FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

VICITALIS* 4.0/0.5g:

Cada frasco ámpula con polvo contiene:

Piperacilina sódica equivalente a 4 g
de piperacilina

Tazobactam sódico equivalente a 0.5 g
de tazobactam

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: VICITALIS* está indicado en el tratamiento de pacientes con infecciones moderadas a severas, causadas por cepas productoras de ß-lactamasa resistentes a piperacilina, pero susceptibles a piperacilina/tazobactam, de los microorganismos designados en las siguientes condiciones específicas listadas:

Apendicitis (complicada por rotura o abscesos) y peritonitis causada por cepas de microorganismos resistentes a piperacilina, cepas de Escherichia coli productoras de ß-lactamasa o los siguientes miembros del grupo de Bacteroides fragilis: B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotamicron o B. vulgatus. Los miembros individuales de este grupo se estudiaron en menos de 10 casos.

Infecciones de la piel y sus anexos o de estructuras subyacentes complicadas y no complicadas, como celulitis, abscesos cutáneos e infecciones isquémicas o pie diabético, causadas por cepas de Staphylococcus aureus productoras de ß-lactamasa resistentes a piperacilina.

Endometritis posparto o enfermedad pélvica inflamatoria causadas por cepas de Escherichia coli resistentes a piperacilina productoras de ß-lactamasa.

Neumonía adquirida en la comunidad (severidad moderada solamente) causada por cepas de Haemophilus influenzae resistentes a piperacilina productoras de ß-lactamasa.

Neumonía nosocomial (de moderada a severa) causada por cepas resistentes a piperacilina de Staphylococcus aureus productoras de ß-lactamasa.

Ya que es un producto de combinación, VICITALIS* se indica sólo para las condiciones específicas listadas anteriormente. Las infecciones causadas por organismos susceptibles a piperacilina, para los cuales la piperacilina ha demostrado ser efectiva, también son susceptibles de ser tratadas con VICITALIS* debido a su contenido de piperacilina. El componente tazobactam, en VICITALIS* no disminuye la actividad de la piperacilina contra organismos susceptibles a piperacilina. De este modo, el tratamiento de infecciones mixtas causadas por organismos susceptibles a piperacilina o resistentes a piperacilina y por organismos productores de ß-lactamasa susceptibles a VICITALIS* no debería requerir del uso de otro antibiótico adicional, a excepción del tratamiento de Pseudomonas aeruginosa en neumonía nosocomial, el cual debería incluir también un aminoglucósido.

VICITALIS* es útil en la terapia presuntiva en los estados indicados antes de la identificación de los organismos causales debido a su amplio espectro de actividad bactericida contra organismos aeróbicos y anaeróbicos, grampositivos y gramnegativos.

Usualmente se deberían llevar a cabo cultivos apropiados antes de iniciar el tratamiento antimicrobiano con objeto de aislar e identificar los organismos infecciosos causales y para determinar la susceptibilidad a VICITALIS*.

Se debe ajustar una terapia antimicrobiana, si es apropiado, una vez que se conocen los resultados del (los) cultivo (s) y de las pruebas antimicrobianas.

VICITALIS*, en combinación con un aminoglucósido, está indicado para infecciones bacteriales en adultos o niños neutropénicos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Las concentraciones plasmáticas pico de piperacilina y tazobactam se alcanzan inmediatamente después de completar la infusión intravenosa de VICITALIS*. Las concentraciones plasmáticas de piperacilina, después de una infusión de 30 minutos de VICITALIS*, fueron similares a las que se alcanzaron cuando se administraron aisladamente dosis equivalentes de piperacilina, con un promedio de concentraciones plasmáticas máximas de aproximadamente 298 µg/ml, para dosis de 4/0.5 g de VICITALIS* (piperacilina/tazobactam).

Después de 30 minutos de una infusión I.V. de 4/0.5 g de VICITALIS* de 30 minutos cada 6 horas, las concentraciones plasmáticas en estado estable de piperacilina y tazobactam fueron similares a las que se alcanzaron después de la primera dosis. En la tabla 1 se proporcionan las concentraciones plasmáticas en estado estable después de infusiones de 30 minutos cada 6 horas.

Después de dosis únicas o múltiples de VICITALIS* en individuos sanos, la vida media de piperacilina y tazobactam fue de 0.7 a 1.2 horas y no se afectó por la dosis o por la duración de la infusión.

La piperacilina se metaboliza a un metabolito desetil microbiológicamente menos activo. El tazobactam se metaboliza a un solo metabolito que carece de actividades farmacológicas y antibacterianas. Ambos, piperacilina y tazobactam se eliminan vía renal por filtración glomerular y secreción tubular.

La piperacilina se excreta rápidamente como una molécula sin cambios, con 68% de la dosis administrada excretada en la orina. El tazobactam y su metabolito se eliminan principalmente por excreción renal con 80% de la dosis administrada excretada como molécula sin cambios y el remanente como un solo meta-bolito. La piperacilina, el tazobactam y la desetil-piperacilina también se secretan en la bilis.

Tanto la piperacilina como el tazobactam se ligan aproximadamente en 30% a proteínas plasmáticas. La unión a proteína tanto de piperacilina como de tazobactam no se afecta por la presencia de otro compuesto. La unión del metabolito de tazobactam es insignificante.

La piperacilina y el tazobactam son ampliamente distribuidos en tejidos y líquidos corporales, incluyendo mucosa intestinal, vesícula biliar, pulmón, órganos reproductores femeninos (útero, ovarios y trompas de falopio), líquido intersticial y bilis. El promedio de las concentraciones tisulares son generalmente de 50 a 100% de aquellas en plasma.

