta de los estudios Fase 3 se presentan en la tabla 4. La respuesta y la progresión se evaluaron utilizando el grupo de criterios del Grupo Europeo de Trasplante de Sangre y Médula (EBMT).2 Respuesta completa (CR) requirió < 5% de células plasmáticas en la médula ósea, reducción del 100% en proteína M y una prueba inmunofijación negativa (IF-). Respuesta parcial (PR) Requiere ≥ 50% de reducción en la proteína de mieloma en suero y reducción del ≥ 90% de proteína de mieloma orina en al menos 2 ocasiones durante un mínimo de al menos 6 semanas junto con calcio normal y enfermedad de los huesos estable. Respuesta casi completa (nCR) se definió como cumplir todos los criterios de respuesta completa incluyendo reducción del 100% en proteína M mediante electroforesis de proteínas, sin embargo, proteína M fue aún detectable por inmunofijación (IF+).

Tabla 4: Resumen de análisis de la eficacia en el estudio de aleatorio de fase 3 APEX

a Estimación de Kaplan-Meier.

b Cociente de riesgo con base en el modelo de riesgo proporcional de Cox con el tratamiento como única variable independiente. Un cociente de riesgo inferior a 1 indica una ventaja para VELCADE®.

c Valor p basado en la prueba de rango logarítmico estratificada incluyendo factores de estratificación por aleatorización.

d No se puede obtener un valor P preciso.

e La población de respuesta incluye a pacientes que tenían enfermedad medible al inicio del estudio y recibieron al menos 1 dosis del fármaco del estudio.

f criterios EBMT 2; nCR cumple todos los criterios EBMT de CR pero tiene un IF positivo. Bajo los criterios de EBMT, nCR está en la categoría PR.

g En 2 pacientes, el si fue desconocido.

h El valor P para la tasa de respuesta (CR + PR) de la prueba de Chi cuadrado de Cochran-Mantel- Haenszel ajustada para los factores de estratificación;

i No estimables.

j No es aplicable, no hay pacientes en la categoría.

Estudio clínico abierto, aleatorio, en mieloma múltiple recidivante que compara VELCADE IV y SC: Un estudio abierto, aleatorio, de Fase 3, de no inferioridad (MMY-3021) que compara la eficacia y seguridad de la administración subcutánea (SC) de VELCADE® contra la administración intravenosa (IV). Este estudio incluyó a 222 pacientes con mieloma múltiple recidivante que se asignaron aleatoriamente en una proporción de 2:1 para recibir 1.3 mg/m2 de VELCADE® por vía SC o IV por 8 ciclos. Los pacientes que no obtuvieron una respuesta óptima (menos de la respuesta completa (CR)) a la terapia con VELCADE® solo después de 4 ciclos, se les permitió recibir dexametasona 20 mg diario en el día de después de la administración de VELCADE®. Se excluyeron los pacientes con neuropatía periférica grado ≥ 2 en las condiciones iniciales o recuentos de plaquetas < 50.000/μL. Un total de 218 pacientes fueron evaluables para la respuesta.

Los factores de estratificación se basaron en el número de líneas de tratamiento previo que el paciente había recibido (1 línea anterior en comparación con más de 1 línea de tratamiento), y los sistemas internacionales de estratificación (ISS) (incorporando los niveles β2-microglobulina y albúmina; Etapas I, II o III).

Las características basales de la enfermedad y el paciente se resumen en la tabla 5.

Tabla 5: Resumen las características de referencia del paciente y de la enfermedad en el estudio fase 3 de VELCADE® IV vs SC (MMY-3021)

a Estratificación de ISS se deriva de datos del laboratorio central al inicio.

Este estudio cumplió con su objetivo principal de no inferioridad para la tasa de respuesta (CR + PR) después de 4 ciclos de VELCADE® como único agente para las rutas SC e IV, 42% en ambos grupos. Además, los puntos finales secundarios de eficacia relacionados con la respuesta y el tiempo para el evento, mostraron resultados consistentes para administración SC e IV (tabla 6).

Tabla 6. Resumen de análisis de la eficacia de la administración SC de VELCADE® en comparación con IV (MMY-3021)

a Todos los sujetos aleatorios que recibieron al menos 1 dosis diferente de cero del medicamento en estudio tenían enfermedad medible al ingreso del estudio.

b Valor P es para la hipótesis de no inferioridad de que el brazo SC retiene al menos el 60% de la tasa de respuesta en el brazo IV.

c Se incluyeron 222 sujetos en el estudio; 221 sujetos fueron tratados con VELCADE®

d Estimación del cociente de riesgo se basa en un modelo de Cox ajustado para factores de estratificación: los estadios ISS y el número de líneas anteriores.

e Prueba de rango logarítmico ajustada para los factores de estratificación: Estadios ISS y el número de líneas anteriores.

f La duración mediana de seguimiento es de 11.8 meses.

La Tabla 7 presenta un resumen de la tabulación cruzada de mejor respuesta por algoritmo después de 4 ciclos comparado con después de 8 ciclos, para pacientes que recibieron dexametasona. Ochenta y dos sujetos en el grupo de tratamiento SC y 39 sujetos en el grupo de tratamiento IV la recibieron dexametasona después del Ciclo 4.

La dexametasona tuvo un efecto similar en la mejora de la respuesta en ambos brazos de tratamiento:

• 30% (SC) y 30% (IV) de los pacientes sin respuesta al final del Ciclo 4 obtuvieron una respuesta más tarde.

• 13% (SC) y 13% (IV) de pacientes con PR al final del Ciclo 4 obtuvieron una CR más adelante.

Tabla 7. Tabulación cruzada del resumen de mejor respuesta después de 4 ciclos vs después de 8 ciclos para pacientes que recibieron dexametasona

a Evaluación de la respuesta por un algoritmo informático validado. Este algoritmo incorpora una evaluación consistente de todos los datos necesarios para la respuesta de los criterios EBMT modificados.

Comparado con los resultados previamente reportados, el ORR después de 8 ciclos de tratamiento (52% en ambos grupos de tratamiento) y el Tiempo hasta la Progresión (mediana de 10.4 y 9.4 meses en los grupos de tratamiento SC e IV, respectivamente), incluyendo el efecto de la adición de dexametasona desde el Ciclo 5, fueron superiores a lo observado en el estudio de registro previo con VELCADE® IV como agente único (38% ORR y mediana de TTP de 6.2 meses para el brazo VELCADE®). El tiempo para la Progresión y ORR fueron también más altos comparado con el subgrupo de pacientes que recibieron solamente 1 línea previa de tratamiento (43% ORR y mediana de TTP de 7.0 meses) (tabla 4).

Retratamiento de VELCADE® en mieloma múltiple recidivante: El Estudio MMY-2036 (RETRIEVE) fue un estudio abierto, multicéntrico diseñado para determinar la eficacia y seguridad del retratamiento con VELCADE® en 130 pacientes con mieloma múltiple recidivante. Los pacientes previamente habían tolerado 1.0 o 1.3 mg/m2 de VELCADE® solo o en combinación con otros agentes, tenían CR o PR al completar la terapia VELCADE® y posteriormente recayeron.

Evaluados mediante los criterios EBMT, el objetivo primario de mejor respuesta fue alcanzado en el 40% de los pacientes que tuvieron una respuesta de PR o mejor, incluyendo el 1% de quienes tuvieron una mejor respuesta de CR. En estos 40% de pacientes (n = 50) que tenían una mejor respuesta de PR o mejor, la mediana de Tiempo hasta la Progresión (TTP) fue de 8.4 meses (rango: 3.3 a 20.7 meses). La mediana de la duración de la respuesta en estos pacientes fue de 6.5 meses (rango: 0.6 a 19.3 meses).

