FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

La ampolleta contiene:

VENOFERRUM® es una solución acuosa no transparente café oscuro con un pH de 10.5 a 11.0 y una osmolaridad de 1,150-1,350 mOsmol/L.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: VENOFERRUM® está indicado para el tratamiento de la anemia ferropriva severa en las siguientes condiciones:

– Pacientes sometidos a hemodiálisis.

– Donde las preparaciones de hierro orales son ineficaces (por ejemplo en la enfermedad inflamatoria intestinal o en pacientes con problemas de absorción intestinal de hierro).

– Pacientes intolerantes a la ferroterapia oral o que no la cumplen.

– Hemorragia transvaginal severa.

– Tratamiento concomitante con eritropoyetina.

– Cuando exista una necesidad clínica del suministro rápido de hierro.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacológicas:

Propiedades farmacocinéticas:

Distribución: Los ferrocinética de hierro sacarosa marcados con 52Fe y 59Fe se evaluaron en 6 pacientes con anemia e insuficiencia renal crónica. En las primeras 6-8 horas, el hígado, el bazo y la médula ósea absorbieron 52Fe. La absorción radiactiva del bazo rico en macrófagos se considera que es representativa de la absorción de hierro reticuloendotelial.

Después de la inyección intravenosa de una dosis única de hierro de 100 mg de sacarato férrico en voluntarios sanos, las concentraciones máximas totales de hierro en suero se alcanzaron 10 minutos después de la inyección y se tuvo una concentración promedio de 538 µmol/L. El volumen de distribución del compartimento central correspondió adecuadamente al volumen de plasma (aproximadamente 3 litros).

Biotransformación: Tras la inyección, la sacarosa se disocia en gran parte y el núcleo de hierro polinuclear es absorbido principalmente por el sistema reticuloendotelial del hígado, bazo y médula ósea. A las 4 semanas después de la administración, el uso del hierro por los glóbulos rojos varió desde 59 hasta 97%.

Eliminación: El complejo de hierro sacarosa tiene un peso molecular promedio en peso (Pm) de aproximadamente 43 kDa, que es suficientemente grande para evitar la eliminación renal. La eliminación renal de hierro, que se produce en las primeras 4 horas después de la inyección de una dosis de VENOFERRUM® de 100 mg de hierro, correspondió a menos del 5% de la dosis. Después de 24 horas, la concentración total de hierro sérico se redujo al nivel previo a la dosis. La eliminación renal de la sacarosa fue de aproximadamente el 75% de la dosis administrada.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Preparación antianémica, preparación parenteral de hierro.

Código ATC: B03AC.

Mecanismo de acción: El sacarato férrico, el principio activo de VENOFERRUM®, está compuesto de un núcleo de hidróxido de hierro (III) polinuclear rodeado por un gran número de moléculas de sacarosa unidas de manera no covalente. El complejo tiene un peso molecular promedio en peso (Pm) de aproximadamente 43 kDa. El núcleo de hierro polinuclear tiene una estructura similar a la del núcleo de la proteína ferritina de almacenamiento de hierro fisiológico. El complejo está diseñado para proporcionar, de una manera controlada, hierro utilizable para el transporte de hierro y proteínas de almacenamiento en el cuerpo (es decir, la transferrina y ferritina, respectivamente).

Después de la administración intravenosa, el núcleo de hierro polinuclear del complejo es absorbida predominantemente por el sistema reticuloendotelial en el hígado, el bazo y la médula ósea. En un segundo paso, el hierro se utiliza para la síntesis de Hb, mioglobina y otras enzimas que contienen hierro, o se almacena principalmente en el hígado en forma de ferritina.

Eficacia y seguridad clínica.