La distribución de piperacilina y tazobactam en el líquido cefalorraquídeo es baja en individuos con meninges no inflamadas, como con otras penicilinas. Después de la administración de dosis únicas de piperacilina/tazobactam a individuos con daño renal, la vida media de piperacilina y tazobactam se incrementa al disminuir la depuración de creatinina. Con una depuración de creatinina menor de 20 ml/min, la vida media de piperacilina se incrementa al doble y se cuadruplica para tazobactam, comparada con individuos con función renal normal.

Los ajustes en las dosis de VICITALIS* se recomiendan cuando la depuración de creatinina es menor a 40 ml/min en pacientes que reciben la dosis diaria usual recomendada de VICITALIS* (para recomendaciones específicas en pacientes con insuficiencia renal véase Dosis y vía de administración). La hemodiálisis elimina de 30 a 40% de la dosis de piperacilina/tazobactam con una dosis adicional de tazobactam de 5% eliminada como el metabolito tazobactam.

La diálisis peritoneal elimina aproximadamente 6 y 21% de las dosis de piperacilina y tazobactam, respectivamente, con hasta 16% de la dosis de tazobactam eliminada como el metabolito tazobactam. Para recomendaciones sobre la dosificación a pacientes sometidos a hemodiálisis véase Dosis y vía de administración.

Las vidas medias de piperacilina y tazobactam se incrementa en aproximadamente 25 y 18%, respectivamente, en pacientes con cirrosis hepática, en comparación con individuos sanos. Sin embargo, esta diferencia no justifica un ajuste en la dosis de VICITALIS* debido a cirrosis hepática (véase la siguiente tabla).

Tabla 1. Promedio de las concentraciones plasmáticas en el estado estable en adultos, después de una infusión intravenosa de 30 minutos de piperacilina/tazobactam cada 6 horas

Piperacilina

Tazobactam

** Los números en paréntesis son coeficientes de variación (CV%).

a: Piperacilina y tazobactam se dieron en combinación.

b: n = 4.

c: n = 3.

Farmacodinamia:

Microbiología: La piperacilina sódica ejerce una actividad bactericida mediante la inhibición de la formación del septum y de la síntesis de la pared celular.

In vitro, la piperacilina es activa contra una variedad de bacterias aeróbicas y anaeróbicas, grampositivas y gramnegativas.

El tazobactam sódico tiene una muy pequeña actividad microbiológica intrínseca debido a su muy bajo nivel de unión a proteínas de unión a penicilina; sin embargo, es un inhibidor de ß-lactamasa clase III de penicilinasas y cefalosporinasas Richmond-Sykes (clases Bush 2b y 2b').

Varía en su capacidad para inhibir penicilinasas clases II y IV (2a y 4).

El tazobactam no induce ß-lactamasas mediadas cromosómicamente a las concentraciones de tazobactam alcanzadas con la posología recomendada.

La formulación piperacilina/tazobactam ha mostrado ser activa contra la mayoría de las cepas de los siguientes microorganismos productores de ß-lactamasa, piperacilina-resistentes tanto in vitro como en infecciones clínicas descritas en Indicaciones terapéuticas.

Aerobios grampositivos: Staphylococcus aureus (cepas no resistentes a meticilina/oxacilina).

Aerobios gramnegativos: Escherichia coli. Haemophilus influenzae (cepas no resistentes a ampicilino ß-lactamasa negativo).

Anaerobios gramnegativos: Bacteroides fragilis grupo (B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotamicron o B. vulgatus).

Los siguientes datos in vitro están disponibles, pero se desconoce su significado clínico: La piperacilina/tazobactam muestra in vitro concentraciones inhibitorias mínimas (CIMs) de 16.0 µg/ml o menos contra la mayoría de cepas de Enterobacteriaceae (90%), CIMs de 1.0 µg/ml o menos contra la mayoría de cepas de especies de Haemophilus (90%), CIMs de 8.0 µg/ml o menos contra la mayoría de cepas de especies de Staphylococcus (90%) y CIMs de 16.0 µg/ml o menos contra la mayoría de cepas de especies de Bacteroides (90%).

Las cepas ß-lactamasa negativas se deberían probar contra la piperacilina sola y se deberían utilizar los puntos de corte de piperacilina en la evaluación de estos resultados. Sin embargo, la seguridad y eficacia de piperacilina/tazobactam en el tratamiento de infecciones clínicas debidas a estos microorganismos, no se han establecido en estudios clínicos adecuados y bien controlados.

Aerobios grampositivos:

Enterococcus faecalis (piperacilina susceptible).

Staphylococcus epidermidis (cepas no resistentes a meticilina/oxacilina).

Streptococcus agalactiae†.

Streptococcus pneumoniae†.

Streptococcus pyogenes†.

Streptococci† del grupo viridans.

Aerobios gramnegativos:

Klebsiella oxytoca.

Klebsiella pneumoniae.

Moraxella catarrhalis.

Morganella morganii.

Neisseria gonorrhoeae.

Neisseria meningitidis†.

Proteus mirabilis.

Proteus vulgaris.

Pseudomonas aeruginosa (piperacilina susceptible).

Serratia marcescens.

Anaerobios grampositivos: Clostridium perfringens.

Anaerobios gramnegativos:

Bacteroides distasonis.

Fusobacterium nucleatum.

Prevetella melaninogenica (formalmente Bacteroides melaninogenicus).

Pruebas de susceptibilidad:

Técnicas de disolución: Los métodos cuantitativos se utilizan para determinar las concentraciones inhibitorias mínimas (CIMs). Estas CIMs proporcionan estimados de la susceptibilidad bacteriana a compuestos antimicrobianos. Las CIMs deben determinarse utilizando un procedimiento estandarizado. Los procedimientos estandarizados están basados en un método de dilución (caldo de cultivo o agar) o equivalente, con concentraciones de inóculo estandarizadas y concentraciones estandarizadas de piperacilina y tazobactam en polvo.

