FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Bisulfato de clopidogrel equivalente a 75 mg
de clopidogrel

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Bisulfato de clopidogrel es un inhibidor de la agregación plaquetaria inducida por el Adenosin Difosfato (ADP), actúa uniéndose a su receptor y de esta manera provoca la inhibición. Está indicado en la prevención de eventos vasculares de origen isquémico, en pacientes con historia de ateroesclerosis evidente (infarto al miocardio, enfermedad vascular cerebral isquémica o enfermedad arterial periférica establecida).

También se indica en pacientes con síndrome coronario agudo: Angina inestable o infarto (subendocárdico). En la prevención de eventos isquémicos recurrentes (infarto agudo al miocardio, enfermedad vascular cerebral isquémica y muerte cardiovascular), adicionado a la terapia con ácido acetilsalicílico. Se indica además en la prevención de eventos isquémicos recurrentes después de una Intervención coronaria percutánea con o sin colocación de Stent adicinado a la terapia con ácido acetilsalicílico.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Clopidogrel, similar genérico de la ticlopidina, es una tienopiridina, que inhibe la agregación plaquetaria, incrementa el tiempo de sangrado y reduce la viscosidad sanguínea. Ambos agentes logran su efecto antiagregante plaquetario a través de la inhibición de la activación inducida por ADP (adenosín difosfato).

Clopidogrel actúa inhibiendo selectivamente la unión del adenosin difosfato (ADP) a su receptor plaquetario y de manera subsecuente activa el complejo GPIIb-IIIa mediado por el ADP, así inhibe la agregación plaquetaria. Para que esto suceda (inhibición de la agregación plaquetaria) es necesaria la biotransformación de clopidogrel.

Clopidogrel actúa modificando de forma irreversible el receptor plaquetario del ADP y por consiguiente las plaquetas expuestas a clopidogrel se ven afectadas durante el resto de su vida y la recuperación de la función plaquetaria normal se produce a una velocidad que depende de la reposición de las plaquetas.

La administración de una dosis repetida de 75 mg al día de clopidogrel produce, desde el primer día, una inhibición sustancial de la agregación plaquetaria inducida por ADP, ésta aumenta progresivamente y alcanza el estado de equilibrio entre el tercero y el séptimo día. En este estado, el nivel medio de inhibición observado con esta dosis de 75 mg al día ocurre entre 40 y 70%. Tanto la agregación plaquetaria como el tiempo de sangrado regresan gradualmente a los valores basales en los 5 días siguientes tras la suspensión del tratamiento.

Clopidogrel se absorbe rápidamente después de la administración de dosis orales repetidas de 75 mg por día. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas de la molécula original son muy bajas y por debajo del límite de cuantificación (0.00025 mg/L) transcurridas dos horas después de su administración. La absorción ocurre por lo menos de 50% con base a la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel.

Clopidogrel se metaboliza en hígado y su metabolito principal es un derivado carboxílico, el cual es inactivo y representa alrededor de 85% del compuesto circulante en plasma. Por otro lado, el metabolito activo, un derivado tiol se forma por oxidación de clopidogrel a 2-oxo-clopidogrel e hidrólisis subsiguiente. Este metabolito tiol activo se une rápidamente y de forma irreversible a receptores plaquetarios, inhibiendo entonces la agregación plaquetaria. Este metabolito ha sido aislado in vitro, pero no ha sido detectado en plasma.

Clopidogrel se excreta por orina en 50% y por vía fecal en aproximadamente 46% a las 120 h después de la administración. La vida media de eliminación del principal metabolito circulante es de 8 h tras administraciones únicas y repetidas.

Después de la administración de dosis repetidas de 75 mg al día de clopidogrel, los niveles plasmáticos del metabolito circulante principal fueron menores en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina entre 5 y 15 ml/min) con relación a pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina entre 30 y 60 ml/min) y a los niveles observados en estudios con voluntarios sanos.

Aunque en estos pacientes con insuficiencia renal, la inhibición de la agregación plaquetaria fue menor (25%) que la observada en voluntarios sanos, la prolongación del tiempo de sangrado fue similar en estos pacientes como en los voluntarios sanos que recibieron 75 mg/día de clopidogrel. La tolerancia clínica en todos los pacientes fue buena. En pacientes cirróticos, la Cmáx. de clopidogrel, tanto para dosis únicas como en estado de equilibrio fue muy superior a la observada en sujetos sin cirrosis, pero los niveles plasmáticos del metabolito circulante principal así como el efecto de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP y el tiempo de sangrado fueron comparables en ambos grupos.

CONTRAINDICACIONES: Clopidogrel está contraindicado en pacientes que hayan demostrado hipersensibilidad a este producto o a cualquiera de los componentes de la fórmula. También clopidogrel está contraindicado en aquellos pacientes con sangrado clínicamente significativo.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existen estudios adecuados y bien controlados durante el embarazo en humanos.

Se han realizado estudios de reproducción en ratas con dosis de clopidogrel de 500 mg/kg/día y en conejos con dosis hasta de 300 mg/kg/día, dichas pruebas no han evidenciado ningún efecto en fertilidad o daño fetal. En consecuencia, debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta en seres humanos, clopidogrel solamente se utilizará durante el embarazo si a criterio del médico resulta claramente necesario.

