FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada cápsula contiene:
Clorhidrato de Venlafaxina equivalente a 37.5 mg ó 75 mg ó 150 mg de Venlafaxina
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antidepresivo.

La Venlafaxina está indicada para el tratamiento de los diversos tipos de depresión, incluyendo depresión con ansiedad asociada; también está indicado para el tratamiento de la ansiedad (trastorno de la ansiedad generalizada), incluyendo el tratamiento a largo plazo y para la prevención de la recaída de un episodio de depresión.

Venlafaxina está indicado para el tratamiento del trastorno de ansiedad social, también conocida como fobia social; también se indica para el tratamiento de trastorno de pánico, con o sin agorafobia, incluyendo el tratamiento a largo plazo para ambos trastornos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: La Venlafaxina y su metabolito activo O-desmetilvenlafaxina son inhibidores potentes de la recaptura neuronal de la serotonina y de la norepinefrina, y un débil inhibidor de la recaptura de la dopamina.

La potenciación de la actividad neurotransmisora, en el sistema nervioso central (SNC), es la que condiciona la actividad antidepresiva.

No se ha demostrado una afinidad significativa in vivo para los receptores muscarínicos, histaminérgicos o adrenérgicos de Venlafaxina y su metabolito activo, la actividad de estos receptores está asociada a efectos colinérgicos, como sedación y alteraciones cardiovasculares. En disfunción renal se encuentra un incremento en la vida media de eliminación de aproximadamente 1.5 veces (pacientes con insuficiencia renal moderada) y de 2.5 a 3 veces más en pacientes con insuficiencia renal terminal.

Absorción: Al menos el 92% de una dosis única de Venlafaxina de liberación inmediata se absorbe después de una dosis única oral. La biodisponibilidad absoluta es de 40-45% debido al metabolismo presistémico. En estudios de dosis únicas con 25 a 150 mg de Venlafaxina de liberación inmediata, las concentraciones plasmáticas pico (Cmáx) fluctuaron de 37 a 163 ng/mL, respectivamente, y se alcanzaron dentro de las 2.1 a 2.4 horas (Tmáx).

Después de la administración de Venlafaxina cápsulas de liberación prolongada, las concentraciones plasmáticas pico de la Venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina se alcanzaron dentro de las 5.5 horas y 9 horas, respectivamente. Después de la administración de Venlafaxina de liberación inmediata, las concentraciones plasmáticas pico de Venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina se alcanzaron en 2 y 3 horas, respectivamente.

La Venlafaxina cápsulas de liberación prolongada y la Venlafaxina tabletas de liberación inmediata se asocian con un grado similar de absorción.

Distribución: Las concentraciones plasmáticas en estado estable tanto de la Venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina se alcanzan en el transcurso de 3 días en una terapia de dosis múltiples de Venlafaxina de liberación inmediata. Ambas mostraron cinéticas lineares sobre un rango de dosis de 75-450 mg/día, cuando se administraron cada 8 horas. La Venlafaxina y la O-desmetilvenlafaxina se unen a proteínas plasmáticas, aproximadamente en 27 y 30%, respectivamente. Debido a que esta unión es independiente de las respectivas concentraciones de cada fármaco, de hasta 2,215 y 500 ng/mL, tanto la Venlafaxina como la O-desmetilvenlafaxina tienen un potencial bajo en la implicación de interacciones significativas fármaco-fármaco, incluyendo el desplazamiento del fármaco de proteínas plasmáticas. El volumen de distribución para Venlafaxina en estado estable es 4.4 ± 1.9 L/kg después de la administración intravenosa.

La formulación de Venlafaxina cápsulas de liberación prolongada contiene esferoides que liberan lentamente el medicamento en el tracto digestivo. La porción insoluble de estos esferoides es eliminada y puede observarse en las heces.

Metabolismo: La Venlafaxina sufre un extenso metabolismo hepático. Estudios in vitro e in vivo indican que la Venlafaxina se biotransforma a su metabolito activo la O-desmetilvenlafaxina por la isoenzima P-450 CYP2D6. Los estudios in vitro e in vivo indican que la Venlafaxina es metabolizada a un metabolito menor menos activo, N-desmetilvenlafaxina, por CYP3A4. A pesar de que la actividad relativa de CYP2D6 puede diferir entre pacientes, no se requieren modificaciones relativas al régimen de dosificación de Venlafaxina. La exposición del fármaco (ABC) y la fluctuación de los niveles plasmáticos de Venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina fueron comparables después de la administración de dosis iguales diarias en regímenes de 2 o 3 veces al día de Venlafaxina de liberación inmediata.

Eliminación: La Venlafaxina y sus metabolitos son excretados principalmente a través de los riñones. Aproximadamente el 87% de la dosis se recupera en la orina dentro de las 48 horas siguientes, tanto como Venlafaxina sin cambio (5%), O-desmetilvenlafaxina no conjugada (29%), O-desmetilvenlafaxina conjugada (26%) u otros metabolitos menores inactivos (27%).

Efecto de los alimentos: Los alimentos no tienen un efecto significativo en la absorción de la Venlafaxina o en la formación de O-desmetilvenlafaxina.