Los valores de CIM se deben determinar usando diluciones seriadas de piperacilina combinada con concentraciones de 4 µg/ml de tazobactam.

Los valores de las CIM obtenidas deberían interpretarse de acuerdo al siguiente criterio:

Para Enterobacteriaceae:

† Éstas no son cepas productoras de ß-lactamasa y, por lo tanto, son susceptibles a la piperacilina sola.

Para especies de Haemophilus:

Para especies de Staphylococcus:

Un reporte "susceptible" indica que el patógeno es susceptible de ser inhibido si el compuesto antimicrobiano en sangre alcanza las concentraciones usualmente alcanzables. Un reporte "intermedio" indica que el resultado debe considerarse equívoco, y, si el microorganismo no es completamente susceptible a medicamentos alternativos clínicamente aceptables, la prueba debe repetirse.

Esta categoría implica posibles aplicaciones clínicas en sitios del organismo en donde el medicamento se concentra fisiológicamente o en situaciones en que se puede usar una alta dosis del medicamento.

Esta categoría también proporciona una zona amortiguadora que evita que pequeños factores técnicos incontrolables causen mayores discrepancias en la interpretación. Un reporte "resistente" indica que el patógeno no es susceptible de inhibirse si el compuesto antimicrobiano en la sangre alcanza las concentraciones usualmente alcanzables y, por lo tanto, se debe seleccionar otra terapia.

Los procedimientos de pruebas de susceptibilidad estandarizadas requieren del uso del laboratorio de control de microorganismos para controlar los aspectos técnicos de los procedimientos de laboratorio.

Los microorganismos del laboratorio de control son cepas específicas de organismos de análisis microbiológico con propiedades biológicas intrínsecas relacionadas con mecanismos de resistencia y su expresión genética dentro de bacterias; las cepas específicas no son clínicamente significativas en su estado microbiológico actual.

La piperacilina y el tazobactam estándar en polvo debe proporcionar los siguientes valores CIM cuando se prueben contra las cepas de control de calidad designadas:

Técnicas anaeróbicas: Para bacterias anaeróbicas, la susceptibilidad a piperacilina/tazobactam se puede determinar por el método de dilución agar o por métodos de prueba estandarizados alternos.

Para especies Bacteroides, los valores de dilución se deben interpretar como sigue:

Las diluciones seriadas de piperacilina combinadas con una concentración de 4 µg/ml de tazobactam deben proporcionar los siguientes valores de CIM:

Técnicas de difusión: Los métodos cuantitativos que requieren medición de los diámetros de zona también proporcionan estimados reproducibles de la susceptibilidad de la bacteria a compuestos antimicrobianos.

Uno de estos procedimientos estandarizados requiere del uso de concentraciones de inóculo estandarizadas.

Este procedimiento usa discos de papel impregnados con 100 µg de piperacilina y 10 µg de tazobactam para probar la susceptibilidad de microorganismos a piperacilina/tazobactam.

La interpretación es idéntica a la establecida anteriormente para resultados que utilizan técnicas de dilución.

Los reportes del laboratorio que proporcionan resultados de la prueba de susceptibilidad del disco único estándar con un disco de 100/10-µg de piperacilina/tazobactam se deben interpretar de acuerdo con el siguiente criterio:

Para Enterobacteriaceae:

Para especies de Staphylococcus:

Como con las técnicas de dilución estandarizadas, los métodos de difusión requieren del uso de laboratorio de control de microorganismos para controlar los aspectos técnicos de los procedimientos de laboratorio.

Los microorganismos del laboratorio de control son cepas específicas de pruebas microbiológicas de organismos con propiedades biológicas intrínsecas relativas a mecanismos de resistencia y su expresión genética bacteriana; las cepas específicas no son clínicamente significativas en su estado microbiológico actual.

Para la técnica de difusión, el disco de 100/10-µg de piperacilina/tazobactam debería proporcionar las siguientes zonas de diámetro de las cepas en las pruebas del laboratorio de control de calidad:

CONTRAINDICACIONES: VICITALIS* está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a cualquier penicilina, cefalosporina, o inhibidores de ß-lactamasa.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Piperacilina/tazobactam: Se han realizado estudios de reproducción en ratas y no han revelado ninguna evidencia de alteración de la fertilidad debido a la administración de dosis de piperacilina/tazobactam similares a las dosis máximas diarias recomendadas para humanos, basadas en el área de superficie corporal (mg/m2).

Se han llevado a cabo estudios de teratología en ratones y ratas y no han revelado ninguna evidencia de daño fetal debido a la administración de dosis de piperacilina/tazobactam que van hasta 1 a 2 y 2 a 3 veces la dosis máxima diaria recomendada para humanos, basadas en al área de superficie corporal (mg/m2).

Piperacilina: Se han realizado estudios de reproducción y teratogénicos en ratones y ratas y no han revelado ninguna evidencia de alteración de la fertilidad o daño fetal debido a la administración de dosis de piperacilina de hasta la mitad (ratones) o similares (ratas) a las dosis máximas diarias recomendadas para humanos, basadas en el área de superficie corporal (mg/m2).

Tazobactam: Se han realizado estudios de reproducción en ratas y no han revelado ninguna evidencia de alteración de la fertilidad debido a la administración de dosis de tazobactam de hasta 3 veces la dosis máxima diaria recomendada para humanos, con base en el área de superficie corporal (mg/m2).