Nefrología:

Enfermedad renal crónica dependiente de diálisis: El estudio LU98001 fue un estudio prospectivo, de etiqueta abierta, de un solo grupo para investigar la eficacia y seguridad de VENOFERRUM® en pacientes sometidos a hemodiálisis con anemia por deficiencia de hierro (concentración de Hb > 8 y <11.0 g/ dl, saturación de transferrina (TSAT) <20% y ferritina sérica <300 µg/1) que estuvieron recibiendo tratamiento con rHuEPO. Un total de 77 pacientes [44 (57%) de sexo masculino; con una media de edad de 62.5 (rango: 24-85 años)] participaron en el estudio y recibieron 100 mg de hierro en presentación de VENOFERRUM® administrados a través de la línea de diálisis durante un máximo de 10 sesiones durante 3 a 4 semanas. Se administró una dosis total promedio de 983.1 ± 105.63 mg de hierro como VENOFERRUM® durante un promedio de 9.8 ± 1.06 sesiones de diálisis. Se logró Hb ≥11 g/dl en 39/45 (IC del 87%; 95%, 76.5, 96.9) de los pacientes evaluables. Se observaron resultados similares en la población con intención de tratar (ITT population) 60/77 (IC del 78%; 95%, 68.5, 87.3). El máximo incremento de la ferritina sérica de 83.6 ± 11.69 µg/1 a 360.3 ± 36.81 µg/l (n = 41) se observó en la finalización del tratamiento con VENOFERRUM®. El incremento máximo de TSAT de 17.1 ± 1.5% a 27.6 ± 2.7% (n = 41) se observó en la consulta de seguimiento de 5 semanas.

Enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis: El estudio 1VEN03027 fue un estudio de etiqueta abierta, aleatorizado, que comparó a VENOFERRUM® con el sulfato ferroso oral en pacientes adultos con insuficiencia renal y anemia por deficiencia de hierro (Hb <11.0 g/dl, ferritina sérica ≤ 300 µg/l, y TSAT ≤ 25%) con o sin tratamiento con rHuEPO. Los pacientes fueron asignados al azar con 1000 mg de hierro como VENOFERRUM® (500 mg infusión durante 3.5 a 4 horas en los días 0 y 14, o inyecciones de 200 mg administradas durante 2 a 5 minutos en 5 ocasiones diferentes desde el Día 0 al Día 14) o 325 mg de sulfato ferroso por vía oral (65 mg de hierro), 3 veces al día durante 56 días. Un total de 91 pacientes fueron incluidos en cada grupo de tratamiento. Una mayor proporción estadísticamente significativa de los pacientes en el grupo de VENOFERRUM® (35/79; 44.3%) en comparación con el grupo de administración de hierro por vía oral (23/82; 28.0%) tuvo un aumento de Hb > 1.0 g/dl durante el estudio (p= 0.0344). Se observó con mayor frecuencia una respuesta clínica (definida como aumento de Hb ≥ 1.0 g/dl y aumento de ferritina sérica ≥ 160 µg/1) en los pacientes tratados con VENOFERRUM® (31/79; 39.2%) en comparación con el hierro de administración oral (1/82; 1.2 %); p <0.0001.

Gastroenterología: Un estudio aleatorizado controlado comparó VENOFERRUM® con hierro de administración oral en 91 pacientes con enfermedad de intestino irritable y anemia (Hb < 11.5 g/dl). Los pacientes fueron aleatorizados para recibir tabletas de 200 mg de sulfato ferroso por vía oral dos veces al día (n = 46) o VENOFERRUM® (n = 45) proporcionado como una dosis intravenosa única de 200 mg de hierro una vez a la semana o cada dos semanas durante 20 semanas. Cuarenta y tres pacientes del grupo de VENOFERRUM® completaron el estudio en comparación con 35 pacientes en el grupo de hierro de administración oral (p = 0.0009). Al final del tratamiento, 66% de los pacientes del grupo de VENOFERRUM® tuvo un aumento de Hb ≥2.0 g/dl en comparación con el 47% en el grupo de hierro de administración oral (p = 0.07). En el grupo de hierro de administración oral, el 41% de los pacientes tuvo anemia al final del estudio en comparación con el 16% en el grupo de VENOFERRUM® (p = 0.007).