Estudios llevados a cabo en ratas han demostrado que clopidogrel y/o sus metabolitos son excretados en la leche materna, sin embargo, no se conoce si el fármaco es excretado en la leche humana. Debido a que muchos fármacos son excretados en la leche humana y en virtud del potencial de reacciones adversas serias en el lactante, se deberá decidir si se suspende la lactancia o si se descontinúa el medicamento, tomando en cuenta la importancia del medicamento para la madre. La seguridad y efectividad de su empleo en niños no se ha establecido.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los eventos adversos con clopidogrel en general son leves y transitorios, y sin relación a la dosis.

En general clopidogrel es bien tolerado, en estudios clínicos controlados se encontraron las siguientes reacciones secundarias y efectos adversos: En trastornos hemorrágicos, la incidencia global de sangrado es la misma para clopidogrel y ácido acetilsalicílico 9.3%. La incidencia de casos graves fue de 1.4% para clopidogrel y 1.6 para ácido acetilsalicílico.

Hemorragia gastrointestinal: Con el uso de clopidogrel el 2.0%, con el uso de ácido acetilsalicílico 2.7%.

Hemorragia intracraneal: Clopidogrel 0.4%, ácido acetilsalicílico; 0.5%.

Hematológicos: Clopidogrel no se asocia con un incremento en la incidencia de neutropenia y trombocitopenia comparado con ácido acetilsalicílico.

Reacciones gastrointestinales: Los eventos gastrointestinales se han presentado con baja incidencia siendo los más comunes dolor abdominal, dispepsia, gastritis y constipación. La incidencia de úlceras gástricas y/o duodenales es menos frecuente que con ácido acetilsalicílico. La diarrea fue el efecto adverso más común.

Exantema: Se reportan más episodios en el grupo de clopidogrel (4.2%) comparados con los pacientes tratados con ácido acetilsalicílico (3.5%).

Trastornos del sistema nervioso central y periférico: La incidencia de cefalea, mareos, vértigos y parestesia es significativamente menor en pacientes con clopidogrel (22.3%) vs ácido acetilsalicílico (23.8%).

Además, se han descrito con clopidogrel reacciones de hipersensibilidad principalmente cutáneas: Rash maculopapular, o eritematoso, urticaria, prurito, angioedema. Asimismo, muy raramente se han reportado casos de broncospasmo, reacciones anafilácticas, fiebre, artralgia o artritis, confusión; alucinaciones, alteraciones en el gusto, pruebas anormales de función renal o hepatitis.

Los trastornos hematológicos se han presentado muy raramente así como tampoco se han reportado casos serios de hemorragia en: Piel, musculosqueléticos, conjuntival, retinial, ocular, sangrado del tracto respiratorio, epistaxis, hematuria y de heridas quirúrgicas. Los casos de sangrado con desenlace fatal (hemorragias intracraneal, gastrointestinal o retroperitoneal) también son raros.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Clopidogrel no evidenció efectos carcinogénicos cuando fue administrado en ratones durante 78 semanas y en ratas durante 104 semanas en dosis superiores a 77 mg/kg/día. Clopidogrel no demostró genotoxicidad en las siguientes pruebas in vitro; prueba de ames, prueba de reparación de DNA en hepatocitos de rata, ensayo de mutación genética en fibroblastos de hamster chino y análisis de cromosomas en metafase en linfocitos humanos y en una prueba in vivo. Prueba de micronúcleos por V.O. en ratón. Se observó que clopidogrel no presentó efecto alguno sobre la fertilidad en ratas macho y hembra a dosis de 400 mg/kg/día. Administrando dosis de hasta 500 mg/kg/día en ratas y de hasta 300 mg/kg/día en conejos, se observó que clopidogrel no tuvo efecto teratogénico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Es posible la interacción farmacodinámica entre clopidogrel y los inhibidores de glicoproteínas IIb/IIIa, por lo tanto la administración concomitante de estos productos debe usarse con precaución.

El ácido acetilsalicílico no modifica el efecto de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel sí potencia el efecto del ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. La administración concomitante de 500 mg de ácido acetilsalicílico dos veces al día durante 24 h, no incrementó significativamente la prolongación del tiempo de sangrado inducido por la ingestión de clopidogrel.

En un estudio clínico realizado en sujetos sanos clopidogrel no modificó el efecto de la heparina sobre la coagulación. La administración conjunta de heparina no tuvo efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria producida por clopidogrel. Sin embargo la seguridad de esta combinación no ha sido establecida y en caso de llevarse a cabo deberá vigilarse estrechamente al paciente.

Se ha estudiado la seguridad de la administración conjunta de clopidogrel, activador de plasminógeno y heparina en pacientes con infarto miocárdico reciente. La frecuencia de sangrado clínicamente significativo fue similar a la observada cuando se administró heparina y activador de plasminógeno simultáneamente con ácido acetilsalicílico. La seguridad de la coadministración de clopidogrel con warfarina no se ha establecido, en consecuencia, la administración de estos anticoagulantes orales deberá realizarse con precaución.