Se han llevado a cabo estudios teratogénicos en ratones y ratas y no han revelado ninguna evidencia de daño fetal debido a la administración de dosis de tazobactam de hasta 6 y 14 veces, respectivamente, la dosis para humanos, basadas en el área de superficie corporal (mg/m2).

En las ratas, el tazobactam atraviesa la placenta. Las concentraciones en el feto son menores o iguales a 10% de las que se encontraron en el plasma materno.

No existen, sin embargo, estudios adecuados y bien controlados con la combinación de piperacilina/tazobactam o con piperacilina o tazobactam solos en mujeres embarazadas. Como los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta en humanos, este medicamento se debería usar durante el embarazo sólo si realmente se necesita.

Madres lactantes: La piperacilina se excreta en bajas concentraciones en la leche humana; no se han estudiado las concentraciones de tazobactam en la leche humana. Se debe tener precaución al administrar VICITALIS* a una mujer en etapa de lactancia.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Al inicio de las investigaciones clínicas, 2,621 pacientes en todo el mundo se trataron con VICITALIS* en estudios fase III.

En los estudios clínicos clave de E.U.A. (n = 830 pacientes), 90% de los eventos adversos reportados fueron de leves a moderados en severidad y transitorios en naturaleza. Sin embargo, en 3.2% de los pacientes tratados en todo el mundo se descontinuó VICITALIS* debido a eventos adversos que involucraron principalmente la piel (1.3%), incluyendo exantema y prurito, el sistema gastrointestinal (0.9%), incluyendo diarrea, náuseas, vómito y reacciones alérgicas (0.5%).

Las reacciones adversas locales que se reportaron, independientemente de su relación causal con la terapia con VICITALIS*, fueron flebitis (1.3%), reacción en sitio de la inyección (0.5%), dolor (0.2%), inflamación (0.2%), tromboflebitis (0.2%) y edema (0.1%).

En el estudio completo de infecciones nosocomiales de vías respiratorias bajas, se trataron con VICITALIS*, a 155 pacientes con un régimen de dosis de 3/0.375 g cada 4 horas en combinación con un aminoglucósido. En este estudio, 88.5% de las experiencias adversas que se reportaron fueron de leves a moderadas en severidad y transitorias en naturaleza. Sin embargo, en este estudio la terapia con VICITALIS* se suspendió en cuatro pacientes (2.6%) debido a las experiencias adversas. Independientemente de la relación con el medicamento o con el grado de severidad, las experiencias adversas que llevaron a la descontinuación de VICITALIS* en estos cuatro pacientes fueron: trombocitopenia y pancreatitis en un paciente, fiebre en un paciente, fiebre y eosinofilia en otro y diarrea y elevación de enzimas hepáticas en el cuarto.

Eventos adversos clínicos: Basados en los pacientes de los estudios de E.U.A. (n = 1,063), los eventos con más alta incidencia en pacientes, independientemente de la relación causal con la terapia de VICITALIS*, fueron diarrea (11.3%), dolor de cabeza (7.7%), constipación (7.7%), náuseas (6.9%), insomnio (6.6%), exantema (4.2%), incluyendo maculopapuloso, ampollosa, urticariano y eccematoide; vómito (3.3%), dispepsia (3.3%), prurito (3.1%), cambios en las heces (2.4%), fiebre (2.4%), agitación (2.1%), dolor (1.7%), moniliasis (1.6%), hipertensión arterial (1.6%), mareo (1.4%), dolor abdominal (1.3%), dolor torácico (1.3%), edema (1.2%), ansiedad (1.2%), rinitis (1.2%) y disnea (1.1%).

Basados en los pacientes del estudio completo de infecciones nosocomiales de vías respiratorias bajas (n = 155), utilizando dosificación cada 4 horas en combinación con una terapia de aminoglucósidos, los eventos con la más alta incidencia en pacientes, independientemente de la relación causal con la terapia de VICITALIS* y el aminoglucósido fueron: diarrea (20%), constipación (8.4%), agitación (7.1%), náuseas (5.8%), cefalea (4.5%), insomnio (4.5%), afta oral (3.9%), exantema eritematoso (3.9%), ansiedad (3.2%), fiebre (3.2%), dolor (3.2%), prurito (3.2%), hipo (2.6%), vómito (2.6%), dispepsia (1.9%), edema (1.9%), sobrecarga de líquidos (1.9%), cambios en las heces (1.9%), anorexia (1.3%), arresto cardiaco (1.3%), confusión (1.3%), diaforesis (1.3%), úlcera duodenal (1.3%), flatulencia (1.3%), hipertensión arterial (1.3%), hipotensión arterial (1.3%), inflamación en el sitio de la inyección (1.3%), derrame pleural (1.3%), neumotórax (1.3%), exantema, no especificado de otra forma (1.3%), taquicardia supraventricular (1.3%), tromboflebitis (1.3%), e incontinencia urinaria (1.3%).

A continuación se listan, según cada sistema del organismo, los eventos adversos clínicos sistémicos adicionales reportados en 1% o menos de los pacientes en los estudios iniciales en E.U.A. y/o en los pacientes en que se administraron 3/0.375 g de VICITALIS* cada cuatro horas más un aminoglucósido en el estudio de infección nosocomial de vías respiratorias bajas (los eventos entre paréntesis ocurrieron sólo en el estudio de neumonía nosocomial).

Sistema nervioso autónomo: Hipotensión, íleo, síncope.

Síntomas generales: Rigidez, dolor de espalda, malestar (astenia, dolor torácico).

Cardiovascular: Taquicardia incluyendo supraventricular y ventricular; bradicardia; arritmia incluyendo fibrilación auricular, fibrilación ventricular, arresto cardiaco, insuficiencia cardiaca, insuficiencia circulatoria, infarto del miocardio (angina).