Tratamiento de combinación de VELCADE® con doxorubicina liposomal pegilada: Se condujo un estudio Fase 3, abierto, aleatorio, de grupos paralelos, multicéntrico (DOXIL-MMY-3001), en 646 pacientes para comparar la seguridad y eficacia de la terapia de combinación de VELCADE® más doxorubicina liposomal pegilada contra la monoterapia de VELCADE® en pacientes con mieloma múltiple que habían recibido al menos 1 tratamiento previo y que no presentaron progreso mientras recibían terapia basada en antraciclina. El punto final primario de eficacia fue TTP mientras que los puntos finales de eficacia secundaria fueron OS y ORR (CR + PR), utilizando los criterios del Grupo de Europeo de Trasplante de Sangre y de Médula (EBMT).

Hubo una mejora significativa en el objetivo primario de Tiempo hasta la Progresión (TTP) para pacientes tratados con terapia de combinación de VELCADE® y doxorubicina liposomal pegilada. Un análisis provisional definido por protocolo (basado en 249 eventos TTP) provocó la terminación temprana del estudio de eficacia. Este análisis interino demostró una reducción del riesgo de TTP de 45% (IC 95%; 29- 57%), p < 0.0001. La mediana de TTP fue de 6.5 meses para los pacientes de la monoterapia con VELCADE® en comparación con 9.3 meses para los pacientes de terapia de combinación de VELCADE® más doxorubicina liposómica pegilada. Estos resultados, aunque no maduros, constituyen el análisis final definido del protocolo.

Tratamiento de combinación de VELCADE® con dexametasona: El estudio MMY-2045 fue un estudio abierto de fase 2, aleatorio, para evaluar VELCADE® en combinación con dexametasona (Dex + Vc) seguida de Dex + Vc o Vc + Dex en combinación con ciclofosfamida (VDC), o la lenalidomida (VDL). Se incluyeron 163 pacientes con mieloma múltiple progresivo/recidivante o refractario. El punto final primario de eficacia fue el ORR. Los criterios de valoración secundarios fueron cambios en la función renal después de 4 ciclos de tratamiento de Vc + Dex, Tiempo de Respuesta, TTP, duración de la respuesta, PFS, supervivencia a 1 año y OS.

En la tabla 8 se presentan los resultados clave de eficacia en 144 pacientes que recibieron la combinación VELCADE® más dexametasona. Los resultados demuestran beneficio incremental en comparación con el estudio anterior, bien controlado, de monoterapia con VELCADE® (APEX) y un efecto positivo de la combinación de Vc + Dex en las tasas de respuesta, TTP, Tiempo de respuesta, PFS y tasa de supervivencia a 1 año. Los resultados también son consistentes con el estudio de MMY-3021 en el que fue considerada una mejoría en la respuesta cuando dexametasona se agregó al tratamiento con VELCADE® en pacientes con mieloma múltiple después de 4 ciclos.

Tabla 8. Resultados clave de eficacia para la combinación de VELCADE® más dexametasona (estudio MMY-2045)

CR = respuesta completa; HR = cociente de riesgo; No. = número; PR = respuesta parcial; Vc = VELCADE®; VGPR = respuesta parcial muy buena.

a Meses = días/30.4375.

b La mediana de supervivencia no fue alcanzada por el tiempo de corte clínico para el análisis final (30 de septiembre de 2011).

Estudio clínico aleatorio, abierto, en pacientes con mieloma múltiple no tratado previamente

Se realizó un estudio clínico abierto, prospectivo de Fase 3, internacional, aleatorio (1:1), [MMY-3002 (VISTA)] de 682 pacientes para determinar si VELCADE® (1.3 mg/m2) en combinación con melfalán (9 mg/m2) y prednisona (60 mg/m2) resulta en una mejoría en el Tiempo hasta la Progresión (TTP) en comparación con melfalán (9 mg/m2) o prednisona (60 mg/m2) en pacientes con mieloma múltiple no tratado anteriormente. Este estudio incluyó pacientes que no eran candidatos para trasplante de células madre. El tratamiento se administró durante un máximo de 9 ciclos (aproximadamente 54 semanas) y fue detenido de manera temprana debido a la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los demográficos y las características iniciales de los pacientes se resumen en la tabla 9.

Tabla 9: Resumen de pacientes y características de la enfermedad en condiciones iniciales en el estudio de la VISTA

En el momento de un análisis provisional pre-especificado, el criterio de evaluación primario, tiempo hasta la progresión, se cumplió y los pacientes en el brazo MP se les ofreció tratamiento con VcMP. La mediana de seguimiento fue de 16.3 meses. La actualización final de supervivencia se realizó con una duración mediana de seguimiento de 60.1 meses. Se observó un beneficio de supervivencia estadísticamente significativa a favor del grupo de tratamiento VcMP (HR = 0.695; p = 0.00043) a pesar de tratamientos posteriores que incluyeron regímenes basados en VELCADE®. La mediana de la supervivencia en el grupo de tratamiento de MP se ha estimado en 43.1 meses, y la mediana de la supervivencia en el grupo de tratamiento con VcMP se ha estimado en 56.4 meses. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 10.

Tabla 10. Resumen del análisis de la eficacia en el estudio VISTA

Nota: Todos los resultados se basan en el análisis realizado en una duración mediana de seguimiento de 16.3 meses, excepto el análisis de supervivencia general, que se realizó en una mediana de duración de seguimiento de 60.1 meses.

a Estimación de Kaplan-Meier.

b Estimación de cociente riesgo se basa en un modelo de riesgo proporcional ajustado para factores de estratificación de Cox: beta2-microglobulina, albúmina y región. Un cociente de riesgo inferior a 1 indica una ventaja para VMP.

c Valor P nominal basado en la prueba de rango logarítmico estratificada ajustada para factores de estratificación: beta2-microglobulina, albúmina y región.

d Valor P para la tasa de respuesta (CR + PR) de la prueba de Chi cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel ajustada para los factores de estratificación.

e Población de respuesta incluye a pacientes que tenían enfermedad medible al inicio.

f Criterios de EBMT.

g Todos los pacientes aleatorios con enfermedad secretora.

h Actualización de supervivencia basada en una duración mediana de seguimiento de 60.1 meses.

NE: No estimable.

Pacientes con Mieloma Múltiple sin tratamiento previo Elegibles para trasplante autólogo de células madre: Se realizó un análisis integrado de datos de tres estudios fase 3 (MMY-3003, IFM-2005-01, MMY-3010) para demostrar la seguridad y eficacia de VELCADE®, como tratamiento de inducción previo al trasplante de células madre en pacientes con mieloma múltiple sin tratamiento previo. Estos estudios fueron similares en diseño (aleatorios, abiertos, multicéntricos) e incluyeron 1572 pacientes (hombres y mujeres arriba de 65 años de edad con mieloma múltiple sin tratamiento previo [Durie Salmon estadio II o III] y ECOG de 0 a 2/3). Los pacientes recibieron ya fuera un régimen de inducción que contiene VELCADE® (n=787) o un régimen de inducción que no contiene VELCADE® (n=785). Estos estudios evaluaron VELCADE® en combinación con: 1) Dexametasona y Adriamicina (MMY-3003), 2) Talidomida y Dexametasona (MYM- 3010), o 3) Dexametasona sola (IFM-2005-01). Los esquemas de inducción que contienen VELCADE® se compararon con esquemas que incluyen Vincristina, Adriamicina y Dexametasona o Talidomida y Dexametasona.

El grupo de tratamiento VELCADE® había mejorado PFS y TTP comparado con el grupo de tratamiento no VELCADE®. Además, pacientes que recibieron un régimen de inducción que contiene VELCADE® tenían mejor post trasplante y publicar las tasas de respuesta de inducción comparadas con aquellos que recibieron un no-VELCADE®-que contiene el régimen de inducción.

