FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

TABLETA de 200 mg:

Cada TABLETA contiene:

Clorhidrato de Pazopanib 217 mg
equivalentes a 200 mg
de Pazopanib

Excipientes cbp 1 tableta.

TABLETA de 400 mg:

Cada TABLETA contiene:

Clorhidrato de Pazopanib 433 mg
equivalentes a 400 mg de Pazopanib

Excipientes cbp 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: VOTRIENT® está indicado en el tratamiento de carcinomas en células renales en estado avanzado y/o metastásico (RCC, por sus siglas en inglés) en primera o segunda línea.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos – Inhibidor de la proteína cinasa, Código ATC: L01XE11.

Mecanismo de acción: VOTRIENT® es un potente inhibidor oral multiobjetivo de la tirosina cinasa (TKI, por sus siglas en inglés) de los Receptores del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGFR)-1, -2 y -3, del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR, por sus siglas en inglés)-a y -ß, y del receptor del factor de células madre (c-KIT, por sus siglas en inglés), con valores de CI50 de 10, 30, 47, 71, 84 y 74 nM, respectivamente. En experimentos preclínicos, el Pazopanib mostró una inhibición dependiente de la dosis en la autofosforilación inducida por ligandos de los receptores VEGFR-2, c-Kit y PDGFR-ß en las células. In vivo, el Pazopanib inhibió la fosforilación de VEGFR-2 inducida por VEGF en pulmones de ratón,la angiogénesis en varios modelos animales y el crecimiento de múltiples xenoinjertos tumorales humanos en ratones.

Farmacocinética:

Absorción: El Pazopanib es absorbido vía oral, con una mediana de tiempo necesaria para alcanzar concentraciones máximas de 2.0 a 4.0 horas después de la dosis. La dosificación diaria produce un incremento de 1.23 a 4 veces en el AUC. No hubo incrementos consistentes en los valores de AUC y Cmax cuando la dosis de VOTRIENT® fue aumentada a más de 800 mg.

El nivel de exposición sistémica al pazopanib experimentó un incremento cuando el fármaco se administró con alimentos. La administración de VOTRIENT® con una comida alta o baja en grasas produce un incremento de aproximadamente 2 veces en los valores de AUC y Cmax. Por lo tanto, VOTRIENT® debe ser administrado cuando menos 1 hora antes o 2 horas después de una comida (véase Dosis y vía de administración).

La administración de una tableta machacada (molida) de Pazopanib de 400 mg aumentó el AUC(0-72) en 46% y la Cmax aproximadamente dos veces y disminuyó el tmax en aproximadamente 1.5 horas en comparación con la administración de la tableta entera. Estos resultados indican que la biodisponibilidad y la tasa de absorción oral del Pazopanib aumentan después de la administración de la tableta machacada (molida) en relación con la administración de la tableta entera. Por lo tanto, debido a su potencial de aumento de la exposición, las tabletas de VOTRIENT® no deben machacarse (véase Dosis y vía de administración).

Distribución: In vivo, el grado de fijación del Pazopanib a proteínas plasmáticas humanas fue mayor a 99%, sin dependencia en la concentración a lo largo del intervalo de 10-100 µg/ml. Estudios in vitro sugieren que el Pazopanib es un sustrato de la glucoproteína-P (Pgp por sus siglas en inglés) y de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés).

Metabolismo: Los resultados obtenidos de estudios in vitro demostraron que el metabolismo del Pazopanib es mediado principalmente por la isoenzima CYP3A4, con menores contribuciones de las isoenzimas CYP1A2 y CYP2C8.

Eliminación: El Pazopanib se elimina lentamente, con una vida media promedio de 30.9 horas después de la administración de la dosis recomendada de 800 mg. La eliminación ocurre principalmente en las heces y la eliminación renal representa < 4% de la dosis administrada.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: No se tiene experiencia con VOTRIENT® en pacientes con insuficiencia renal severa ni en pacientes sometidos a diálisis peritoneal o hemodiálisis, por lo tanto, el uso de VOTRIENT® no se recomienda en dichos pacientes. En un análisis farmacocinético poblacional entre 408 sujetos con varios tipos de cáncer, la depuración de creatinina (30-150 mL/min) no influyó en la depuración del Pazopanib. No se espera que la existencia de insuficiencia renal tenga un efecto clínicamente significativo en el perfil farmacocinético del Pazopanib, dado el bajo nivel de excreción renal de Pazopanib y sus metabolitos, por lo que el ajuste de la dosis no es necesario (véase Eliminación).

Insuficiencia hepática: Aún no se establecen completamente los perfiles de seguridad y farmacocinética del Pazopanib en pacientes con insuficiencia hepática preexistente (véase Advertencias y Precauciones generales).