Sistema nervioso central: Temblor, convulsiones, vértigo [reacción agresiva (combativa)].

Gastrointestinal: Melena, flatulencia, hemorragia, gastritis, hipo, estomatitis ulcerativa (incontinencia fecal, úlcera gástrica, pancreatitis), hepatitis colestásica.

La colitis seudomembranosa se reportó en un paciente durante los estudios clínicos.

El comienzo de los síntomas de la colitis seudomembranosa puede ocurrir durante o después del tratamiento antibacteriano (véase Precauciones generales).

Sistema auditivo y vestibular: Tinnitus (sordera, dolor de oído).

Hipersensibilidad: Anafilaxia.

Metabólico y nutricional: Hipoglucemia sintomática, sed (gota, anemia por deficiencia de vitamina B12).

Musculosquelético: Mialgia, artralgia.

Plaqueta, sangrado, coagulación: Embolismo mesentérico, púrpura, epistaxis, embolia pulmonar (equimosis, hemoptisis), ictericia colestásica y anemia hemolítica (véase Precauciones generales).

Psiquiátricos: Confusión, alucinación, depresión.

Mujeres en edad reproductiva: Leucorrea, vaginitis (irritación/dolor perineal).

Hombres en edad reproductiva: (Balanopostitis).

Respiratorio: Faringitis, edema pulmonar, broncospasmo, tos (atelectasia, disnea, hipoxia).

Piel y anexos: Prurito genital, diaforesis (conjuntivitis, xerosis), eritema polimorfo y síndrome de Stevens-Johnson raramente reportado.

Órganos de los sentidos: Trastornos del gusto.

Urinario: Retención, disuria, oliguria, hematuria, incontinencia (infestación del tracto urinario por tricomonas, levaduras en orina).

Visión: Fotofobia.

Vascular (extracardiaco): Rubor (accidente vascular cerebral). Los eventos adversos adicionales reportados en todo el mundo en la experiencia mercadológica con VICITALIS*, ocurrieron bajo circunstancias en donde es incierta la relación causal con VICITALIS*.

Renal: Raramente, nefritis intersticial.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han realizado estudios a largo plazo de carcinogénesis en animales con piperacilina/tazobactam, piperacilina o tazobactam. Los estudios de mutagenicidad microbiana fueron negativos con piperacilina/tazobactam en concentraciones de hasta 14.84/1.86 µg/placa.

Los estudios de síntesis de DNA no programadas (UDS) fueron negativos con piperacilina/tazobactam en concentraciones de hasta 5,689/711 µg/ml. Los estudios sobre mutaciones puntuales en mamíferos (células ováricas de hámster chino, HPRT) fueron negativos con piperacilina/tazobactam en concentraciones de hasta 8,000/1,000 µg/ml. Los estudios de transformación celular de mamíferos (BALB/c-3T3) fueron negativos con piperacilina/tazobactam en concentraciones de hasta 8/1 µg/ml.

In vivo, la piperacilina/tazobactam no indujo aberraciones cromosómicas en ratas a dosis I.V. de 1,500/187.5 mg/kg; esta dosis es similar a la dosis máxima diaria recomendada para humanos, basada en el área de superficie corporal (mg/m2). Los estudios de mutagenicidad microbiana con piperacilina fueron negativos en concentraciones de hasta 50 µg/placa. No hubo daño en el DNA en bacterias (Estudio Rec) expuestas a piperacilina en concentraciones de hasta 200 µg/disco.

La piperacilina fue negativa en la prueba de UDS en concentraciones de hasta 10,000 µg/ml.

El estudios de mutación puntual de mamíferos (célula de linfoma de ratón) con piperacilina fue positivo en concentraciones 2,500 µg/ml. Un estudio de transformación de células (BALB/c-3T3) con piperacilina fue negativo en concentraciones de hasta 3,000 µg/ml. In vivo, la piperacilina no indujo aberraciones cromosómicas en ratones con dosis I.V. de hasta 2,000 mg/kg al día o en ratas con dosis I.V. de hasta 1,500 mg/kg al día.

Estas dosis son la mitad (ratones) o similares (ratas) a las dosis máximas diarias recomendadas para humanos, basadas en el área de superficie corporal (mg/m2).

En otra prueba in vivo, no hubo efecto letal dominante cuando se administró piperacilina a ratas en dosis I.V. de hasta 2,000 mg/kg al día, la cual es similar a la dosis máxima diaria recomendada para humanos, basada en el área de superficie corporal (mg/m2). Cuando se administró piperacilina I.V. a ratones a dosis de hasta 2,000 mg/kg al día, lo cual equivale a la mitad de la dosis máxima diaria recomendada para humanos, basada en el área de superficie corporal (mg/m2), la orina de estos animales no fue mutagénica cuando se probó en un ensayo de mutagenicidad microbiana. Las bacterias inyectadas en la cavidad peritonal de ratones a los que se les administró piperacilina I.V. con dosis de hasta 2,000 mg/kg/día, no mostraron incremento en las frecuencias de mutación.

Tazobactam: Los estudios de mutagenicidad microbiana con tazobactam fueron negativos en concentraciones de hasta 333 µg/placa. La prueba UDS con tazobactam fue negativa en concentraciones de hasta 2,000 µg/ml.

El estudio de mutación puntual de mamíferos con tazobactam (célula ovárica de hámster chino HPRT) fue negativo en concentraciones de hasta 5,000 µg/ml. Otro estudio de mutación puntual de mamíferos (células de linfoma de ratón) con tazobactam fue positivo en concentraciones 3,000 µg/ml.

El tazobactam fue negativo en un estudio de transformación celular (BALB/c-3T3) a concentraciones de hasta 900 µg/ml.