Pacientes con insuficiencia hepática: La disponibilidad farmacocinética de la Venlafaxina y la O-desmetilvenlafaxina es alterada significativamente en algunos pacientes con cirrosis hepática compensada, después de la administración oral de una dosis única de Venlafaxina. En pacientes con insuficiencia hepática, la depuración media plasmática de Venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina se reducen aproximadamente 30-33% y el promedio de la vida media de eliminación se prolonga al doble o más, comparada con sujetos normales.

En un segundo estudio, la Venlafaxina fue administrada oralmente e intravenosamente a sujetos normales (n = 21), y en niños levemente (Pugh A, n = 8) y moderadamente (Pugh, n = 11) insuficientes hepáticos. La biodisponibilidad oral aproximadamente se dobló para los sujetos insuficientes-hepáticos comparada con los sujetos normales. En los sujetos insuficientes-hepáticos, la vida media de eliminación de la Venlafaxina oral fue de aproximadamente el doble de tiempo y la depuración oral fue reducida por más de la mitad comparada con los sujetos normales. En sujetos insuficientes-hepáticos, la vida media de eliminación de DVO se prolongó por cerca de 40%, mientras la depuración oral para la DVO fue similar que la de sujetos normales. Se notó un alto grado de variabilidad intersujetos.

Pacientes con insuficiencia renal: La vida media de eliminación de la Venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina se incrementó con el grado de deterioro de la función renal. La vida media de eliminación aumentó aproximadamente 1.5 veces en pacientes con insuficiencia renal moderada y aproximadamente 2.5 a 3 veces en pacientes en la etapa final de la enfermedad renal.

Estudios de edad y género: Análisis de población en 2 estudios farmacocinéticos en una población de 404 pacientes tratados con Venlafaxina de liberación inmediata, que incluían regímenes tanto de 2 y 3 veces al día, mostraron que los niveles plasmáticos de Venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina no fueron modificados por la edad o diferencias de género.

CONTRAINDICACIONES: Venlafaxina está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la Venlafaxina o a cualquiera de los excipientes de la fórmula. Está contraindicado el uso concomitante de Venlafaxina en pacientes que toman inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO).

No debe iniciarse la Venlafaxina por lo menos 14 días después de la descontinuación de un tratamiento con un IMAO; un intervalo menor puede justificarse en el caso de un IMAO reversible (véase la IPPA del IMAO reversible). La Venlafaxina debe suspenderse por lo menos 7 días antes de iniciar un tratamiento con cualquier IMAO.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se ha establecido la seguridad de la Venlafaxina en mujeres embarazadas. La Venlafaxina debe ser administrada a mujeres embarazadas, sólo si los beneficios esperados sobrepasan cualquier riesgo posible. Si se utiliza la Venlafaxina hasta el nacimiento o hasta poco tiempo antes del nacimiento, se debe tener en cuenta los efectos de la descontinuación en el recién nacido. Neonatos expuestos a la Venlafaxina tardíamente en el tercer trimestre han desarrollado complicaciones requiriendo de soporte respiratorio u hospitalización prolongada. Tales complicaciones pueden emerger inmediatamente después del parto.

La Venlafaxina y la O-desmetilvenlafaxina son excretadas en la leche humana, por lo que se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o descontinuar el medicamento.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las reacciones adversas están listadas en la tabla en frecuencia de categorías CIOMS:

Común: > 1%.

Poco común: > 0.1% y < 1%.

Raro: > 0.01% y < 0.1%.

Muy raro: < 0.01%.

Sistémico:

Común: astenia, fatiga, bostezo, sequedad de la boca.

Poco común: reacción de fotosensibilidad.

Muy raro: anafilaxia.

SNC:

Muy común: cefalea.

Común: sueños anormales, disminución de la libido, vértigo, sequedad de boca, incremento del tono muscular, insomnio, nerviosismo, parestesias, sedación, temblor, confusión, despersonalización.

Poco común: apatía, alucinaciones, mioclonías, agitación, deterioro de la coordinación y balanceo.

Raras: actisia, convulsiones, reacción maniaca, síndrome neuroléptico maligno, síndrome serotoninérgico.

Muy raras: delirio, distonía, discinesias, discinesia tardía.

Cardiovascular:

Común: hipertensión, vasodilatación.

Poco común: hipotensión, hipotensión postural, síncope, taquicardia.

Muy raro: alteraciones electrocardiográficas, prolongación intervalo Q-T, fibrilación ventricular.

Aparato digestivo:

Común: falta de apetito, constipación, náusea, vómito, pérdida de peso.

Poco común: aumento de peso, bruxismo y diarrea.

Muy raro: pancreatitis.

Hematológico:

Poco común: equimosis, sangrado de mucosas hemorragia gastrointestinal.

Raro: prolongación del tiempo de sangrado, trombocitopenia.

Muy raro: discrasias sanguíneas.

Piel:

Común: sudores nocturnos.

Poco común: exantema, alopecia.

Muy raro: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, prurito, urticaria.

Frecuencia desconocida: necrólisis epidérmica tóxica.