Los datos farmacocinéticos de pacientes con función hepática normal (n = 12) e insuficiencia hepática moderada (n = 7) indican que la depuración del Pazopanib disminuyó en aproximadamente 50% en aquellos individuos con insuficiencia hepática moderada [bilirrubina total > 1.5 a 3 X el Límite Superior del Normal (ULN)]. La dosis de VOTRIENT® debe reducirse a 200 mg al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina total > 3 X ULN no obstante cualquier nivel de ALT); por lo tanto, no se recomienda el uso de VOTRIENT® en estos pacientes. No hay datos para apoyar la recomendación de dosificación en pacientes con insuficiencia hepática leve.

Niños: Aún no se establecen los perfiles de seguridad y eficacia de VOTRIENT® en niños (véase Información preclínica).

Personas de edad avanzada: No es necesario alterar la dosis, la frecuencia de dosificación o la vía de administración en pacientes mayores de 65 años de edad.

Estudios clínicos: En un estudio aleatorizado, doble-ciego, multicéntrico y controlado con placebo, se evaluaron los perfiles de seguridad y eficacia de VOTRIENT® en pacientes con carcinomas de células renales (RCC). Los pacientes (n = 435) con RCC localmente avanzado y/o metastásico fueron distribuidos aleatoriamente para recibir VOTRIENT® 800 mg, una vez al día o placebo. El objetivo principal del estudio fue evaluar y comparar los dos grupos de tratamiento en cuanto a la supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés), y el objetivo secundario fue la supervivencia global (OS, por sus siglas en inglés). Los demás objetivos consistieron en evaluar la tasa de respuestas globales y la duración de la respuesta.

Del total de 435 pacientes en este estudio, 233 eran pacientes sin tratamiento previo y 202 eran pacientes de segunda línea que recibieron alguna terapia previa a base de IL-2 o INF?. El estatus de desempeño (ECOG) fue similar entre los grupos tratados con VOTRIENT® y placebo (ECOG 0: 42% vs. 41%, ECOG 1: 58% vs. 59%). Todos los pacientes presentaron una histología de células claras o predominantemente claras. Aproximadamente la mitad de todos los pacientes presentaron 3 o más órganos implicados en su enfermedad, y la mayoría de los pacientes presentó metástasis pulmonares (74%) y/o linfáticos (54%) en la enfermedad basal.

En cada grupo, hubo una proporción similar de pacientes sin tratamiento previo y de pacientes que recibieron tratamiento previo con citocinas (53% y 47% en el grupo tratado con VOTRIENT®, 54% y 46% en el grupo placebo). En el subgrupo que recibió tratamiento previo con citocinas, la mayoría (75%) había recibido tratamiento a base de interferón.

En cada grupo, proporciones similares de pacientes tuvieron una nefrectomía previa (89% y 88% en los grupos tratados con VOTRIENT® y placebo, respectivamente) y/o radioterapia previa (22% y 15% en los grupos tratados con VOTRIENT® y placebo, respectivamente).

El análisis de la PFS en el criterio principal de valoración está sustentado en la evaluación de la enfermedad por revisión radiológica independiente en toda la población del estudio (primera línea y segunda línea).

Tabla 1. Resultados generales de eficacia por el Comité Independiente de Revisión (IRC, por sus siglas en inglés)

IC: intervalo de confianza; HR: cociente de riesgo; ITT: Intención de tratamiento; PFS: supervivencia libre de progresión.

En los pacientes que respondieron al tratamiento, la duración mediana de la respuesta fue de 58.7 semanas, de acuerdo a la revisión independiente.

En el estudio pivote, las evaluaciones de QoL estuvieron sustentadas en las puntuaciones globales ciegas autorreportadas de dos cuestionarios especificados en el protocolo, EORTC QLQ-C30 y EuroQoL EQ-5D. El análisis se realizo en pacientes que continuaron el tratamiento en ambos grupos, antes de la progresión. Las evaluaciones no mostraron diferencia alguna entre el tratamiento con VOTRIENT® o placebo (p > 0.05), lo cual indica la ausencia de un impacto negativo de VOTRIENT® en la calidad de vida global.

En un estudio en fase 2 realizado en 225 pacientes con carcinoma renal de células claras con recurrencia local o metastásicos, el índice de respuesta objetivo fue de 35% y la duración mediana de la respuesta fue de 68 semanas, de acuerdo a la revisión independiente.

CONTRAINDICACIONES: VOTRIENT® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la fórmula.

Está contraindicado el uso de VOTRIENT® con jugo de toronja, ya que se podría incrementar las concentraciones plasmáticas de Pazopanib.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Fertilidad: VOTRIENT® es capaz de afectar la fertilidad en hombres y mujeres. En estudios de toxicidad en la reproducción femenina realizados en ratas, se ha observado un decremento en la fertilidad de las hembras (véase Datos Preclínicos de Seguridad).