En un estudio de citogenética in vitro (células de pulmón de hámster chino), el tazobactam fue negativo en concentraciones de hasta 3,000 µg/ml. In vivo, el tazobactam no indujo aberraciones cromosómicas en ratas con dosis I.V. de hasta 5,000 mg/kg, lo cual equivale a 23 veces la dosis máxima diaria recomendada para humanos, basada en el área de superficie corporal (mg/m2) (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Aminoglucósidos: La mezcla de VICITALIS* con aminoglucósidos in vitro puede resultar en la inactivación sustancial del aminoglucósido (véase en Dosis y vía de administración, Soluciones diluyentes intravenosas compatibles).

Cuando VICITALIS* se coadministra con tobramicina, el área bajo la curva, la depuración renal y la recuperación urinaria disminuyen en 11, 32 y 38%, respectivamente.

Las alteraciones en la farmacocinética de la tobramicina, cuando se administra en combinación con piperacilina/tazobactam pueden deberse a inactivación in vivo o in vitro de tobramicina en presencia de piperacilina/tazobactam.

Se ha reconocido la inactivación de los aminoglucósidos en presencia de medicamentos de la clase de las penicilinas.

Se ha postulado que la formación de complejos penicilina-aminoglucósido; dichos complejos son microbiológicamente inactivos y de toxicidad desconocida.

En pacientes con disfunción renal severa (por ejemplo, pacientes con hemodiálisis crónica), la farmacocinética de la tobramicina se altera significativamente cuando se administra en combinación con piperacilina.

Se desconoce la alteración de la farmacocinética de la tobramicina y la toxicidad potencial de los complejos de penicilina-amino-glucósido en pacientes con disfunción renal de leve a moderada a quienes se les administra un aminoglucósido en combinación con piperacilina/tazobactam.

Probenecida: La administración concomitante de probenecida con VICITALIS* prolonga la vida media de piperacilina en 21% y la de tazobactam en 71%.

Vancomicina: No se han observado interacciones farmacocinéticas entre VICITALIS* y vancomicina.

Heparina: Los parámetros de coagulación se deben evaluar con más frecuencia y monitorearse regularmente durante la administración simultánea de altas dosis de heparina, anticoagulantes orales u otros medicamentos que puedan afectar el sistema de coagulación sanguínea o la función trombocítica.

Vecuronio: La administración concomitante de piperacilina con vecuronio se ha implicado en la prolongación del bloqueo neuromuscular por vecuronio. VICITALIS* (piperacilina/tazobactam) puede producir el mismo fenómeno si se administra junto con vecuronio.

Debido a su mecanismo de acción similar se espera que el bloqueo neuromuscular producido por cualquiera de los relajantes musculares no depolarizantes puede prolongarse en presencia de piperacilina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: De los estudios reportados, incluyendo el de las infecciones nosocomiales de vías respiratorias bajas, en donde se utilizó una dosis más alta de VICITALIS* en combinación con un aminoglucósido, los cambios en los parámetros de laboratorio, independientemente de su relación causal con el medicamento incluyen:

Hematológicos: Disminuciones en hemoglobina y hematócrito, trombocitopenia, incremento en la cuenta plaquetaria, eosinofilia, leucopenia, neutropenia.

La leucopenia y neutropenia asociadas con la administración de VICITALIS* parecen ser reversibles y más frecuentemente asociadas con la administración prolongada, por ejemplo, 21 días de terapia. Se retiró a estos pacientes de la terapia; algunos presentaron síntomas sistémicos (por ejemplo, fiebre, rigidez, escalofrío).

Coagulación: Prueba de Coombs directa positiva, tiempo prolongado de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial prolongado.

Hígado: Elevaciones transitorias de ASAT (SGOT), ALAT (SGPT), fosfatasa alcalina, bilirrubinas.

Riñón: Incremento en creatinina sérica o de nitrógeno ureico en sangre.

Urianálisis: Proteinuria, hematuria, piuria.

Los evento de laboratorio adicionales incluyen anormalidades en electrólitos (por ejemplo, aumentos y disminuciones de sodio, potasio y calcio), hiperglucemia, disminuciones en las proteínas totales o en la albúmina.

Las siguientes reacciones adversas también se han reportado para PipracilMR (piperacilina sódica estéril):

Musculosquelético: Relajación muscular prolongada (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Interacciones medicamentosas en estudios de laboratorio: Como con otras penicilinas, la administración de VICITALIS* puede resultar en una reacción falsa-positiva para glucosa en orina utilizando el método de reducción del cobre (ClinitestMR).

Se recomienda el uso de las pruebas de glucosa basadas en las reacciones enzimáticas de la glucosa oxidasa (como DiastixMR o Tes-tapeMR).

PRECAUCIONES GENERALES: Se han reportado reacciones de hipersensibilidad serias y ocasionalmente fatales (anafilácticas) en pacientes tratados con penicilina.

Estas reacciones ocurren con mayor facilidad en individuos con antecedentes de hipersensibilidad a la penicilina o de sensibilidad a múltiples alergenos.

Existen reportes de individuos con antecedentes de hipersensibilidad a la penicilina que han experimentado reacciones severas cuando se han tratado con cefalosporinas. Antes de iniciar el tratamiento con VICITALIS* se debe hacer una cuidadosa averiguación en relación con las reacciones de hipersensibilidad previa a penicilinas, cefalosporinas y otros alergenos.

Si se presenta una reacción alérgica, VICITALIS* deberá suspenderse y sustituirse por una terapia apropiada. Las reacciones anafilácticas serias requieren de un tratamiento de urgencia con adrenalina; debe administrarse oxígeno, esteroides intravenosos y vigilarse las vías aéreas, incluyendo intubación, si está indicada.