Órganos de los sentidos:

Común: anormalidades en la acomodación, deterioro visual, midriasis.

Poco común: disgeusia, tinnitus.

Muy raro: glaucoma de ángulo cerrado.

Urogenitales:

Común: disminución de la libido, eyaculación/orgasmo anormal, anorgasmia, disfunción eréctil, tenesmo, trastornos menstruales asociados con incremento en el sangrado o sangrados irregulares.

Poco común: orgasmo anormal, retención urinaria, incontinencia urinaria.

Metabólico nutricional:

Común: hipercolesterolemia, pérdida de peso.

Poco común: pruebas funcionales hepáticas anormales, hiponatremia, aumento de peso.

Raro: hepatitis, síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética.

Muy raro: aumento de prolactina.

Musculoesquelético:

Muy raro: rabdomiólisis.

Respiratorio:

Común: bostezo.

Muy raro: eosinofilia pulmonar.

Cambios en las pruebas de laboratorio:

Común: hipercolesterolemia.

Poco común: alteración en las pruebas de funcionamiento hepático, hiponatremia.

Raro: prolongación del tiempo de sangrado, trombocitopenia, síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética.

Muy raro: incremento en la prolactina, discrasias sanguíneas, agranulocitosis, neutropenia y pancitopenia, anemia aplásica.

En pacientes en edad pediátrica, se han presentado: Disminución del apetito, pérdida de peso, aumento en la presión arterial e hipercolesterolemia. Incremento de hostilidad, especialmente en trastornos depresivos mayores, eventos adversos relacionados con suicidio como ideación suicida y conducta autodestructiva. Adicionalmente se observaron las siguientes reacciones adversas: dolor abdominal, agitación, dispepsia, equimosis, epistaxis, hostilidad y mialgia.

Se han reportado los siguientes síntomas con la suspensión abrupta, reducción de dosis, disminución progresiva al final del tratamiento: Hipomanía, ansiedad, agitación, nerviosismo, confusión, insomnio u otras alteraciones de sueño, fatiga, somnolencia, parestesia, mareo, convulsión, vértigo, cefalea, tinnitus, sudación, sequedad de boca, anorexia, diarrea, náusea y vómito. La mayoría de las reacciones de abstinencia son leves y se resuelven sin tratamiento.

Ha habido muy pocos casos, post-comercialización, de uso de venlafaxina en etapas tempranas del embarazo y anomalías congenitas en el producto de la concepción.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: No se observó incremento de tumores en ratas y ratones sometidos a tratamiento oral forzado, con dosis de 120 mg/kg/día, 1.7 veces la máxima recomendada para humanos (mg/m2) con Venlafaxina.

También se administró a ratas por vía oral forzada durante un periodo de 24 meses a dosis hasta de 120 mg/kg/día y se observó que la concentración plasmática de Venlafaxina fue una vez (en ratas macho) y 6 veces (en ratas hembra) mayor que las concentraciones plasmáticas en pacientes que recibieron la dosis máxima recomendada en humanos. Los niveles plasmáticos de la O-desmetilvenlafaxina fueron menores en ratas que en los pacientes que recibieron la dosis máxima recomendada en humanos. No se observó incremento de tumores en ratas y ratones sometidos a tratamiento con venlafaxina.

Mutagénesis: La Venlafaxina y la O-desmetilvenlafaxina no fueron mutagénicas en el ensayo de mutación inversa de Ames en las bacterias de Salmonella o en el ensayo de mutación génica adelantada en células de mamífero correspondientes a ovario y HGPRT de hámster chino. La Venlafaxina tampoco fue mutagénica o clastogénica en el ensayo de transformación in vitro de las células de ratón BALB/c-3T3 en el ensayo de intercambio de cromátides hermanas en células ováricas cultivadas de hámsters chinos o en el ensayo de la aberración cromosómica in vivo en médula ósea de rata. La O-desmetilvenlafaxina no fue clastogénica en el ensayo de aberración cromosómica in vitro de células ováricas de hámster chino, pero indujo una respuesta clastogénica en el ensayo de aberración cromosómica in vivo en la médula ósea de rata.

Deterioro de la fertilidad: Los estudios de reproducción y fertilidad en ratas no mostraron efectos en la fertilidad de hembras o machos a dosis orales de hasta 2 veces mayores que la máxima recomendada para humanos (mg/m2).

Se observó fertilidad reducida en un estudio, en el cual se expusieron ambas ratas macho y hembra a un metabolito mayor de la Venlafaxina (ODV). Esta exposición fue aproximadamente de 2 a 3 veces la dosis humana de 225 mg/día. La relevancia en humanos de este hallazgo es desconocida.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): Se han reportado reacciones adversas graves en pacientes que han descontinuado recientemente un IMAO e iniciado con Venlafaxina, o que hayan recientemente descontinuado una terapia de Venlafaxina antes de iniciar con un IMAO.

Estas reacciones han incluido temblor, mioclono, diaforesis, náusea, vómito, rubor, vértigo, hipertermia con características parecidas al síndrome neuroléptico maligno, convulsiones y muerte.