El cuarenta y dos por ciento de los pacientes del grupo de VENOFERRUM® alcanzó su Hb de referencia (15 g/dl en los hombres y 13 g/dl en mujeres) en comparación con el 22% del grupo de hierro de administración oral (p=0.04).

Después del parto: Un ensayo prospectivo, aleatorizado, controlado en 43 mujeres con anemia ferropénica posterior al parto (Hb < 9 g/dl y ferritina sérica < 15 µg/l a las 24-48 horas después del parto) comparó 2 x 200 mg de hierro como VENOFERRUM® administrados en los Días 2 y 4 (n = 22) con 200 mg de hierro por vía oral en forma de sulfato ferroso dos veces al día durante 6 semanas (n = 21). Se observaron niveles más altos de Hb de manera significativa en el grupo de VENOFERRUM® en comparación con el grupo de hierro de administración oral en los días 5 y 14 (p <0.01). El incremento promedio de Hb tomando en cuenta el valor inicial en el día 5 fue de 2.5 g/dl en el grupo de VENOFERRUM® y 0.7 g/dl en el grupo de hierro de administración oral. Para el día 40, no hubo diferencias significativas en los niveles de Hb entre los grupos de tratamiento. Hubo un aumento significativo en la ferritina sérica en el grupo de VENOFERRUM® para el día 5 y la ferritina en suero permaneció significativamente mayor en el grupo de VENOFERRUM® en comparación con el grupo de hierro de administración oral a lo largo de todo el estudio (p < 0.01 en los días 5 y 14 y p < 0.05 en el Día 40).

Embarazo: En un estudio aleatorizado, de etiqueta abierta, de 90 mujeres en su tercer trimestre de embarazo con anemia por deficiencia de hierro (Hb 8 a 10.5 g/dl y ferritina sérica <13 µg/1) fueron asignados al azar a VENOFERRUM® (n = 45) o al complejo polimaltosado férrico por vía oral (n = 45). La dosis total calculada de hierro como VENOFERRUM® se administró durante 5 días con una dosis única máxima de 200 mg administrados como una infusión y una dosis máxima diaria de 400 mg de hierro. El grupo de hierro de administración oral recibió 100 mg de hierro en forma de comprimidos tres veces al día hasta el parto. El cambio en la Hb tomando en cuenta el valor inicial fue significativamente mayor en el grupo de VENOFERRUM® en comparación con el grupo de hierro de administración oral en el día 28 y en el parto (p <0.01). En el parto, el número de pacientes que alcanzaron la Hb objetivo fue de 43 (95.6%) y 28 (62.2%) en los grupos de VENOFERRUM® y hierro de administración oral, respectivamente (p <0.001). Los valores de ferritina sérica incrementaron significativamente con el paso del tiempo, tanto en el grupo de VENOFERRUM® (p<0.05) como en el de hierro de administración oral (p <0.05).

CONTRAINDICACIONES: El uso de VENOFERRUM® está contraindicado en las siguientes condiciones:

• Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula.

• Anemia no causada por deficiencia de hierro (por ejemplo: anemia aplásica, anemia hemolítica, talasemia, etc.).

• Evidencia de sobrecarga de hierro (por ejemplo: hemosiderosis, etc.) o de alteraciones hereditarias en la utilización de hierro (por ejemplo: hemocromatosis, etc.).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No hay o sólo hay una cantidad limitada de datos (menos de 300 resultados de embarazo) por el uso de sacarato férrico en mujeres embarazadas en el primer trimestre. Una cantidad moderada de datos (entre 300-1,000 resultados de embarazo) del uso de VENOFERRUM® en mujeres embarazadas en el segundo y tercer trimestre no mostró problemas de seguridad para la madre o el recién nacido.

VENOFERRUM® debe utilizarse durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto, especialmente durante el primer trimestre.

Los estudios en animales no muestran efectos nocivos directos o indirectos con respecto a la toxicidad reproductiva.