Embarazo: No existen datos adecuados sobre el uso de VOTRIENT® en mujeres embarazadas. Estudios realizados en animales han demostrado la existencia de toxicidad en la reproducción (véase Datos Preclínicos de Seguridad). Se desconoce el riesgo potencial para los humanos. VOTRIENT® no debe ser usado durante el embarazo, a menos que la condición clínica de la mujer requiera un tratamiento con VOTRIENT®. Si se utiliza VOTRIENT® durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras recibe tratamiento con VOTRIENT®, se debe explicar a la paciente el riesgo potencial para el feto.

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen anticonceptivos adecuados y eviten quedar embarazadas mientras reciban tratamiento con VOTRIENT®.

Lactancia: Aún no se establece el uso seguro de VOTRIENT® durante la lactancia. Se desconoce si el Pazopanib se excreta en la leche materna humana. Se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con VOTRIENT®.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En un estudio aleatorizado, doble-ciego, multicéntrico y controlado con placebo, se evaluaron los perfiles de seguridad y eficacia de VOTRIENT® en pacientes con carcinomas de células renales (RCC). Los pacientes con RCC localmente avanzado y/o metastásico fueron distribuidos aleatoriamente para recibir VOTRIENT® 800 mg, una vez al día (n = 290), o placebo (n = 145). La duración mediana del tratamiento fue de 7.4 meses para el grupo tratado con VOTRIENT® y de 3.8 meses para el grupo placebo.

A continuación se enlistan las reacciones adversas por clase de sistema de órganos corporales, según el MedDRA.

Se ha utilizado la siguiente convención para la clasificación de la frecuencia de ocurrencia:

Muy común ? 1 en 10.

Común ? 1 en 100 y < 1 en 10.

No común ? 1 en 1,000 y < 1 en 100.

Se han asignado categorías con base en las frecuencias absolutas en los datos obtenidos de estudios clínicos.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:

Comunes: Trombocitopenia
Neutropenia

Trastornos endocrinos:

Común: Hipotiroidismo*

Trastornos metabólicos y nutricionales:

Muy común: Anorexia

Común: Disminución de peso corporal

Trastornos del sistema nervioso:

Muy común: Cefalea

Común: Ataque isquémico transitorio*
Disgeusia

No común: Accidente cerebrovascular isquémico

Trastornos cardiacos:

Común: Isquemia miocárdica*
Prolongación del intervalo QT*

No común: Torsade de pointes*

Insuficiencia cardiaca (tal como disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo e insuficiencia cardiaca congestiva)

Infarto de miocardio*

Trastornos vasculares:

Muy común: Hipertensión*

Hemorragias*:

Comunes: Epistaxis
Hematuria.

No comunes: Hemorragia pulmonar
Hemorragia gastrointestinal
Hemorragia cerebral

Trastornos gastrointestinales:

Muy comunes: Diarrea
Náuseas
Vómito
Dolor abdominal

Comunes: Dispepsia
Elevaciones de lipasa

No comunes: Perforación gastrointestinal*
Fístula gastrointestinal*

Trastornos hepatobiliares*:

Muy comunes: Incremento en los niveles de alanina aminotransferasa

Incremento en los niveles de aspartato aminotransferasa

Comunes: Función hepática anormal
Hiperbilirrubinemia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Muy común: Despigmentación del cabello

Comunes: Exantema
Alopecia
Despigmentación de la piel
Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar

Trastornos renales y urinarios:

Común: Proteinuria*

Trastornos generales y en el sitio de administración:

Muy comunes: Fatiga
Astenia
Dolor torácico*

* Véase Advertencias y Precauciones para información adicional.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: A pesar de que aún no se realizan estudios definitivos de carcinogenicidad con VOTRIENT®, los ratones que recibieron 1,000 mg/kg/día (aproximadamente 1.5 veces el nivel de exposición clínica en humanos, con base en el AUC) durante 13 semanas, presentaron lesiones proliferativas en el hígado, incluyendo focos eosinofílicos en 2 hembras y un caso único de adenoma en otra hembra.

El Pazopanib no ocasionó deterioro genético cuando se analizó en ensayos de genotoxicidad (ensayo de Ames, ensayo de aberración cromosómica en linfocitos periféricos humanos y en ensayo in vivo en micronúcleo de rata).

En ratas hembras, se observó un deterioro en la fertilidad, incluyendo un incremento en la incidencia de pérdidas preimplante y postimplante, así como resorciones prematuras, a dosis ³ 10 mg/kg/día (aproximadamente 0.2 veces el nivel de exposición clínica en humanos, con base en el AUC). Se observó una disminución en el cuerpo lúteo en monos hembras que recibieron 500 mg/kg/día hasta por 34 semanas, en ratones que recibieron ³ 100 mg/kg/día por 13 semanas; se observó atrofia ovárica en ratas que recibieron 300 mg/kg/día por 26 semanas (aproximadamente igual a 0.6, 1.4 y 0.9 veces el nivel de exposición clínica en humanos, con base en el AUC, respectivamente).