La eficacia integrada de los resultados de los estudios MMY-3003, IFM-2005-01, MMY-3010 son resumidos en la siguiente tabla:

Tabla 11. Resumen de la eficacia integrada de la terapia de inducción basada en VELCADE® (Vc) en pacientes con Mieloma múltiple sin tratamiento previo y elegibles para el trasplante autólogo de células madre

Nota: Mediana de seguimiento de 37 meses.

CI=intervalo de confianza; RC=respuesta completa; cRC= casi respuesta completa; MBRP= muy buena respuesta parcial; RP = respuesta parcial. Nota: MBRP no se reportó como categoría de respuesta en el estudio MMY-3010.

a Basado en límites estimados por Kaplan-Meier.

b Riesgo relativo basado en modelo estratificado de Cox por estudio. El Riesgo relativo menor de 1 favorece la terapia de inducción que contiene Vc.

c Rango logarítmico test estratificado por estudio.

d Cochran-Mantel-Haenszel, estimado estratificado por estudio. Una Cociente de probabilidad mayor a 1 favorece la terapia de inducción que contiene Vc.

e Valor P del modelo Cochran Mantel-Haenszel prueba de chi cuadrada.

Un cuarto estudio randomizado fase 3, abierto multicéntrico (MMY-3006) fue realizado en 480 pacientes (hombres y mujeres de 18 a 65 años de edad con mieloma múltiple sin tratamiento previo).4 En este estudio, los esquemas de inducción que contenían VELCADE® fueron comparados con los esquemas que contenían talidomida y dexametasona. Los resultados de este estudio fueron consistentes con aquellos del análisis integrado que demostraron mayores tasas de RC y cRC post inducción (31% vs 11%; p<0.0001), post-trasplante ( 55% vs 41%; p=0.0025),y una reducción de riesgo de progresión o muerte de 37% (Riesgo relativo = 0.63 [95% CI: 0.45, 0.88]; p=0.0061) con el esquema de inducción que contiene VELCADE® en comparación con el régimen comparador que no contiene VELCADE®. EL perfil de seguridad en los tratamientos que contenían VELCADE® fue consistente con el perfil de seguridad conocido de VELCADE®.

Estudio clínico fase 2, un brazo único en linfoma de células del manto en recaída posterior a tratamiento previo: La seguridad y eficacia de VELCADE® en el linfoma de células del manto refractario y en recaída se evaluaron en un estudio abierto, multicéntrico, de brazo único [M34103-053 (PINNACLE)] en 155 pacientes con enfermedad progresiva que recibió al menos 1 tratamiento previo. VELCADE® fue administrado a la dosis recomendada de 1.3 mg/m2. La mediana de numero de ciclos administrados entre todos los pacientes fue de 4 (rango 1-17); y 8 en pacientes que respondieron. Las tasas de respuesta a VELCADE® se resumen en la tabla 12.

Tabla 12. Resumen de resultados de enfermedad en un estudio fase 2 en Linfoma de Células del Manto

* Basado en criterios internacionales de Taller de Respuesta (IRWC)5. NE=no estimable**análisis adicionales.

Con una mediana de duración y seguimiento de más de 13 meses en pacientes supervivientes, la mediana de supervivencia aún no se alcanza y el estimado de Kaplan Meier de sobrevivencia a 1 año fue de 69%. El estimado de Kaplan Meier para supervivencia a 1 año fue de 94% en respondedores y de 100% en aquellos que obtuvieron RC o nRC .

Pacientes con Amiloidosis de cadena ligera (AL) tratados previamente: Se realizó un estudio fase ½ para determinar la eficacia y seguridad de VELCADE® en pacientes con Amiloidosis de cadena ligera previamente tratados. No se identificaron nuevas alarmas relacionadas con seguridad durante el estudio, y en particular VELCADE® no exacerba daño a órganos diana (Corazón, Hígado y riñón). De 49 pacientes evaluables tratados con 1.6 mg/m2 semanal o 1.3 mg/m2 dos veces por semana, se reportó un 67.3% de tasas de respuesta (incluyendo 28.6% de RC) medido por respuesta hematológica (proteína M). Para estas cohortes, la supervivencia combinada a 1 año fue de 88.1%.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia de VELCADE® en pacientes pediátricos para linfoma de células del mieloma múltiple y del manto. La seguridad y eficacia de VELCADE® se han estudiado en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda (ALL) de células pre-B. Un estudio fase 2, de brazo único para eficacia, seguridad y farmacocinética, fue realizado por el Grupo de Oncología Infantil en pacientes pediátricos evaluando en la ALL la actividad de la adición de bortezomib a la quimioterapia de los múltiples agentes de inducción. Los sujetos incluyeron aquellos pacientes con primera recaída de ALL con células pre-B entre las edades de 1 y 21 años que habían recaído dentro de 36 meses del diagnóstico inicial. Stratum 1 incluyó pacientes con recaída dentro de 18 meses del diagnóstico y Stratum 2 incluyó pacientes con recaída a los 18-36 meses del diagnóstico.

Ciento cuatro (104) pacientes con ALL fueron evaluados referente a seguridad: 7 bebés menores de 2 años de edad, 61 niños entre las edades de 2 años hasta 12 años, 19 adolescentes entre las edades de 12 años a menores de 17 años, y 17 adultos entre las edades de 17 a 21 años. No hay datos en pacientes pediátricos con ALL menores de 1 año.

No se observaron nuevas preocupaciones de seguridad cuando VELCADE® fue agregado al tratamiento pediátrico estándar central de quimioterapia ALL de células pre-B, en comparación con un estudio de control histórico en el que el tratamiento central fue administrado solo.

VELCADE® (1.3 mg/m2/Dosis) fue administrado dos veces por semana (días 1, 4, 8 y 11) con quimioterapia de reinducción durante los primeros 35 días de tratamiento (Bloque 1). Posteriormente VELCADE® se administró en los días 1, 4 y 8 del segundo bloque de tratamiento de 35 días (Bloque 2) con la quimioterapia para un total de 7 inyecciones de VELCADE®. VELCADE® no se administró como parte del régimen del bloque 3.

Abreviaturas: IT = intratecal; IV = intravenoso; IU = unidades internacionales; BID = dos veces al día; IM = intramuscular; CNS = sistema nervioso central; MTX = metotrexato; HC = hidrocortisona; AraC = citarabina; G-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos; SC = subcutáneo; HD = alta dosis

a La dosis basada en la edad para citarabina es como sigue: 1-1.99 años, 30 mg; 2-2.99 años, 50 mg; ≥3 años, 70 mg.

b El día 1 o en el momento de la punción lumbar de diagnóstico hasta 72 horas antes de Día 1.

c La dosis basada en la edad para MTX es como sigue: años de 1-1.99, 8 mg; 2-2.99 años, 10 mg; 3-8.99 años, 12 mg; ≥9 años, 15 mg.

d Dosificación de terapia triple (en mg) basada en la edad, es de la siguiente forma:

Se evaluó respuesta completa al final del bloque 1 en los primeros 60 pacientes evaluables a inscribirse en Stratum 1 (n = 27) y Stratum 2 (n = 33). En Stratum 1 la tasa de CR fue del 67% (IC 95%: 46, 84); la tasa de supervivencia libre de eventos a 4 meses fue del 44% (IC 95%: 26, 62). En Stratum 2 la tasa de CR fue 79% (IC 95%: 61, 91) y la tasa de supervivencia libre de eventos a 4 meses fue de 73% (IC 95%: 54, 85).

Geriátricos: No se observaron diferencias en la seguridad y efectividad entre los pacientes ≥ 65 años y más jóvenes que han recibido VELCADE®; en los pacientes estudiados con mieloma múltiple y linfoma de células del manto, sin embargo, no se puede descartar mayor sensibilidad en algunos individuos mayores.

CONTRAINDICACIONES: VELCADE® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a bortezomib, al boro o al manitol.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se use durante el embarazo y la lactancia.