Medicamentos con actividad sobre SNC: El riesgo de usar Venlafaxina en combinación con otros medicamentos con actividad sobre el SNC no se ha evaluado sistemáticamente. Consecuentemente, se recomienda precaución cuando la Venlafaxina es administrada en combinación con otros medicamentos con actividad sobre el SNC.

Síndrome de serotonina: Como con otros agentes serotoninérgicos, el síndrome de serotonina, una condición que potencialmente afecta la vida, puede ocurrir con el tratamiento con Venlafaxina, particularmente con el uso concomitante de otros agentes que podrían afectar el sistema neurotransmisor serotoninérgico (incluyendo triptanos, SSRIs, y otros SNRIs, linezolida [un antibiótico que es un IMAO reversible no selectivo], litio, sibutramina, tramadol o St. John´s Wort [Hypericum perforatum]), con medicamentos que alteran el metabolismo de la serotonina (incluyendo IMAO; véase Contraindicaciones), o con precursores de serotonina (como los suplementos de triptófano).

Los síntomas del síndrome de serotonina pueden incluir cambios en el estado mental, inestabilidad autonómica, aberraciones neuromusculares y/o síntomas gastrointestinales (véase Advertencias).

Si se justifica clínicamente el tratamiento concomitante de Venlafaxina con un SSRI, un SNRI o un receptor agonista 5-hidroxitriptamina (triptán), se recomienda una observación cuidadosa del paciente, particularmente durante la iniciación del tratamiento y los incrementos de dosis.

No se recomienda el uso concomitante de Venlafaxina con precursores de serotonina (como suplementos de triptófano) (véase Advertencias).

Indinavir: Un estudio farmacocinético con indinavir mostró una disminución de 28% en el ABC y una disminución de 36%. Indinavir no afectó la farmacocinética de Venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina. No se conoce el significado clínico de esta interacción.

Warfarina: Puede ocurrir potenciación del efecto anticoagulante en pacientes que toman warfarina después de la administración de Venlafaxina.

Etanol: La Venlafaxina ha demostrado no incrementar el deterioro de las facultades mentales y motoras provocadas por el etanol. Sin embargo, como con todos los medicamentos que actúan sobre el SNC, se debe aconsejar a los pacientes que eviten el consumo de alcohol, mientras toman Venlafaxina.

Haloperidol: Un estudio farmacocinético con haloperidol demostró una disminución de 42% en la depuración total de haloperidol, un aumento de 70% del ABC y un aumento de 88% en la Cmáx, pero ningún cambio en su vida media de eliminación. Esto debe tomarse a consideración en pacientes tratados concomitantemente con haloperidol y Venlafaxina.

Cimetidina: En estado estable, la cimetidina demostró inhibir el metabolismo de primer paso de la Venlafaxina. Sin embargo, la cimetidina no tiene un efecto aparente sobre la farmacocinética de la O-desmetilvenlafaxina.

Se espera que la actividad farmacológica en general de la Venlafaxina más O-desmetilvenlafaxina se incremente sólo ligeramente en la mayoría de los pacientes. En pacientes de edad avanzada y en pacientes con disfunción hepática, esta interacción puede ser más pronunciada.

Imipramina: La Venlafaxina no afectó la farmacocinética de la imipramina y de la 2-hidroxi imipramina. Sin embargo, el ABC, la Cmáx y la Cmín de la desipramina aumentaron cerca de 35% en presencia de Venlafaxina. Hubo un incremento de 2.5 a 4.5 del ABC con la 2-hidroxi desipramina. La imipramina no afectó la farmacocinética de la Venlafaxina y la O-desmetilvenlafaxina. El significado clínico de los niveles elevados de la 2-hidroxi desipramina es desconocido.

Ketoconazol: Un estudio farmacocinético con ketoconazol en metabolizadores amplios (MA) o deficientes (MD) de CYP2D6 resultaron en concentraciones plasmáticas elevadas de ambos, Venlafaxina y ODV, en la mayoría de los sujetos luego de la administración del ketoconazol. La Cmáx de Venlafaxina incrementó 26% en los pacientes MA y 48% en los pacientes (MD). Los valores de Cmáx., para la ODV incrementaron 14 y 29% en los pacientes MA y MD respectivamente. El ABC de Venlafaxina incrementó 21% en los pacientes MA y 70% en los pacientes MD. Los valores del ABC para ODV incrementan 23 y 141% en los pacientes MA y MD, respectivamente (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

El uso concomitante de inhibidores CYP3A4 y Venlafaxina podría incrementar los niveles de Venlafaxina y ODV. Por lo tanto, se recomienda precaución si la terapia de los pacientes incluye un inhibidor de CYP3A4 y la venlafaxina concomitantemente (Véase Farmacocinética y farmacodinamia [metabolismo]).

Metoprolol: La administración concomitante a voluntarios sanos de Venlafaxina (50 mg cada 8 horas por 5 días) y metoprolol (100 mg cada 24 horas por 5 días) en un estudio de interacción farmacocinética para ambos medicamentos resultó en un incremento de las concentraciones plasmáticas del metoprolol de aproximadamente 30-40% sin alterar las concentraciones plasmáticas de su metabolito activo, a-hidroximetoprolol.