Lactancia: Existe información limitada sobre la excreción de hierro en la leche humana después de la administración intravenosa de sacarato férrico. En un estudio clínico, 10 madres sanas en periodo de lactancia con deficiencia de hierro recibieron 100 mg de hierro en forma de sacarato férrico. Cuatro días después del tratamiento, el contenido de hierro de la leche materna no había aumentado y no hubo diferencia con el grupo de control (n = 5). No se puede excluir que los recién nacidos/lactantes puedan estar expuestos al hierro derivado de VENOFERRUM® a través de la leche de la madre, por lo tanto se debe evaluar el riesgo/beneficio.

Los datos preclínicos no indican efectos nocivos directos o indirectos al niño lactante. En ratas lactantes tratadas con hierro sacarosa marcado con 59Fe, se observó baja secreción de hierro en la leche y la transferencia de hierro en las crías. Es poco probable que el sacarato férrico no metabolizado pase a la leche de la madre.

Fertilidad: No se observaron efectos del tratamiento con sacarato férrico en la fertilidad, rendimiento reproductivo ni en el desarrollo embrionario temprano en ratas.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La reacción adversa al medicamento que se describió con mayor frecuencia en los ensayos clínicos con VENOFERRUM® fue la disgeusia, que se produjo con una tasa de 4.5 eventos por 100 sujetos. Las reacciones adversas graves al medicamento más importantes relacionadas con VENOFERRUM® son reacciones de hipersensibilidad, que se produjeron con una tasa de 0.25 eventos por 100 sujetos en los ensayos clínicos.

En la siguiente tabla se presentan las reacciones adversas al medicamento referidas después de la administración de VENOFERRUM® en 4,046 sujetos en ensayos clínicos, así como aquellas referidas desde la fase posterior a la comercialización.

1) Informes espontáneos de la fase posterior a la comercialización.

2) Posiblemente como consecuencia de sobredosis de hierro o sobrecarga de hierro.

En caso de reacciones anafilácticas, se debe proporcionar inmediatamente tratamiento conforme a los procedimientos de emergencia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han presentado hasta la fecha.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Al igual que con todas las preparaciones parenterales de hierro, se recomienda que VENOFERRUM® no se administre de manera simultánea con preparaciones de hierro de administración oral ya que podría reducirse la absorción de hierro por vía oral. Para evitar la interacción con Penicilamina se recomienda administrar el hierro con una diferencia de dos horas, dosis grandes de hierro pueden aumentar el requerimiento diario de vitamina E, se recomienda observación en pacientes en los que se administran ambos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Gamma-glutamil transferasa incrementada, alanina aminotransferasa incrementada, aspartato aminotransferasa incrementada, pruebas de función hepática anormal. Aumento de la ferritina sérica (posiblemente como consecuencia de sobredosis de hierro o sobrecarga de hierro), aumento de la creatinina sérica en la sangre, aumento de la lactato deshidrogenasa en la sangre.

PRECAUCIONES GENERALES:

Producto de uso intra-hospitalario.

Las preparaciones de hierro administradas parentalmente pueden causar reacciones alérgicas o anafilactoides, que pueden ser potencialmente fatales. Por lo tanto, el tratamiento antialérgico debe estar disponible junto con los equipos y procedimientos de reanimación cardiopulmonar. También se ha dado informe de reacciones de hipersensibilidad después de dosis previas sin incidentes de complejos de hierro parenteral, incluyendo al sacarato férrico. Se deben observar los efectos adversos en cada paciente durante al menos 30 minutos después de cada inyección de VENOFERRUM®.

En pacientes con antecedentes de asma, eczema, otras alergias atópicas o reacciones alérgicas a otras preparaciones parenterales de hierro, VENOFERRUM® debe administrarse con precaución, ya que estos pacientes pueden estar particularmente en riesgo de una reacción alérgica. Sin embargo, en varios estudios realizados en pacientes que tenían antecedentes de una reacción de hipersensibilidad al dextrano de hierro o gluconato férrico, se ha demostrado que VENOFERRUM® es bien tolerado.