En caso de mujeres en edad reproductiva debe evitarse el embarazo durante el tratamiento con VELCADE®. Se desconoce si el ingrediente activo se excreta en la leche materna, y al igual que ocurre con el uso de muchos medicamentos, debe evitarse la lactancia durante el tratamiento con VELCADE®, debido al potencial de reacciones adversas graves reportadas en los lactantes.

En estudios no clínicos de toxicidad en ratas y conejos, VELCADE® no fue teratogénico con la dosis mayor probada [0.075 mg/kg (0.5 mg/m2) en la rata y 0.05 mg/kg (0.6 mg/m2)] en el conejo durante la organogénesis. Estas dosis son aproximadamente la mitad de la dosis clínica de 1.3 mg/m2 de acuerdo al área de la superficie corporal.

Se administró VELCADE® a conejos preñados durante la organogénesis a una dosis de 0.05 mg/kg (0.6 mg/m2) donde se observó una significativa pérdida y disminución del número de fetos vivos postimplantación. Los fetos vivos de estas camadas también mostraron una disminución considerable en el peso fetal. La dosis es aproximadamente 0.5 veces la dosis clínica que es de 1.3 mg/m2 la cual se basa en el área de la superficie corporal.

No se realizaron estudios con VELCADE® de transferencia de placenta. No hay estudios adecuados y con un buen control en mujeres embarazadas. Si VELCADE® se usa durante el embarazo o si la paciente se embaraza durante el tratamiento con el fármaco, se debe informar a la paciente del riesgo potencial para el feto.

Las pacientes deben ser advertidas del uso de medidas contraceptivas efectivas para prevenir el embarazo y evitar la lactancia durante el tratamiento con VELCADE®.

Lactancia: Se desconoce si VELCADE® es excretado o no por la leche materna humana. Debido a que muchos medicamentos son excretados en la leche y por la potencial reacción adversa sería que existe con VELCADE® al amantar a los infantes, las mujeres deben de ser advertidas que no deben amamantar mientras están bajo tratamiento con VELCADE®.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Efectos no deseados:

Resumen de los estudios clínicos con VELCADE® IV en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario: La seguridad y eficacia de VELCADE® fue evaluada en 3 estudios con la dosis recomendada de 1.3 mg/m2. Estos incluyen un estudio Fase 3, aleatorizado, comparativo contras dexametasona de 669 pacientes con mieloma múltiple con recaída o refractario que hubieran recibido 1-3 líneas de tratamiento anterior (M34101-039); un estudio Fase 2 multicéntrico, abierto, de un brazo de 202 pacientes que hubieran recibido por lo menos 2 líneas de tratamiento anterior y que tuvieran progresión de la enfermedad con el tratamiento más reciente (M34100-025) y un estudio Fase 2 de respuesta clínica a las dosis de 1.0 mg/m2 o 1.3 mg/m2 de VELCADE® en pacientes con mieloma múltiple en recaída que hayan tenido progresión o recaída después de un tratamiento de primera línea (M34100-024).

Tabla 14: VELCADE® Reacciones Adversas del Medicamento en los Estudios de mieloma múltiple refractario o en recaída Fase 2 y Fase 3

†a Los 228 pacientes recibieron VELCADE® a una dosis de 1.3 mg/m2.

b Incluye resultados fatales.

c Un estudio de VELCADE® a las dosis recomendadas de 1.3 mg/m2 en pacientes con mieloma múltiple quienes tuvieron una progresión de la enfermedad después de recibir por lo menos cuatro tratamientos previos o después de recibir altas dosis de dexametasona en el protocolo M34101-039.

d Incluyendo todos los términos preferidos en MedDRA HLT “neuropatía periférica NEC”.

Resumen de los estudios clínicos de VELCADE® IV vs SC en pacientes con Mieloma Múltiple en recaída: La seguridad y eficacia de VELCADE® SC fue evaluada en un estudio fase 3 a la dosis recomendada de 1.3 mg/m2. Este fue un estudio aleatorizado, comparativo de VELCADE® IV vs SC en 222 pacientes con Mieloma múltiple en recaída.

Tabla 15: Incidencia de eventos farmacológicos adversos reportados en más de 10% de pacientes en el estudio fase 3 comparativo de VELCADE® IV y SC.

Nota: En la columna de total para cada grupo calculada con el número de sujetos en cada grupo como denominador. Porcentajes de grados de toxicidad por subgrupos calculada con el número de sujetos en cada grupo como denominador.

A pesar de que en general los datos de seguridad fueron similares para los grupos de tratamiento IV y SC la siguiente tabla resalta las diferencias mayores de 10% en la incidencia global de reacciones medicamentosas adversas entre ambos brazos de tratamiento.

Tabla 16: Incidencia de reacciones medicamentosas adversas con diferencia global mayor al 10 % entre los brazos de tratamiento del estudio fase 3 comparativo entre VELCADE® IV y SC, por grado de toxicidad y descontinuación

* Representa termino de alto grado

G ≥ 3 = Toxicidad igual o mayor a grado 3

Desc = Descontinuación de la droga.

Pacientes que recibieron VELCADE® subcutáneo comparado con administración intravenosa presentaron 13% menos incidencia global de eventos adversos emergentes relacionados a la droga que fueron mayor o igual a grado 3 en toxicidad (57 vs 70% respectivamente) y un 5% menos de descontinuación de VELCADE® (22 vs 27%). La incidencia global de diarrea (24% para el brazo SC vs 36% para el brazo IV), dolor gastrointestinal y abdominal (6%para el brazo SC vs 19% para el brazo IV), condición asténica (27% para el brazo SC vs 39% para el brazo IV), infecciones de tracto respiratorio superior (14% en el SC vs 26% en el IV) y neuropatía periférica NEC (38% en el SC vs 53% en el brazo IV) fue 12 a 15 % menor en el grupo subcutáneo que en la intravenosa. En adición a esto, la incidencia de neuropatía periférica grado 3 o mayor fue 10% menor (6% para SC vs 16% para IV), y la tasa de descontinuación debido a neuropatías periférica fue 8% menor para el grupo subcutáneo (5%) comparado con el brazo IV (12%).

Seis por ciento de pacientes reportaron haber tenido una reacción adversa debido a la administración SC, principalmente enrojecimiento. Sólo 2% (1%) reportó presentar una reacción severa. Estas reacciones severas locales fueron 1 caso de prurito y un caso de enrojecimiento. Estas reacciones conllevaron con modificaciones de dosis y todas resolvieron con una mediana de 6 días.

Retratamiento VELCADE en reincidencias de mieloma múltiple: La siguiente tabla describe las reacciones adversas a los medicamentos reportadas por al menos el 10% de los pacientes con mieloma múltiple recurrente que recibieron un re-tratamiento con VELCADE IV (Estudio MMY-2036).

Tabla 17: Incidencia de las reacciones adversas a fármacos VELCADE® reportadas en ≥ 10% de los pacientes (Estudio MMY-2036)

Clave: Vc = VELCADE; AE = Evento adverso; NCI = Instituto nacional del cáncer; CTCAE = Criterio de toxicidad común para eventos adversos

Nota: Los porcentajes se calculan con el número de sujetos en cada grupo como común denominador.

Los eventos adversos se informan mediante MedDRA versión 14.1.

En el Estudio MMY-2036, para AEs, donde sólo se informa el grado de severidad, el grado de severidad se resigna a un grado de toxicidad del NCI CTCAE.

A los AEs con grado de toxicidad faltante se les asigna grado 3.

Resumen de los ensayos clínicos de la terapia de combinación VELCADE® en pacientes con reincidencias de mieloma múltiple: La siguiente tabla describe las reacciones adversas a medicamentos reportadas por al menos el 10% de los pacientes con mieloma múltiple recurrente que recibieron VELCADE® en combinación con dexametasona (Estudio MMY-2045) o VELCADE® en combinación con doxorubicina liposomal pegilada (Estudio Doxil-MMY-3001).