Se realizó un estudio clínico en voluntarios sanos administrando conjuntamente clopidogrel y naproxeno, observándose un incremento en la pérdida de sangre gastrointestinal oculta. Por consiguiente el riesgo de sangrado gastrointestinal se encuentra potencialmente incrementado, por lo que esta combinación farmacológica deberá ser administrada con precaución.

No se presentaron interacciones farmacodinámicas significativas al coadministrar clopidogrel con atenolol, nifedipina o ambos. La actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración conjunta de fenobarbital, cimetidina o estrógenos.

Información procedente de estudios realizados en microsomas de hepatocitos humanos indican que clopidogrel podría inhibir la actividad de una de las enzimas (CYP 2C9) del citrocromo P-450. Esto podría llevar a niveles plasmáticos elevados de fármacos como fenitoína y tolbutamida, fluvastatina o AINEs que son metabolizados por CYP 2C9 En otros estudios clínicos se han administrado en forma concomitante, fármacos como: diuréticos, ß-bloqueadores, inhibidores de la ECA, calcio antagonistas, anticolesterolémicos, vasodilatadores coronarios, hipoglucemiantes orales y anticonvulsivos; sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Con clopidogrel no se conocen alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio a la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES: Al igual que otros agentes antiplaquetarios, clopidogrel debe ser utilizado con precaución en pacientes con riesgo de sangrado de origen traumático, quirúrgico u otras condiciones patológicas.

Si el paciente requiriera cirugía programada y no se deseara efecto antiplaquetario, clopidogrel deberá ser descontinuado 7 días antes de la cirugía. Se debe advertir al paciente que, mientras se encuentre en tratamiento con clopidogrel, cualquier sangrado puede tener mayor duración de la habitual. El paciente deberá informar al médico o a su odontólogo que está en tratamiento con clopidogrel antes de cualquier intervención quirúrgica, o si presenta algún sangrado más prolongado de lo habitual. Clopidogrel deberá manejarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática severa o quienes puedan presentar diátesis hemorrágica.

Cuando se presenten síntomas o exista alguna sospecha de sangrado o efectos hematológicos indeseables, deben realizarse oportunamente evaluaciones y conteos de células sanguíneas y/u otros estudios apropiados. Clopidogrel prolonga el tiempo de sangrado por lo que debe administrarse con precaución en pacientes propensos a sangrados particularmente: gastrointestinales e intraoculares.

Raramente se ha reportado púrpura trombótica trombocitopénica con el uso de clopidogrel (algunas ocasiones después de una corta exposición), caracterizada por: Trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática y puede estar asociada con datos neurológicos, disfunción renal o fiebre. La púrpura trombótica trombocitopénica es una condición que requiere rápido tratamiento.

La experiencia con clopidogrel en pacientes con disfunción renal severa es limitada. Por lo tanto debe emplearse con precaución en estos pacientes.

La seguridad de la administración concomitante de clopidogrel con warfarina no se ha establecido, puede incrementar la intensidad de los sangrados; por lo que esta combinación debe usarse con precaución.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Clopidogrel se puede administrar con o sin alimentos y no hay evidencia de variación en su absorción ni en la biodisponibilidad de su metabolito activo de manera significativa.

Clopidogrel como antiagregante plaquetario: Una tableta de 75 mg al día.

Clopidogrel en el síndrome coronario agudo; primer día dosis de inicio, 300 mg (cuatro tabletas de 75 mg) al día, posteriormente 75 mg al día en adición a la terapia estándar incluyendo ácido acetilsalicílico (de 75 mg a 325 mg al día).

Clopidogrel en la intervención coronaria percutánea con o sin colocación de Stent: Puede iniciar la administración en cualquier momento antes del procedimiento, recomendándose por lo menos 5 h antes de la intervención, con la siguiente dosis: Primer día de tratamiento (dosis de inicio), previa a la intervención, 300 mg al día (cuatro tabletas de 75 mg), posteriormente continuar con 75 mg al día en adición a la terapia estándar incluyendo ácido acetilsalicílico 75 mg-325 mg al día.

En caso necesario puede iniciar el tratamiento en las primeras horas posteriores a la Intervención coronaria percutánea, siguiendo el mismo esquema.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En voluntarios sanos se han administrado hasta 600 mg de clopidogrel sin aparición de reacciones adversas, en dichos sujetos el tiempo de sangrado estaba prolongado por un factor de 1.7, el cual es idéntico al observado con la dosis terapéutica de 75 mg/día.

Ha sido reportado sólo un caso de sobredosificación intencional de clopidogrel en una paciente de 34 años de edad que ingirió 1.050 gramos No hubo efectos adversos ni se aplicó terapia especial alguna y la paciente se recuperó sin secuelas.

En caso de emergencia que requiera revertir de manera aguda el efecto de clopidogrel, se debe considerar la transfusión de paquete plaquetario.

PRESENTACIÓN: Caja con 28 tabletas de 75 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C en un lugar fresco y seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos, su venta requiere receta médica.

Hecho en México por:

LABORATORIOS PISA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 119M2010, SSA IV

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