En pacientes con insuficiencia hepática, se debe administrar el hierro parental únicamente después de una evaluación cuidadosa del riesgo/beneficio. Se debe evitar la administración de hierro parenteral en pacientes con insuficiencia hepática, donde la sobrecarga de hierro es un factor causante. Se recomienda un control cuidadoso de los niveles de hierro para evitar la sobrecarga del mismo.

Asimismo en pacientes con alcoholismo tratado o activo, el hierro parenteral se debe administrar después de una evaluación cuidadosa del riesgo/beneficio.

El hierro parenteral debe utilizarse con precaución en el caso de infección aguda o crónica. Se recomienda que la administración de VENOFERRUM® se suspenda en pacientes con bacteriemia. En los pacientes con infección crónica, se debe realizar una evaluación del riesgo/beneficio.

Se debe evitar la fuga paravenosa porque la fuga de VENOFERRUM® en el lugar de la inyección puede causar dolor, inflamación, necrosis tisular y decoloración color marrón de la piel.

Efectos sobre la capacidad para operar y utilizar máquinas: Es poco probable que VENOFERRUM® influya en la capacidad de operar o utilizar máquinas. Sin embargo, si se presentan síntomas tales como mareos, confusión o aturdimiento leve tras la administración de VENOFERRUM®, los pacientes afectados no deben conducir vehículos o utilizar máquinas hasta que los síntomas hayan disminuido.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología: La dosis acumulada de VENOFERRUM® se debe calcular para cada paciente de forma individual y no se debe exceder.

Cálculo de la dosis: La dosis acumulada total de VENOFERRUM®, equivalente a la deficiencia total de hierro (mg), se determina por el nivel de hemoglobina (Hb) y el peso corporal (PC). La dosis de VENOFERRUM® debe calcularse de manera individual para cada paciente de acuerdo con la deficiencia de hierro total calculada con la siguiente fórmula de Ganzoni, por ejemplo:

Deficiencia total de hierro [mg] = PC x (Hb objetivo-Hb actual) x 2.4* + almacenamiento de hierro [mg]

Donde

PC: Peso corporal en Kg.

Hb: Hemoglobina en g/dL.

Cuando el peso corporal es inferior a 35 kg:

Hb objetivo = 13 g/dl y almacenamiento de hierro = 15 mg por kg de peso.

Peso corporal de 35 kg y superior:

Hb objetivo = 15 g/dl y almacenamiento de hierro = 500 mg

* Factor de 2.4 = 0.0034 (contenido de hierro de la Hb = 0.34%) x 0.07 (volumen de sangre = 7% del PC) x 1000 (conversión de [g] a [mg]) x 10

Cantidad total de VENOFERRUM® (ml) que se administrará de acuerdo con el peso corporal, nivel actual de Hb y nivel de Hb objetivo*:

* PC por debajo de los 35 kg: Hb objetivo = 13 g/dl.

PC de 35 kg y superior: Hb objetivo = 15 g/dl.

Para convertir Hb (mM) a Hb (g/dl), se multiplica el primero por 1.6.

Si la dosis total necesaria excede a la dosis única máxima permitida, entonces se debe dividir la administración.

Cálculo de la dosis para el reemplazo de hierro secundario a la pérdida de sangre y para apoyar la donación de sangre autóloga: La dosis de VENOFERRUM® requerida para compensar la deficiencia de hierro se puede calcular de acuerdo con las siguientes fórmulas:

Si se conoce la cantidad de la sangre perdida: La administración de 200 mg de hierro (10 ml de VENOFERRUM®) debe resultar en un aumento de la Hb aproximadamente equivalente a 1 unidad de sangre (400 ml con Hb = 15 g/dl).

Hierro que será reemplazado [mg] = Número de unidades de sangre perdida x 200 mg o

Cantidad de VENOFERRUM® necesaria [ml] = Número de unidades de sangre perdida x 10 ml.

Si el nivel de Hb es inferior al deseado: La fórmula asume que el hierro de almacenamiento no necesita ser restaurado.