Tabla 18: Reacciones adversas a medicamentos emergentes por el tratamiento más frecuentes (al menos 10 por ciento en cualquier grupo de tratamiento) por grado de toxicidad, Sistema de clasificación de órganos y Término preferido; Conjunto de Análisis de Seguridad (Estudios Doxil-MMY-3001 y MMY-2045)

Clave: Vc = VELCADE®; Dex = dexametasona; NCI = Instituto nacional del cáncer; CTCAE = Criterio de toxicidad común para eventos adversos. Incluye los términos preferidos de la neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica, neuropatía motora periférica, neuropatía sensitiva periférica, y la polineuropatía.

Nota: Los porcentajes se calculan con el número de sujetos en cada grupo como común denominador. Los eventos adversos se informan mediante MedDRA versión 14.1.

En el Estudio MMY-2045, para AEs, donde sólo se informa el grado de severidad, el grado de severidad se reasigna a un grado de toxicidad del NCI CTCAE.

Resumen de los estudios clínicos realizados en pacientes con mieloma múltiple sin tratamiento previo: La siguiente tabla describe los datos de seguridad de 340 pacientes con mieloma múltiple sin tratamiento previo que recibieron VELCADE® IV (1.3 mg/m2) en combinación con melfalán (9 mg/m2) y prednisona (60 mg/m2), estudio fase 3, prospectivo.

Tabla 19. Eventos adversos relacionados a los tratamientos reportados en ≥ 10% de los pacientes tratados con VELCADE® IV en combinación con melfalán y prednisona

Reactivación del virus del Herpes zóster: Los médicos deben de considerar utilizar antivirales profilácticamente en los pacientes tratados con VELCADE®. En el estudio fase 3 en pacientes con mieloma múltiple no tratados previamente, la incidencia global de reactivación del herpes zóster fue más común en los pacientes con VcMP comparado con MP (14% vs 4% respectivamente). Se administró profilaxis antiviral a 26% de los pacientes en el brazo con VcMP. La incidencia de herpes zóster entre los pacientes del grupo tratado con VcMP fue del 17% para los pacientes que no se les administró profilaxis antiviral, comparada con 3% en los pacientes que se les administró profilaxis antiviral.

En la siguiente tabla se describen las reacciones adversas a los medicamentos considerados por la Compañía para tener al menos una posible relación causal con VELCADE® en pacientes con mieloma múltiple no tratados anteriormente aptos para el trasplante de células troncales que recibieron VELCADE® IV (1,3 mg/m2). En el Estudio MMY-3003, 410 pacientes fueron tratados con VELCADE® en combinación con doxorubicina y dexametasona en comparación con los 411 pacientes tratados con vincristina, doxorubicina y dexametasona, en el Estudio IFM 2005-01, 239 fueron tratados con VELCADE® en combinación con dexametasona sola en comparación con los 239 pacientes tratados con vincristina, doxorubicina y dexametasona, y en el Estudio MMY-3010, 130 fueron tratados con VELCADE® en combinación con talidomida y dexametasona en comparación con los 126 pacientes tratados con talidomida y dexametasona. Para estos 3 estudios realizados en el marco del trasplante (MMY3003, IFM2005-01, MMY3010), sólo las reacciones adversas durante la fase de inducción del tratamiento se consideran para la tabla.

Tabla 20: Incidencia de reacciones adversas a medicamentos más frecuentes durante la fase de inducción a trasplante (mayor a 10% en cada grupo de tratamiento) (Análisis de seguridad de VELCADE® integrado en trasplantes)

Nota: Porcentaje de cada grupo calculado con el número de sujetos en cada grupo como denominador.

Incidencia basada en el número de sujetos que experimentaron al menos 1 reacción adversa, no el número de eventos.

Eventos adversos codificados de acuerdo a MedDRA 13.1.

Resumen de ensayo clínico en pacientes con reincidencia de linfoma de célula de manto:

Pacientes con linfoma de células del manto: Se evaluaron los datos de seguridad de pacientes con linfoma de células del manto en un estudio Fase 2 [M34103-053 (PINNACLE)], en el que se incluyeron 155 pacientes tratados con VELCADE® a la dosis recomendada de 1.3 mg/m2. El perfil de seguridad de VELCADE® en estos pacientes fue similar a la observada en los pacientes con mieloma múltiple. Las diferencias notables entre estas dos poblaciones de pacientes fueron la trombocitopenia, neutropenia, anemia, náusea, vómito y pirexia las cuales fueron reportadas con mayor frecuencia en aquellos pacientes con mieloma múltiple que en los pacientes con linfoma de células del manto; la neuropatía periférica, el rash y prurito fueron mayores en los pacientes con linfoma de células del manto en comparación con los pacientes con mieloma múltiple.

Experiencia post-comercialización: Aquí se enlistan las reacciones adversas al medicamento clínicamente significativas si no se han mencionado anteriormente. Las frecuencias proporcionadas abajo reflejan las tasas de reacciones adversas observadas mundialmente después de la comercialización de VELCADE®. Estas reacciones adversas del medicamento están clasificadas por frecuencia, empleando los siguientes principios: Muy común (≥1/10), común (≥1/100 y < 1/10), poco común (≥1/1000 y <1/100), raro (≥1/10,000 y < 1/1000), muy raro (<1/10,000, incluyendo reportes aislados).

Tabla 21. Reportes de Reacciones Adversas Post-comercialización

a Ha habido casos aislados de prolongación del intervalo QT en estudios clínicos, la causalidad no se ha establecido bien respecto a la infección vírica de John Cunningham (JC), resultante en MPL y muerte.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis, mutagénesis, afectación de la fertilidad: Bortezomib mostró actividad clastogénica (aberraciones cromosómicas estructurales) en los ensayos in vitro de aberración cromosómica con células ováricas de hámster. Bortezomib no fue genotóxico en las pruebas de mutagenicidad in vitro (prueba de Ames) e in vivo en ensayos de micronúcleos en ratones.

No se realizó estudios de fertilidad con bortezomib, pero la evaluación de tejidos reproductivos se llevó a cabo en los estudios de toxicidad general. En un estudio de toxicidad en ratas con duración de 6 meses, se observaron efectos degenerativos en el ovario a dosis ≥ 0.3 mg/m2 (un cuarto de la dosis clínica inicial recomendada) y cambios degenerativos en los testículos ocurrieron a dosis de 1.2 mg/m2. VELCADE® podría tener un efecto potencial en la fertilidad masculina o femenina.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Estudios in vitro y ex vivo en animales indican que bortezomib es un inhibidor débil de las isoenzimas del citocromo (CYP) P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Debido a la limitada contribución (7%) de CYP2D6 en el metabolismo de VELCADE® no se espera que el fenotipo metabolizador pobre afecte la disposición total de bortezomib.

En un estudio de interacción medicamentosa se evaluó el efecto del ketoconazol, un potente inhibidor de la CYP3A, el cual mostró un incremento promedio del 35% del área bajo la curva de VELCADE®, con base en la información de 12 pacientes. Por lo que los pacientes que estén recibiendo VELCADE® en combinación con algún inhibidor potente de la CYP3A4 (p. Ejemplo. Ketoconazol, ritonavir, etc.) deben de ser monitoreados muy de cerca.

En un estudio de interacción medicamentosa en el que se evaluó el efecto de omeprazol, inhibidor potente de la CYP2C19, no se observó efecto significativo alguno en la farmacocinética de VELCADE®, 17 pacientes.