La Venlafaxina parece reducir la presión sanguínea disminuyendo el efecto del metoprolol en este estudio de voluntarios sanos. La relevancia clínica de este hallazgo es desconocida.

El metoprolol no altera el perfil farmacocinético de la Venlafaxina o su metabolito activo, O-desmetilvenlafaxina. Deberá tenerse precaución en la coadministración con Venlafaxina y metoprolol.

Risperidona: La Venlafaxina aumentó el ABC de la risperidona en 32%, pero no alteró significativamente el perfil farmacocinético de la actividad total (risperidona más 9-hidroxirisperidona). No se conoce el significado clínico de esta interacción.

Diazepam: El diazepam no pareció afectar la farmacocinética de la Venlafaxina y de la O-desmetilvenlafaxina. La Venlafaxina tampoco tuvo efecto alguno sobre la farmacocinética y farmacodinamia del diazepam o de su metabolito activo, el desmetildiazepam.

Litio: La farmacocinética en estado estable de la Venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina no se afecta con la coadministración del litio. La Venlafaxina tampoco tuvo efecto sobre la farmacocinética del litio (véase también Medicamentos con actividad sobre SNC).

Medicamentos con elevada unión a proteínas plasmáticas: La Venlafaxina no presenta una unión importante a las proteínas plasmáticas (unión 27%), por lo que la administración de Venlafaxina a un paciente que tome otro medicamento que se una extensamente a las proteínas plasmáticas no debe provocar un incremento en la concentración libre del mismo.

Medicamentos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P-450: Los estudios indican que la Venlafaxina es un inhibidor relativamente débil de la CYP2D6. La Venlafaxina no inhibe in vitro al CYP3A4, CYP1A2 y CYP2C9. Esto se confirmó por estudios in vivo con los siguientes medicamentos: alprazolam (CYP3A4), cafeína (CYP1A2), carbamazepina (CYP3A4) y diazepam (CYP3A4 y CYP2C19) y tolbutamida (CYP2C9).

Potencial de otros medicamentos para afectar la venlafaxina: Las vías metabólicas para la venlafaxina incluyen CYP2D6 y CYP3A4. La venlafaxina se metaboliza primariamente a su metabolito activo, ODV, por la enzima citocromo P-450 CYP2D6. CYP3A4 es la vía relativamente menor de CYP2D6 en el metabolismo de la venlafaxina.

lnhibidores CYP2D6: El uso concomitante de los inhibidores CYP2D6 y la venlafaxina podría interferir en el metabolismo de la venlafaxina a ODV, dando por resultado un incremento en las concentraciones plasmáticas de venlafaxina y una disminución en las concentraciones de ODV. Como la venlafaxina y la ODV son ambos farmacológicamente activos, no se requiere un ajuste de la dosis cuando la venlafaxina es coadministrada con un inhibidor CYP2D6.

lnhibidores CYP3A4: El uso concomitante de los inhibidores CYP3A4 y la venlafaxina podrían incrementar los niveles de venlafaxina y ODV (véase interacciones medicamentosas ketoconazol). Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se combina venlafaxina con un inhibidor CYP3A4.

lnhibidores CYP2D6 y 3A4: El uso concomitante de venlafaxina con un tratamiento medicamentoso que potencialmente inhiba la CYP2D6 y CYP3A4, las enzimas metabolizantes primarias de venlafaxina, no se ha estudiado. Sin embargo, este uso concomitante se esperaría que incrementaría las concentraciones plasmáticas de venlafaxina. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se combina venlafaxina con cualquier agente(s) que producen una inhibición simultánea de estos dos sistemas enzimáticos.

Terapia electroconvulsiva: No hay datos clínicos que establezcan los beneficios de una terapia electroconvulsiva combinada con tratamiento con venlafaxina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Deberá considerarse durante el tratamiento y evaluar a cada paciente de manera individual, el antecedente de que en algunos proyectos de investigación se presentaron, cambios en la biometría hemática, hipercolesterolemia, cambios en las pruebas de funcionamiento hepático y en los electrólitos séricos.

PRECAUCIONES GENERALES: La Venlafaxina no ha sido evaluada en pacientes con antecedentes recientes de infarto al miocardio o angina inestable del corazón, por lo tanto, debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

Se han reportado incrementos de la tensión arterial relacionados con la dosis en algunos pacientes tratados con Venlafaxina. Se han reportado en la experiencia post-comercialización casos de tensión arterial elevada requiriendo de tratamiento inmediato. Se recomiendan mediciones de la tensión arterial en pacientes que reciben Venlafaxina. Se deberá controlar la hipertensión preexistente antes del tratamiento con Venlafaxina. Deberá tenerse precaución en pacientes que las condiciones subyacentes podrían estar comprometidas por incrementos en la presión sanguínea.

Se pueden presentar incrementos de la frecuencia cardiaca, particularmente con dosis altas. Se debe tener cuidado en pacientes cuyas condiciones subyacentes puedan verse comprometidas con los incrementos de la frecuencia cardiaca.

Se pueden presentar convulsiones con la terapia de Venlafaxina. Como con todos los antidepresivos, la Venlafaxina debe ser administrada con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones.