Se ha reportado colitis seudomembranosa con casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo piperacilina/tazobactam, y puede variar en severidad desde leve hasta poner en riesgo la vida.

Es por eso que es importante considerar este diagnóstico en pacientes que presenten diarrea subsecuente a la administración de agentes antibacterianos.

El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon y tal vez permita el sobrecrecimiento de clostridios. Los estudios indican que una toxina producida por Clostridium difficile es la causa principal de la “colitis asociada a antibióticos.” Después del establecimiento del diagnóstico de colitis seudomembranosa, se deberán iniciar medidas terapéuticas. Los casos leves de colitis seudomembranosa responden usualmente con sólo descontinuar el medicamento. En casos de moderados a severos, se deberá considerar la vigilancia con líquidos y electrólitos, suplementos proteicos y tratamiento con un medicamento antibacteriano clínicamente efectivo contra colitis por Clostridium difficile.

Han ocurrido manifestaciones de sangrado en algunos pacientes tratados con antibióticos ß-lactámicos, incluyendo piperacilina. Algunas veces estas reacciones se han asociado con pruebas anormales de coagulación, como el tiempo de coagulación, agregación plaquetaria y tiempo de protrombina, y es más fácil que ocurran en pacientes con insuficiencia renal. Si aparecen manifestaciones de sangrado, se deberá suspender VICITALIS* y sustituirse por la terapia adecuada.

Se debe tener en mente la posibilidad de aparición de organismos resistentes que pueden causar superinfecciones. Si esto ocurre se deben de tomar medidas adecuadas.

Como con otras penicilinas, los pacientes pueden experimentar excitabilidad neuromuscular o convulsiones si se administran por vía intravenosa dosis más altas a las recomendadas (particularmente en presencia de insuficiencia renal). VICITALIS* es una sal monosódica de piperacilina y sal monosódica de tazobactam y contiene un total de 2.35 mEq (54 mg) de Na+ por g de piperacilina en el producto de combinación.

Esto se deberá considerar cuando se traten pacientes que requieren restricción de consumo de sal. Se deberán realizar determinaciones periódicas de electrólitos en pacientes con baja reserva de potasio y se debe tener presente la posibilidad de hipocaliemia en pacientes que tienen potencialmente bajas reservas de potasio y que están recibiendo terapia citotóxica o diuréticos. Como con otras penicilinas semisintéticas, la terapia con piperacilina se ha asociado con el incremento en la incidencia de fiebre y exantema en pacientes con fibrosis quística.

Pruebas de laboratorio: Se deben realizar evaluaciones periódicas de la función hematopoyética, especialmente con tratamientos prolongados, por ejemplo, cuando son mayores o iguales a 21 días (véase Reacciones secundarias y adversas).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: VICITALIS* debe administrarse por medio de inyección intravenosa lenta (por lo menos de 3-5 minutos) o por infusión intravenosa lenta (por ejemplo, 20-30 minutos).

Función renal normal (depuración de creatinina < 90 ml/min): La dosis usual total de VICITALIS* para adultos es de 12 g/1.5 g, dando 3/0.375 g cada seis horas. La dosis usual para niños mayores de 12 años con función renal normal es de 4/0.5 g de VICITALIS* administrada cada 8 horas.

Niños menores de 12 años: VICITALIS* sólo es recomendable para el tratamiento de niños con neutropenia. Para niños que pesen más de 50 kg, seguir la guía de dosificación para adultos, incluyendo el aminoglucósido.

Para niños con función renal normal y que pesen menos de 50 kg, la dosis debe ajustarse a 90 mg/kg (80 mg de piperacilina/10 mg de tazobactam) administrada cada 6 horas en combinación con un aminoglucósido.

Hasta que se encuentre más experiencia disponible, VICITALIS* no deberá utilizarse en niños que no tengan neutropenia. El tratamiento en pacientes con neumonía nosocomial debe comenzar con la administración de VICITALIS* a una dosis de 3/0.375 g cada cuatro horas más un aminoglucósido. Esto da una dosis total de piperacilina/tazobactam de 18 g/2.25 g en veinticuatro horas.

El tratamiento con el aminoglucósido deberá continuarse en pacientes en quienes se ha aislado Pseudomonas aeruginosa. Si no se ha aislado Pseudomonas aeruginosa, el aminoglucósido se puede descontinuar según criterio del médico tratante considerando la severidad de la infección y la evolución clínica y bacteriológica del paciente.

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina < 90 ml/min) se deberá ajustar la dosis intravenosa de VICITALIS* según el grado real del daño renal. En pacientes con neumonía nosocomial que reciben terapia concomitante con aminoglucósidos, se deberá ajustar la dosis del aminoglucósido de acuerdo a las recomendaciones del fabricante. Las dosis diarias de VICITALIS* recomendadas para pacientes con insuficiencia renal son las siguientes:

Dosis recomendadas de VICITALIS* para todas las indicaciones, incluyendo neumonía nosocomial

Insuficiencia renal en niños con peso menor a 50 kg: En niños que pesen menos de 50 kg y con insuficiencia renal, la dosis intravenosa debe ajustarse de acuerdo al grado actual de deterioro renal, como sigue:

Para niños que pesen menos de 50 kg en hemodiálisis, la dosis recomendada es 45 mg/kg cada 8 horas.

Para pacientes sometidos a hemodiálisis, sin tomar en cuenta la condición bajo tratamiento, la dosis máxima de VICITALIS* es de 2/0.25 g cada ocho horas. Además, como la hemodiálisis elimina de 30 a 40% de la dosis de VICITALIS* en cuatro horas, se deberá administrar una dosis adicional de VICITALIS* de 0.75 g después de cada periodo de diálisis.