Un estudio de interacción droga-droga que evaluó el efecto de la rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, en la farmacocinética de VELCADE®, mostró una reducción media del AUC del 45% en base a datos de 6 pacientes. El uso concomitante de VELCADE® con potentes inductores de CYP3A4 no es recomendado, dado que la eficacia puede reducirse. Ejemplos de inductores de CYP3A4 son: rifampicina, carbamacepina, fenitoína, fenobarbital y Hierba de San Juan. En el mismo estudio de interacción droga- droga se evaluó el efecto de dexametasona, un débil inductor de CYP3A4. No hubo efecto significativo en la farmacocinética de bortezomib en base a datos de 7 pacientes.

En otro estudio de interacción medicamentosa se observó que el efecto de melfalán -prednisona sobre VELCADE® fue un incremento promedio del 17% del ABC de VELCADE®, 21 pacientes. Esto no se considera clínicamente relevante.

Durante los estudios clínicos, se reportaron casos de hipoglucemia e hiperglucemia en pacientes diabéticos que recibían hipoglucemiantes orales. Los pacientes tratados con medicamentos orales antidiabéticos, que reciben tratamiento con VELCADE® requieren vigilancia estrecha de los niveles de glucosa en sangre y pueden requerir el ajuste de la dosis de su tratamiento antidiabético.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se debe de monitorear frecuentemente, durante el tratamiento con VELCADE®, la cuenta de sangre completa (CBC).

PRECAUCIONES GENERALES:

Precauciones para la administración: VELCADE® debe administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en el uso de terapia antineoplásica.

Han existido casos de fallecimiento por administración inadvertida de VELCADE® por vía intratecal. VELCADE es únicamente para administración intravenosa. NO ADMINISTRAR VELCADE POR VÍA INTRATECAL.

En general, el perfil de seguridad de los pacientes tratados con VELCADE® como monoterapia fue similar al observado en los pacientes tratados con VELCADE® en combinación con melfalán y prednisona.

Neuropatía periférica: El tratamiento con VELCADE® causa neuropatía periférica (NP), predominantemente sensitiva. Sin embargo, también se han reportado casos de neuropatía severa con o sin neuropatía periférica sensorial.

Los pacientes con síntomas preexistentes (entumecimiento, dolor o sensación quemante en pies y manos) y/o signos de neuropatía periférica pueden experimentar empeoramiento de la neuropatía periférica (incluyendo ≥ Grado 3) durante el tratamiento con VELCADE® y deben monitorizarse vigilando los síntomas de neuropatía, tales como; sensación quemante, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, malestar o dolor neuropático. En un estudio fase 3 que compara la administración IV de VELCADE® vs SC, la incidencia de eventos de neuropatía periférica de grado ≥ 2 fue de 24% en el grupo de SC vs 41% para IV (p=0.0124). Neuropatía periférica grado ≥3 ocurrió en 6% de pacientes en el grupo de tratamiento SC comparado con el 16% en el grupo de tratamiento IV (p= 0.0264). Por lo tanto, los pacientes con PN pre-existente o con alto riesgo de desarrollarla se benefician de administrar VELCADE® por vía subcutánea.

Los pacientes que experimenten nueva neuropatía periférica o en los que empeore, pueden requerir un cambio en la dosis, esquema de tratamiento o vía de administración a SC (ver Posología y vía de administración). Después del ajuste de dosis se reportó una mejoría o la resolución de la neuropatía periférica en el 51% de los pacientes con neuropatía periférica grado ≥ 2 en el estudio de mieloma múltiple fase 3 de VELCADE® vs dexametasona y en 73% de los pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a neuropatía Grado 2 o neuropatía periférica Grado ≥ 3 en los estudios de mieloma múltiple fase 2.

No se han realizado estudios a largo plazo de neuropatía periférica en linfoma de células del manto.

Hipotensión: En estudios de mieloma múltiple fase 2 y 3 con monoterapia la incidencia de hipotensión (postural, ortostática e hipotensión NOS) fue de 11% a 12%. Estos eventos se observan durante la terapia. Debe tenerse precaución cuando se trate a pacientes con antecedentes de síncope, pacientes que reciben medicamentos asociados con hipotensión y pacientes deshidratados. El manejo de la hipotensión ortostática/postural puede incluir el ajuste de medicamentos antihipertensivos, hidratación y administración de mineralocorticoides y/o simpaticomiméticos (ver Efectos no deseados).

Alteraciones cardiacas: Se ha observado el desarrollo agudo o exacerbación de falla cardiaca congestiva, y/o disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda de nuevo inicio, incluyendo reportes de pacientes con pocos o ningún factor de riesgo para disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda. Los pacientes con enfermedades cardiacas o con factores de riesgo deben vigilarse estrechamente. En el estudio de mieloma múltiple fase 3 de un solo agente de VELCADE® vs dexametasona la incidencia para cualquier desorden cardiaco emergente del tratamiento fue de 15% y de 13%, respectivamente. La incidencia de eventos de falla cardiaca (edema pulmonar agudo, falla cardiaca, falla cardiaca congestiva, choque cardiogénico, edema pulmonar) fue similar en los grupos con VELCADE® y dexametasona, 5% y 4%, respectivamente.

En los estudios clínicos ha habido casos aislados de prolongación del intervalo QT, no se ha podido establecer la causalidad.

Eventos Hepáticos: Raramente se han reportado casos de falla hepática aguda en los pacientes que están recibiendo múltiples medicamentos concomitantemente y con una condición médica seria. Otros eventos hepáticos reportados incluyen elevación de las enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia y hepatitis. Tales cambios son reversibles una vez que se suspende VELCADE®. Existe limitada información con respecto a retratamiento en estos pacientes.

Alteraciones Pulmonares: Raramente se han reportado casos de enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda de etiología desconocida, tales como: neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar y Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) en pacientes que se encuentran recibiendo VELCADE®. Algunos de estos eventos han sido fatales. Una alta proporción de estos eventos han sido reportados en Japón. En caso de nuevos eventos o empeoramiento de síntomas pulmonares, se debe de realizar una pronta evaluación diagnóstica y dar tratamiento apropiado a los pacientes.

En un estudio clínico, dos pacientes que recibieron dosis altas de citarabina (2 mg/m2 por día) en infusión continua con daunorubicina y VELCADE® para el tratamiento de Leucemia mieloblástica aguda refractaria murieron de SDRA tempranamente en el curso del tratamiento.

Exámenes de Laboratorio: Se debe de monitorear frecuentemente, durante el tratamiento con VELCADE®, la cuenta de sangre completa (CBC).

Trombocitopenia/neutropenia: VELCADE® se asocia a trombocitopenia y neutropenia (ver Reacciones Adversas). Las plaquetas se encontraban más bajas en el Día 11 de cada ciclo de tratamiento con VELCADE® y típicamente recuperando el valor inicial en el siguiente ciclo. El patrón cíclico de disminución y recuperación de la cuenta plaquetaria permaneció constante durante los estudios de linfoma de células de manto y mieloma múltiple, sin evidencia de trombocitopenia o neutropenia acumulativa en ninguno de los regímenes estudiados. La cuenta plaquetaria debe monitorearse antes de cada dosis de VELCADE. El tratamiento con VELCADE® debe detenerse cuando la cuenta de plaquetas sea < 25,000/uL (ver Dosis y vía de Administración y Reacciones Secundarias y Adversas).

Ha habido reportes de hemorragia gastrointestinal e intracerebral asociada con VELCADE®. Las transfusiones pueden realizarse a criterio del médico.

En el estudio de mieloma múltiple de un solo agente con VELCADE® vs Dexametasona, la cuenta promedio más baja medida fue aproximadamente el 40% de la cuenta basal. La severidad de la trombocitopenia relacionada a la cuenta plaquetaria pretratamiento se muestra en la tabla 6. La incidencia de eventos de sangrados significativos (≥ Grado 3) fue similar tanto en el brazo con VELCADE® (4%) como en el de dexametasona (5%).