Se puede presentar midriasis en asociación con Venlafaxina. Se recomienda que los pacientes con presión intraocular elevada o pacientes con riesgo de glaucoma de ángulo cerrado sean monitoreados estrechamente.

Se puede presentar manía/hipomanía en una pequeña proporción de pacientes con trastornos del estado de ánimo que hayan recibido antidepresivos, incluyendo a la Venlafaxina. Como con otros antidepresivos, la Venlafaxina debe usarse cuidadosamente en pacientes con antecedentes o historia familiar de trastorno bipolar.

Puede ocurrir agresión en una pequeña proporción de pacientes que han recibido antidepresivos, incluyendo el tratamiento con Venlafaxina, su reducción de dosis o discontinuación. Como con otros antidepresivos, se deberá usar Venlafaxina con precaución en pacientes con historia de agresión.

Se pueden presentar casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética (SIHAD) con Venlafaxina, generalmente en pacientes deshidratados o con volumen circulante bajo, incluyendo a pacientes geriátricos y pacientes que toman diuréticos.

Debe considerarse el riesgo de intento de suicidio en todos los pacientes deprimidos y deben administrarse inicialmente las cantidades más pequeñas del medicamento para reducir el riesgo de sobredosis (Véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Los medicamentos que inhiben la recaptura de serotonina pueden ocasionar anomalías en la agregación plaquetaria. Puede incrementarse el riesgo de sangrado de la piel y de las mucosas en pacientes tomando Venlafaxina. Como con otros inhibidores de la recaptura de serotonina, la Venlafaxina debe utilizarse cuidadosamente en pacientes con predisposición a sangrado.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la terapia de Venlafaxina en combinación con medicamentos reductores de peso, incluyendo a la fentermina. No se recomienda la administración concomitante del clorhidrato de Venlafaxina con medicamentos reductores de peso. El clorhidrato de Venlafaxina no está indicado para pérdida de peso, ya sea solo o en combinación con otros productos.

Se registraron aumentos clínicamente importantes en el colesterol sérico de 5.3% en los pacientes tratados con Venlafaxina y 0.0% de los pacientes tratados con placebo, durante por lo menos tres meses en estudios clínicos controlados con placebo. Las mediciones del colesterol sérico deberán considerarse durante los tratamientos a largo plazo.

Es bien conocido que con los antidepresivos ocurren síndromes de descontinuación, y es, por lo tanto, recomendado que la dosis de cualquiera de las presentaciones de Venlafaxina sea disminuida gradualmente y el paciente monitoreado (Véase Dosis y vía de administración y Reacciones secundarias y adversas.)

Efectos en actividades que requieren concentración y funcionamiento: La Venlafaxina no afectó el funcionamiento psicomotor, cognitivo o de conducta compleja en voluntarios sanos. Sin embargo, como con cualquier medicamento psicoactivo, puede deteriorarse el razonamiento, pensamiento y capacidades motoras, por lo que se debe advertir a los pacientes acerca de su facultad para manejar u operar maquinaria peligrosa.

Abuso y dependencia: Los estudios clínicos no mostraron evidencia de comportamiento de búsqueda de fármaco, desarrollo de tolerancia o de aumentos de la dosis a través del tiempo.

Estudios in vitro revelaron que la Venlafaxina no tiene virtualmente ninguna afinidad por los receptores opiáceos, benzodiazepínicos, de fenciclidina (PCP) o de ácido N-metil-D-aspártico (NMDA). La Venlafaxina no tiene actividad estimulante significativa del SNC en roedores.

En estudios de discriminación en primates, la Venlafaxina no demostró capacidad alguna para ser objeto de abuso como estimulante o depresor.

Uso pediátrico: No se ha establecido la eficacia en pacientes menores de 18 años.

En estudios clínicos pediátricos, hubo un incremento de reportes de hostilidad y, especialmente, trastorno depresivo mayor, eventos adversos relacionados-suicidio como ideación suicida y conducta autodestructiva.

Como con los adultos, se ha observado en niños y adolescentes (edades de 6 a 17 años; véase Reacciones secundarias y adversas) apetito disminuido, pérdida de peso, aumento en la presión sanguínea, aumento en el colesterol sérico. Si la Venlafaxina es utilizada en niños y adolescentes, se recomiendan mediciones regulares de peso y presión sanguínea.

Se deberá considerar la descontinuación del tratamiento en niños y adolescentes que experimentaron aumentos sostenidos en la presión sanguínea. Se deberá considerar en tratamiento a largo plazo de niños y adolescentes la medición de niveles séricos de colesterol (Véase Dosis y vía de administración y Reacciones secundarias y adversas). No se ha evaluado la seguridad en niños menores de seis años.

Advertencias especiales: Deberán observarse de cerca a los pacientes tratados con Venlafaxina en busca de empeoramiento clínico y tendencia al suicidio. Los pacientes, sus familias, y sus cuidadores deberán ser alertados para estar atentos ante el surgimiento de ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (hiperactividad psicomotora), hipomanía, manía, otros cambios inusuales de comportamiento, empeoramiento de la depresión, e ideación suicida, especialmente cuando se está iniciando la terapia o durante cualquier cambio en la dosis o régimen de dosificación. El riesgo de intento de suicidio debe ser considerado especialmente en los pacientes deprimidos y deberá administrarse la menor cantidad del medicamento, consistente con el buen manejo del paciente, para reducir el riesgo de sobredosis (véase Reacciones secundarias y adversas y Precauciones generales).