Hierro que será reemplazado [mg] = PC [kg] x 2.4 (Hb objetivo-Hb real) [g/dl]

Ejemplo: Para PC = 60 kg y disminución de Hb = 1 g/dl Þ = 150 mg de hierro que se reemplazará Þ 7.5 ml de VENOFERRUM® necesario

Para la dosis única máxima tolerada y semanal, consulte "Posología normal" y "dosis únicas máximas toleradas y semanales".

Posología normal:

Adultos:

5-10 ml de VENOFERRUM® (100-200 mg de hierro) 1 a 3 veces a la semana.

Para el tiempo de administración y la relación de dilución, véase "Método de administración".

Población pediátrica: Hay una cantidad moderada de datos en niños en las condiciones de estudio. Si hay una necesidad clínica, se recomienda no exceder 0.15 ml de VENOFERRUM® (3 mg de hierro) por kg de peso corporal no más de tres veces a la semana.

Para el tiempo de administración y la relación de dilución, véase "Método de administración".

Dosis únicas máximas toleradas y semanales:

Adultos: Como inyección, dosis máxima tolerada por día administrada no más de 3 veces a la semana: 10 ml de VENOFERRUM® (200 mg de hierro) inyectados durante al menos 10 minutos.

En forma de infusión intravenosa, dosis máxima tolerada por día administrada no más de una vez a la semana:

• Pacientes con peso corporal superior a 70 kg: 500 mg de hierro (25 ml de Venofer) durante al menos 3½ horas.

• Pacientes con peso corporal de 70 kg e inferior: 7 mg de hierro/kg de peso corporal durante al menos 3½ horas.

Los tiempos de infusión que figuran en "Método de administración" se deben cumplir estrictamente, incluso si el paciente no recibe la dosis única máxima tolerada.

Método de administración: VENOFERRUM® sólo se debe administrar por vía intravenosa. Esto puede ser por infusión por goteo, inyección lenta o directamente en la línea venosa de la máquina de diálisis.

Infusión intravenosa por goteo: VENOFERRUM® sólo se debe diluir en solución estéril de cloruro de sodio al 0.9% m/V (NaCl). La dilución debe realizarse inmediatamente antes de la infusión y la solución se debe administrar de la siguiente manera:

Inyección intravenosa: VENOFERRUM® se puede administrar por inyección intravenosa lenta a una velocidad de 1 ml de solución sin diluir por minuto y sin exceder 10 ml (200 mg de hierro) por inyección.

Inyección en la línea venosa de la máquina de diálisis: Venofer se puede administrar durante una sesión de hemodiálisis directamente en la línea venosa de la máquina de diálisis en las mismas condiciones que para la inyección intravenosa.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosis puede provocar sobrecarga de hierro que puede manifestarse como hemosiderosis. La sobredosis debe ser tratada, según se considere necesario por el médico tratante, con un agente quelante de hierro o de acuerdo con la práctica médica habitual.

PRESENTACIONES: Caja con una, tres o cinco ampolletas de 100 mg de hierro elemental por 5 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. En caso de embarazo y lactancia consulte a su médico. Consérvese la caja bien cerrada. No se administre si el cierre ha sido violado. No se administre si la solución contiene partículas en suspensión o sedimentos. Cada ampolleta de VENOFERRUM® está prevista únicamente para un solo uso. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. Después de abierta la ampolleta, el producto debe ser utilizado inmediatamente. VENOFERRUM® sólo debe mezclarse con solución de cloruro de sodio 0.9% m/v para dilución. La solución diluida debe ser café y clara. Existe un potencial de precipitación y/o de interacción si VENOFERRUM® es mezclado con otras soluciones o productos medicinales. Después de ser diluido, el producto debe ser utilizado inmediatamente. Hecha la dilución la estabilidad en uso química y física es por 24 horas a 25°C. Si la dilución no se utiliza inmediatamente, los tiempos de almacenamiento en uso y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

TAKEDA MÉXICO, S.A. de C.V.

Av. Primero de Mayo No. 130

Col. Industrial Atoto, C.P. 53519

Naucalpan de Juárez, México, México

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