Tabla 13. Severidad de la trombocitopenia relacionada con la cuenta plaquetaria antes del tratamiento en el estudio de mieloma múltiple Fase 3 de VELCADE® vs Dexametasona.

*a Se requería de una basal de cuenta plaquetaria de 50,000/μL para participar en el estudio

**b Faltaron datos basales para 1 paciente.

En el estudio de combinación de VELCADE® con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona (VcR-CAP) en pacientes con linfoma células de la corteza no tratados previamente, la incidencia de eventos adversos trombocitopenia (≥ Grado 4) fue del 32% frente al 2% para el grupo de rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona (CHOP-R). La incidencia de eventos hemorrágicos adversos (≥ Grado 3) fue del 1,7% (4 pacientes) en el grupo VcR-CAP y fue del 1,2% (3 pacientes) en el grupo de R-CHOP.

No se presentaron muertes por eventos hemorrágicos en cualquier grupo. No hubo eventos hemorrágicos CNS en el grupo VcR-CAP; se presentó un evento hemorrágico en el grupo R-CHOP. Se suministraron transfusiones de plaquetas en al 23% de los pacientes en el grupo VcR-CAP y al 3% de los pacientes en grupo R-CHOP.

La incidencia da neutropenia (≥ Grado 4) fue del 70% en grupo VcR-CAP y del 52% en el grupo R-CHOP. La incidencia de neutropenia febril (≥ Grado 4) fue del 5% en el grupo VcR-CAP y fue del 6% en el grupo de R-CHOP. El soporte para el factor estimulante de colonias se proporcionó a una tasa del 78% en el grupo VcR-CAP y el 61% en el grupo de R-CHOP.

Eventos adversos gastrointestinales: El tratamiento con VELCADE® puede causar náuseas, diarrea, constipación y vómito (ver Reacciones Adversas), requiriéndose en ocasiones el uso de antieméticos o antidiarreicos. Para tratar la deshidratación se deben administrar líquidos y electrolitos de reemplazo. Debido a que los pacientes que están recibiendo tratamiento con VELCADE® pueden tener vómito y/o diarrea, se les debe de orientar con respecto a medidas apropiadas para evitar deshidratación. Se les debe comentar que en caso de presentar mareo, cefalea o desvanecimiento deben de ponerse en contacto con su médico.

Síndrome de lisis tumoral: Pueden ocurrir complicaciones de síndrome de lisis tumoral debido a que VELCADE® es un agente citotóxico que mata rápidamente células malignas. Los pacientes en riesgo de síndrome de lisis tumoral, son aquellos con un alto volumen de masa tumoral antes del tratamiento. Estos pacientes deben vigilarse de cerca y deben tomarse precauciones apropiadas.

Pacientes con daño hepático: Bortezomib es metabolizado por las enzimas hepáticas. La exposición a bortezomib se incrementa en pacientes con daño hepático severo o moderado; estos pacientes deben tratarse con VELCADE® en dosis iniciales reducidas y monitorizarse estrechamente respecto a toxicidades. Ver Secciones Dosis y vía de administración, y propiedades farmacocinéticas.

Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (SLPR): Se encontraron reportes de SLPR en pacientes que recibieron VELCADE®. El SLPR es un trastorno neurológico raro, reversible, el cual puede presentarse con convulsión, hipertensión, dolor de cabeza, letargo, confusión, ceguera y otras alteraciones visuales y neurológicas. El diagnóstico por imágenes cerebral, preferentemente RM (Resonancia Magnética), se utiliza para confirmar el diagnóstico. En pacientes que estén desarrollando SLPR, descontinuar VELCADE®. Se desconoce la seguridad de reiniciar la terapia con VELCADE® en pacientes que han experimentado SLPR previamente.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

VELCADE® puede ser administrado:

• Intravenoso (a concentración de 1 mg/mL) como inyección en bolo de 3 a 5 segundos.

• Subcutáneo (a concentración de 2.5 mg/mL).

Ya que cada vía de administración tiene una diferente concentración de reconstitución, debe tenerse cuidado al calcular el volumen a administrar.

Al menos 72 horas deben transcurrir entre las dosis de VELCADE®.

Se ha presentado muerte por administración inadvertida de VELCADE® por vía intratecal. VELCADE® es únicamente para administración intravenosa.

El retratamiento de VELCADE® puede ser considerado en pacientes con mieloma múltiple que habían respondido previamente al tratamiento con VELCADE®.

Monoterapia:

Mieloma múltiple en recaída y linfoma de las células del manto en recaída: La dosis recomendada de VELCADE® es de 1.3 mg/m2/dosis administrado dos veces por semana durante dos semanas (días 1, 4, 8 y 11) seguido por un periodo de descanso de 10 días (días 12 a 21). Estas 3 semanas se consideran un ciclo de tratamiento, para extender la terapia a más de 8 ciclos, VELCADE® puede administrarse en un esquema estándar para mieloma múltiple en recaída o en un programa de mantenimiento de una vez por semana por 4 semanas (días 1, 8, 15 y 22) seguido por un periodo de descanso de 13 días (días 23 a 35). Deben de transcurrir por lo menos 72 hrs entre dosis consecutivas de VELCADE®.

Modificación de dosis o reinicio del tratamiento: Debe suspenderse la terapia con VELCADE® al inicio de cualquier toxicidad grado 3 no-hematológica o toxicidad hematológica grado 4, excluyendo la neuropatía, como se analiza adelante (ver Precauciones Generales). Una vez que los síntomas de la toxicidad se hayan resuelto puede iniciarse la terapia con VELCADE® a una dosis reducida del 25% (1.3 mg/m2/dosis reducida a 1.0 mg/m2/dosis; 1.0 mg/m2/dosis a 0.7 mg/m2/dosis).

La modificación de dosis recomendada para el manejo de pacientes que experimenten dolor neuropático y/o neuropatía sensitiva periférica relacionada con el tratamiento con VELCADE® está contenida en la siguiente tabla. Se ha reportado neuropatía autonómica severa, la cual resulta en interrupción del tratamiento o descontinuación. Los pacientes con neuropatía severa preexistente, deben ser tratados con VELCADE® sólo después de una evaluación cuidadosa del riesgo/beneficio.

Tabla 22. Modificaciones Recomendadas de las Dosis de VELCADE® Relacionadas con Dolor Neuropático y/o Neuropatía Sensitiva o Motora Periférica

a Graduación basada en criterios de toxicidad común de NCIv. 4.0

b ADL instrumental: se refiere a preparar comida, comprar ropa o víveres, usar el teléfono, manejar dinero, etc.

c ADL de autocuidado: se refiere a bañarse, vestirse, desvestirse, alimentarse, usar el baño, tomar medicamentos y excluye a los que están postrados en cama.

Administración: VELCADE® es administrado por vía intravenosa o subcutánea. VELCADE® cuando se administra como bolo INTRAVENOSO de 3-5 segundos, es a través de un catéter central o periférico, seguido de un flujo de solución isotónica inyectable de cloruro de sodio 0.9%. Para la administración subcutánea, la solución reconstituida es aplicada en las piernas (derecha o izquierda) o abdomen (derecho o izquierdo). Los sitios de aplicación deben ser rotados en las aplicaciones sucesivas.

Si existe reacción local en el sitio de inyección de VELCADE® debe administrarse una solución menos concentrada del medicamento (1mg/ml en vez de 2.5 mg/mL) subcutánea o bien cambiar la administración a intravenosa.

Terapia de Combinación:

Mieloma múltiple sin tratamiento previo –Pacientes no elegibles para trasplante de células hematopoyéticas:

Dosis recomendada en combinación con Melfalán y Prednisona: VELCADE® para inyección es administrado en combinación con melfalán oral y prednisona oral por nueve ciclos de tratamiento de 6 semanas como se muestra en la Tabla 23. En los ciclos 1-4, VELCADE® es administrado dos veces a la semana (días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32). En los ciclos 5-9, VELCADE® se administra una vez a la semana (días 1, 8, 22 y 29).