Como con otros agentes serotoninérgicos, el síndrome de serotonina, una condición que potencialmente amenaza la vida, podría ocurrir con el tratamiento con Venlafaxina, particularmente con el uso concomitante de otros agentes que podrían afectar los sistemas de neurotransmisión serotoninérgicos (véase Interacciones medicamentosas y de otro género.)

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Se recomienda que venlafaxina sea tomado en una sola dosis con los alimentos ya sea en la mañana o en la noche y aproximadamente a la misma hora cada día. Cada cápsula debe ser deglutida entera con líquido y no se debe partir, triturar, masticar o disolver.

Con la excepción de los pacientes con TAS (véase más adelante), los pacientes que no responden a la dosis de 75 mg/día podrían beneficiarse con aumentos de la dosis a un máximo de 225 mg/día. Los incrementos de las dosis de venlafaxina liberación prolongada pueden ser hechos a intervalos de 2 semanas o más, pero a no menos de 4 días.

Los pacientes tratados con tabletas de liberación inmediata de Venlafaxina pueden ser cambiados a cápsula de liberación prolongada de venlafaxina, a la dosis diaria equivalente más cercana. Por ejemplo, las tabletas de liberación inmediata de 37.5 mg dos veces al día pueden ser cambiadas a cápsulas de liberación prolongada de 75 mg una vez al día. Pueden ser necesarios ajustes individuales de la dosis.

Trastorno depresivo mayor: La cápsula de Venlafaxina no debe abrirse o tratar de disolverse en agua, deberá tomarse una vez al día, con los alimentos y procurando que cada día sea aproximadamente a la misma hora. Cuando se tiene una dosis máxima recomendada de 375 mg/día, se debe dividir la dosis total en 3 tomas al día.

Para la mayoría de los pacientes la dosis de inicio recomendada de Venlafaxina es de 75 mg/día. Los pacientes que no respondan a la dosis inicial de 75 mg/día pueden beneficiarse con incrementos de dosis hasta un máximo de 225 mg/día. Los incrementos de dosis de Venlafaxina de liberación prolongada pueden hacerse a intervalos de aproximadamente cada 2 semanas o más y mantenerse la dosis, cuando menos durante 4 días.

Siempre se recomienda la disminución progresiva de la dosis. Cuando la terapia con Venlafaxina se descontinúa, ésta deberá hacerse cuando menos durante un periodo de dos semanas, si Venlafaxina ha sido utilizado durante más de seis semanas. El periodo requerido para la disminución progresiva puede depender de la dosis, duración de la terapia y la evaluación de cada paciente en forma individual.

Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis de inicio recomendada para las cápsulas de liberación prolongada es de 75 mg administrada una vez al día. Los pacientes que no responden a la dosis inicial de 75 mg/día podrían beneficiarse de incrementos de dosis hasta un máximo de 225 mg/día.

Trastorno de ansiedad social (fobia social): Para la mayoría de los pacientes la dosis de inicio recomendada de Venlafaxina es de 75 mg/día administrada en una dosis única. Para algunos pacientes puede ser necesario iniciar con 37.5 mg/día durante 4 a 7 días para permitir a los nuevos pacientes ajustarse al medicamento antes de incrementar la dosis a 75 mg/día.

Los incrementos de las dosis deben ser de hasta 75 mg/día según se requiera y debe hacerse a intervalos no menores a 4 días. Se ha utilizado dosis máxima de hasta 225 mg/día. Para descontinuar la terapia (cuando se ha mantenido por más de seis semanas) se recomienda disminuciones cada semana de la dosis durante un periodo de 2 semanas o evaluar dependiendo de la dosis y periodo de tratamiento de cada paciente.

Trastorno de pánico: Se recomienda una dosis de 37.5 mg/día de Venlafaxina durante 7 días. La dosis deberá ser incrementada a 75 mg/día. Los pacientes que no responden a la dosis de 75mg/día podrían beneficiarse de incrementos de dosis hasta un máximo de 225 mg/día.

Descontinuación de la venlafaxina: Cuando se está discontinuado la terapia con Venlafaxina se recomienda cuando sea posible la disminución progresiva de la dosis (véase Precauciones generales y Reacciones adversas). En los estudios clínicos con cápsulas de venlafaxina de liberación prolongada, la disminución progresiva fue alcanzada reduciendo la dosis diaria por 75 mg a intervalos de una semana. El periodo requerido para la disminución podría depender de la dosis, duración de la terapia y el paciente individual.

Pacientes con deterioro hepático: La dosis total de Venlafaxina debe reducirse en 50% en pacientes con deterioro hepático moderado. Reducciones mayores a 50% pueden ser apropiadas para algunos pacientes.