Para pacientes con insuficiencia renal, la medición de los niveles séricos de piperacilina y tazobactam proporcionarán una guía adicional para ajustar la dosificación.

Duración de la terapia: La duración usual del tratamiento con VICITALIS* es de siete a diez días. Sin embargo, la duración recomendada del tratamiento de neumonía nosocomial con VICITALIS* es de siete a catorce días.

En todas las condiciones, la duración de la terapia deberá ser guiada por la severidad de la infección y el progreso clínico y bacteriológico del paciente.

Administración intravenosa: Para frascos convencionales se debe reconstituir VICITALIS* por g de piperacilina con 5 ml de un diluyente para reconstitución compatible de la lista que se proporciona. Agítese bien hasta que se disuelva.

Los frascos de una sola dosis se deberán usar inmediatamente después de la reconstitución.

Se debe desechar cualquier porción que no se haya utilizado después de las 24 horas, si se almacenó a temperatura ambiente o después de 48 horas si se almacenó a temperatura de refrigeración (2 a 8°C [36 a 46°F]).

Diluyentes compatibles para reconstitución:

– Cloruro de sodio a 0.9% para inyección.

– Agua estéril para inyección.

– Dextrosa a 5%.

– Solución salina bacteriostática/parabens.

– Agua bacteriostática/parabens.

– Solución salina bacteriostática/alcohol bencílico.

– Agua bacteriostática/alcohol bencílico.

La solución de VICITALIS* reconstituida se deberá diluir posteriormente (volumen recomendado por dosis de = 50 ml a 150 ml) en una solución diluyente intravenosa compatible de las listadas enseguida.

Se debe administrar por infusión durante un periodo de por lo menos 30 minutos. Durante la infusión es deseable descontinuar la solución de la infusión primaria.

Soluciones diluyentes intravenosas compatibles:

– Cloruro de sodio a 0.9% para inyección.

– Agua estéril para inyección‡.

‡ El volumen máximo recomendado de agua estéril por dosis para inyección es de 50 ml.

– Dextrosa a 5%.

– Dextrán a 6% en solución salina.

Mezcla de agregados del sistema ADD-Vantage®:

– Dextrosa a 5% en agua (50 o 100 ml).

– Cloruro de sodio a 0.9% (50 o 100 ml).

La solución de Ringer lactado no es compatible con VICITALIS*. Cuando se indica una terapia concomitante con aminoglucósidos, VICITALIS* y el aminoglucósido deberán reconstituirse y administrarse por separado, debido a la inactivación in vitro del aminoglucósido por la penicilina (véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género). VICITALIS* se puede usar en bombas de infusión intravenosa ambulatoria.

Estabilidad de VICITALIS* después de la reconstitución: VICITALIS* es estable en contenedores de vidrio y plástico (jeringas de plástico, bolsas para administración I.V., y en tubos) cuando se usa con diluyentes compatibles.

Estudios de estabilidad en las bolsas I.V. han demostrado estabilidad química (potencia, pH de solución reconstituida, y claridad de la solución) hasta por 24 horas a temperatura ambiente y hasta por una semana a temperatura de refrigeración.

VICITALIS* no contiene preservativos. Se deberá utilizar la consideración apropiada de técnica aséptica.

La estabilidad de VICIATLIS* en bomba de infusión intravenosa ambulatoria se ha demostrado por un periodo de 12 horas a temperatura ambiente.

Cada dosis se reconstituyó y diluyó en un volumen de 37.5 o 25 ml. Las provisiones de un día de solución de dosis fueron transferidos asépticamente al depósito de medicamentos (bolsas I.V. o cartucho).

El depósito se ajustó a una bomba de infusión intravenosa ambulatoria ya preprogramada por las instrucciones del fabricante. La estabilidad de VICITALIS* no se afecta cuando se administra utilizando una bomba de infusión intravenosa ambulatoria.

Los estudios de estabilidad con la mezcla de agregados del sistema ADD-Vantage® han demostrado estabilidad química (potencia, pH y claridad) por 24 horas a temperatura ambiente.

Nota: La mezcla de agregados del sistema ADD-Vantage® no se deberá refrigerar o congelar después de la reconstitución. Cuando la solución y el contenedor lo permitan, los productos de medicamentos parenterales deberán inspeccionarse visualmente buscando partículas o decoloración antes de administrarse.

Uso geriátrico: Los pacientes mayores de 65 años no están en riesgo de desarrollar efectos adversos solamente por la edad. Sin embargo, la dosis se deberá ajustar en presencia de insuficiencia renal.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existe información disponible sobre la sobredosificación de VICITALIS* en humanos. Los niveles séricos excesivos de piperacilina o tazobactam pueden reducirse por hemodiálisis (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

No se conoce un antídoto específico. Al igual que con otras penicilinas, ha ocurrido excitabilidad neuromuscular o convulsiones después de grandes dosis intravenosas, principalmente en pacientes con disfunción renal.

En el caso de excitabilidad motora o convulsiones, se deberán considerar medidas de apoyo general, incluyendo la administración de agentes anticonvulsivos (por ejemplo, diacepam o barbitúricos).

PRESENTACIÓN:

Caja de cartón con un frasco ámpula con polvo con 4 g/0.5 g sin diluyente.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en un cuarto a temperatura ambiente a no más de 30ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. El empleo de este medicamento durante el embarazo queda bajo responsabilidad del médico. Hecha la solución se debe emplear según las instrucciones de administración de acuerdo con el instructivo anexo en el producto.

Hecho en Colombia por:

Vitrofarma S. A.

Para:

Vitalis S. A. C. I.

Distribuido por:

Pharmaservice S. A. de C. V.

Reg. Núm. 400M2008, SSA IV