Tabla 23. Esquema de dosis recomendada para VELCADE® cuando se usa en combinación con melfalán y prednisona en pacientes con mieloma múltiple no tratado previamente

Vc = VELCADE®; m = melfalán, p=prednisona.

Guías de manejo de dosis en el tratamiento de combinación con melfalán y prednisona: Modificación de la dosis y reinicio de tratamiento cuando VELCADE® es administrado en combinación con melfalán y prednisona.

Antes de iniciar un nuevo ciclo de tratamiento:

• La cuenta plaquetaria debe ser ≥70 x 109/L y la ANC debe ser ≥ 1.0 x 109/L

• Las toxicidades no hematológicas debieron de resolverse, regresar a la línea basal o a grado 1

Tabla 24. Modificaciones de la dosis durante los ciclos subsecuentes

Para información adicional con respecto a melfalán y a prednisona favor de ver la información para prescribir de estos productos.

Pacientes con mieloma múltiple sin tratamiento previo que son elegibles para trasplante de células madre:

Dosis recomendada: La dosificación inicial recomendada de VELCADE® en combinación con otros medicamentos utilizados en el tratamiento de mieloma múltiple es 1.3 mg/m2 dos veces por semana los días 1, 4, 8 y 11, seguido por un periodo de descanso de 10 a 18 días, esto se considera un ciclo de tratamiento. Se deben administrar 3 a 6 ciclos, al menos 72 horas deben transcurrir entre 2 dosis subsecuentes de VELCADE®.

Para ajustes en dosificación de VELCADE® para pacientes elegibles para trasplante, siga las mismas guías indicadas en la sección de monoterapia descrita previamente (tabla 22).

Para instrucciones de dosificación de otros medicamentos en combinación con VELCADE®, consultar información para prescribir del fabricante.

Mieloma múltiple recurrente:

Dosis recomendada en combinación con doxorubicina liposomal pegilada: Para la dosificación de VELCADE® y modificaciones de la dosis, consulte monoterapia.

La Doxorubicina liposomal pegilada se administra a 30 mg / m² en el día 4 del régimen de VELCADE® de 3 semanas como 1 hora de perfusión suministrada después de la inyección de VELCADE®. Para obtener información adicional relativa a doxorubicina liposomal pegilada, consulte la información de prescripción del fabricante.

Dosis recomendada en combinación con dexametasona:

Para la dosificación de VELCADE® y modificaciones de la dosis, consulte monoterapia.

La dexametasona se administra por vía oral a 20 mg en el día de, y el día después, la administración de VELCADE®.

Para obtener información adicional relativa a la dexametasona, consulte la información de prescripción del fabricante.

Retratamiento para mieloma múltiple: Los pacientes que han respondido previamente el tratamiento con VELCADE® (ya sea solo o en combinación) y que han recaído deben iniciar el retratamiento de la última dosis tolerada. Consulte la monoterapia para programa de dosificación.

Poblaciones especiales Pacientes con insuficiencia renal: La farmacocinética de VELCADE® no es modificada por el grado de insuficiencia renal. Por lo que, no es necesario ajustar la dosis de VELCADE® en los pacientes con insuficiencia renal. Ya que la diálisis puede reducir las concentraciones de VELCADE®, el medicamento debe de administrarse después de haberse realizado la diálisis (ver Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes con insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática leve no requieren un ajuste inicial de dosis y deben ser tratados con la dosis de recomendación de VELCADE®. En el caso de pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, ver Tabla 25 siguiente, (asimismo, ver Propiedades farmacocinéticas).

Tabla 25. Modificación de la Dosis Inicial Recomendada para VELCADE® en Pacientes con Deterioro Hepático

Abreviaturas: SGOT = transaminasa glutámico-oxalacética sérica;

AST = aspartato aminotransferasa; ULN = límite superior del rango normal.

Instrucciones de uso y manejo y disposición:

Precauciones para la administración: VELCADE® es un antineoplásico. Debe manejarse con precaución durante su reconstitución y administración. Se recomienda utilizar una técnica aséptica apropiada, usar guantes y ropa protectora para prevenir el contacto con la piel. En los estudios clínicos, se reportó un 5% de irritación local de la piel, pero la extravasación de VELCADE® no se asoció con daño del tejido.

Cuando se administra subcutáneo, deben alternarse los sitios para cada inyección (muslo o abdomen). Las nuevas inyecciones deben aplicarse por lo menos a una pulgada de distancia de la inyección previa y nunca en áreas donde exista enrojecimiento, equimosis, dolor o endurecimiento.

Han existido casos de fallecimiento por administración inadvertida de VELCADE® por vía intratecal. VELCADE® es únicamente para administración intravenosa. NO ADMINISTRAR VELCADE® POR VÍA INTRATECAL.

Reconstitución/Preparación para administración intravenosa y subcutánea: El contenido de cada vial debe ser reconstituido únicamente con salina normal (0.9%) de acuerdo a las siguientes instrucciones basadas en la vía de administración:

El producto reconstituido debe ser una solución trasparente y limpia. Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente por material particulado o coloración inadecuada previo a la administración siempre que el empaque lo permita. Si se observan anomalías en la coloración o partículas el medicamento no debe ser utilizado.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis: Los estudios farmacológicos de seguridad cardiovascular en monos y perros demuestran que la dosis intravenosa (IV), aproximadamente dos a tres veces la dosis clínica inicial recomendada en mg/m2, se asocia con un incremento en la frecuencia cardiaca, disminución en la contractibilidad, hipotensión y muerte. La disminución en la contractilidad e hipotensión responden a la intervención aguda con un inotrópico positivo o agente vasopresor. En estudios en perros, se observó un ligero incremento del intervalo QT a dosis letales.

En pacientes, sobredosificar más de dos veces la dosis recomendada en pacientes se ha asociado con el inicio agudo de hipotensión sintomática y trombocitopenia con resultados fatales.

Se desconoce un antídoto específico para la sobredosificación con VELCADE®. En un evento de sobredosificación, deben monitorearse los signos vitales del paciente y administrar terapia de soporte para mantener la presión sanguínea (tales como fluidos, vasopresores y/o agentes inotrópicos) y la temperatura corporal (ver Precauciones, Dosis y vía de administración).

PRESENTACIÓN: Caja de cartón con 1 frasco ámpula con 3.5 mg de polvo liofilizado.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C. Protéjase de la luz.

Mantenga el envase en la caja externa.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Deben administrar VELCADE® únicamente médicos con experiencia y conocimiento en el uso de antineoplásicos. Para administración INTRAVENOSA dilúyase con 3.5 ml de Solución Inyectable de Cloruro de Sodio (0.9%) en el caso del frasco ámpula de 10 ml (3.5 mg) para obtener una solución de 1mg por ml. Para administración SUBCUTÁNEA dilúyase con 1.4 ml de solución inyectable de cloruro de sodio (0.9%) para obtener una solución de 2.5 mg por ml. No se administre si la solución reconstituida no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. VELCADE® no contiene conservadores antimicrobianos. Cuando se reconstituye, puede conservarse a 25°C. El VELCADE® reconstituido debe ser administrado dentro de las primeras 8 horas después de su preparación. El material reconstituido puede conservarse en el frasco ámpula original o en la jeringa hasta 8 hrs. El tiempo de almacenamiento total para el material reconstituido no debe exceder de 8 horas cuando está expuesto a la luz interior normal. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y la lactancia. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

atencionaclientes@its.jnj.com

JANSSEN-CILAG, S.A. de C.V.

Carretera Federal México - Puebla Km. 81.5,

San Mateo Capultitlán, C.P. 74160,

Huejotzingo, Puebla, México

Reg. Núm. 654M2004 SSA IV

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