Pacientes con deterioro renal: La dosis total diaria de Venlafaxina debe reducirse en 25-50% para pacientes con deterioro renal con un índice de filtración glomerular (TFG) de 10-70 ml/min. La dosis total diaria de Venlafaxina debe reducirse en 50% en pacientes en hemodiálisis. La administración debe suspenderse hasta que la sesión de diálisis se complete. La individualización de la dosis podría ser deseable, por la variabilidad individual en la depuración en estos pacientes.

Uso en niños: La experiencia del uso de Venlafaxina en pacientes menores de 18 años es insuficiente.

Pacientes geriátricos: No es necesario ajuste de la dosis en este rango de edad. Se debe evaluar la situación general del paciente.

Continuación/tratamiento de mantenimiento para depresión:

Depresión: Usualmente la dosis para prevenir la recaída o para la prevención de recurrencia de un nuevo episodio es similar a la utilizada durante el tratamiento inicial. Los pacientes deben valorarse regularmente en orden de evaluar el beneficio de una terapia a largo plazo.

Se recomienda la disminución gradual de la dosis cuando se vaya a descontinuar la terapia con Venlafaxina y por un periodo mínimo de 2 semanas si se ha utilizado Venlafaxina por más de 6 semanas. El periodo requerido para la disminución puede depender de la dosis, duración de la terapia y de cada paciente.

En el trastorno de ansiedad social, no hay datos de la eficacia del tratamiento con Venlafaxina, posterior a 12 semanas. Siempre deberá reevaluarse periódicamente la necesidad de continuar con el medicamento en pacientes bajo tratamiento con Venlafaxina y con trastorno de la ansiedad social que hayan mejorado.

Tratamiento de mantenimiento para trastorno de pánico: Más allá de la respuesta del episodio agudo, hay un acuerdo general de que los episodios agudos de trastorno de pánico requieren varios meses o más de terapia farmacológica sostenida.

Se demostró la eficacia a largo plazo en un estudio en donde los pacientes, luego de responder a un tratamiento agudo por 12 semanas con Venlafaxina, fueron asignados al azar a placebo o a la misma dosis de venlafaxina (75, 150 o 225 mg/día) durante 6 meses de tratamiento de mantenimiento, tal como lo recibieron durante la fase de estabilización aguda.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Las manifestaciones clínicas que se presentan con sobredosis de Venlafaxina predominantemente en combinación con otros fármacos y/o alcohol.

Los eventos más comúnmente reportados en la sobredosificación incluyen la taquicardia, cambios en el nivel de conciencia (en un rango de somnolencia a coma), midriasis, convulsión y vómito.

Otros eventos reportados incluyen cambios electrocardiográficos (por ejemplo, prolongación del intervalo QT, bloqueo de rama, prolongación QRS), taquicardia ventricular, bradicardia, hipotensión, vértigo y muerte.

Los estudios retrospectivos publicados reportaron que la sobredosis de Venlafaxina podría estar asociada con un incremento en el riesgo de consecuencias fatales comparados con los observados con productos antidepresivos SSRI, pero menor que los antidepresivos tricíclicos. Los estudios epidemiológicos han mostrado que los pacientes tratados con Venlafaxina tienen una mayor carga de factores de riesgo suicida que los pacientes SSRI. La cuantía a la cual el hallazgo de un riesgo incrementado de consecuencias fatales puede ser atribuido a la toxicidad de Venlafaxina en sobredosis vs. algunas características de los pacientes tratados con Venlafaxina no es clara. Las prescripciones para Venlafaxina deberán indicar pequeñas cantidades de medicamento consistente con un buen manejo del paciente, para reducir el riesgo de sobredosis.

Tratamiento recomendado: Se recomiendan medidas generales de apoyo y sintomáticas, se debe monitorear el ritmo cardiaco y los signos vitales. No se recomienda la inducción de emesis cuando hay riesgo de aspiración. El lavado gástrico puede estar indicado si se realiza poco después de la ingestión o en pacientes sintomáticos.

La administración de carbón activado puede ser útil al limitar la absorción del fármaco. No se considera un beneficio forzar la diuresis, diálisis, hemoperfusión y transfusión sanguínea. No se conocen antídotos específicos para Venlafaxina.

PRESENTACIONES:

Caja con 7, 10, 14, 15, 28 ó 30 cápsulas de liberación prolongada con 37.5 mg.

Caja con 7, 10, 14, 15, 20, 28 ó 30 cápsulas de liberación prolongada con 75 mg.

Caja con 7, 10, 14, 15, 28 ó 30 cápsulas de liberación prolongada con 150 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo, lactancia ni en menores de 18 años.

Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores de maquinaria pesada durante su uso.

Este medicamento contiene Azul No. 1, Amarillo No. 5 y Amarillo No. 6, que pueden producir reacciones alérgicas.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en India por:

Torrent Pharmaceuticals Ltd.

Indrad-382 721, Talkadi

City: Indrad, Dist. Mehsana, India

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Representante legal, importado y distribuido por:

LABORATORIOS TORRENT, S.A. de C.V.

Av. Gustavo Baz 109 Puerta 53

Col. San Pedro Barrientos, C.P. 54010

Talnepantla de Baz, México, México

Reg. Núm. 441M2008 SSA IV

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