El Pazopanib no afectó el apareamiento ni la fertilidad en ratas macho. Sin embargo, hubo reducciones en los índices de producción, motilidad y concentraciones de esperma en los testículos y el epidídimo a ³ 100 mg/kg/día (aproximadamente 0.5 veces el nivel de exposición clínica en humanos, con base en el AUC) después de 15 semanas de dosificación. Después de 26 semanas de dosificación, se observó una disminución en los pesos del epidídimo y los testículos, una atrofia y degeneración de los testículos con aspermia, hipospermia y cambio cribiforme en el epidídimo de ratas macho que recibieron dosis ³ 30 mg/kg/día (aproximadamente 0.4 veces el nivel de exposición clínica en humanos, con base en el AUC).

El Pazopanib produjo efectos teratogénicos en el feto (incluyendo malformaciones cardiovasculares y retraso en la osificación), redujo el peso corporal del feto y produjo letalidad embrionaria en ratas que recibieron dosis ³ 3 mg/kg/día (aproximadamente 0.1 veces el nivel de exposición clínica en humanos, con base en el AUC). En conejos, se observó toxicidad materna (pérdida de peso corporal, reducción en el consumo de alimentos y aborto) a dosis ³ 30 mg/kg/día (aproximadamente 0.007 veces el nivel de exposición clínica en humanos, con base en el AUC), mientras que el peso corporal fetal experimentó una reducción a dosis ³ 3 mg/kg/día (véanse Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia y Precauciones generales).

Toxicología y farmacología en animales: En estudios toxicológicos realizados en ratas, se observaron efectos en diversos tejidos (huesos, dientes, médula ósea, blancos de las uñas, órganos reproductivos, tejidos hematológicos, riñones, glándulas suprarrenales, nódulos linfáticos, pituitaria y páncreas), lo cual es consistente con la inhibición de los VEGFR y/o la disrupción de las vías de señalización de VEGF, de manera que algunos efectos se presentan a dosis de 3 mg/kg/día (aproximadamente 0.6 veces el nivel de exposición clínica en humanos, con base en el AUC).

Los efectos hepáticos incluyeron elevaciones leves en los niveles de transaminasas hepáticas en roedores, y elevaciones en los niveles de bilirrubina en monos, sin una histopatología asociada, a dosis que produjeron niveles de exposición sistémica de aproximadamente 0.1 y 1.0 veces el nivel de exposición clínica en humanos, respectivamente.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Fármacos que inhiben o inducen las enzimas 3A4 del citocromo P450.

Estudios in vitro sugieren que el metabolismo oxidativo del Pazopanib en microsomas hepáticos humanos es mediado principalmente por la isoenzima CYP3A4, con menores contribuciones de las isoenzimas CYP1A2 y CYP2C8. Por lo tanto, los inhibidores y los inductores de la CYP3A4 pueden alterar el metabolismo del Pazopanib. El jugo de toronja también podría incrementar las concentraciones plasmáticas de Pazopanib.

Inhibidores de la CYP3A4: La administración concurrente de una dosis única de Pazopanib en gotas oftálmicas con el potente inhibidor de la isoenzima CYP3A4, ketoconazol, en voluntarios sanos, produjo un incremento de 220% y 150% en los valores medios de AUC(0-t) y Cmax, respectivamente.

Efectos de VOTRIENT® sobre los transportadores: Estudios in vitro también han demostrado que el Pazopanib es un potente inhibidor del UGT1A1 y OATP1B1 con IC50 de 1.2 y 0.79 µM, respectivamente. El Pazopanib puede aumentar las concentraciones de fármacos eliminados principalmente mediante UGT1A1 y OATP1B1.

La administración concomitante de VOTRIENT® con potentes inhibidores de la familia de isoenzimas CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) podría incrementar las concentraciones de Pazopanib.

La administración de 1500 mg de Lapatinib, un sustrato y débil inhibidor de la CYP3A4, Pgp y BCRP, con 800 mg de VOTRIENT®, produjo un incremento de aproximadamente 50% a 60% en los valores medios de AUC(0-24) y Cmax de Pazopanib, en comparación con la administración de 800 mg de VOTRIENT® solo. La administración concomitante de VOTRIENT® con algún inhibidor de la CYP3A4, Pgp, y BCRP, como el Lapatinib, producirá un incremento en las concentraciones plasmáticas de Pazopanib.

Por lo tanto, se debe evitar la combinación con potentes inhibidores de la isoenzima CYP3A4, o se recomienda seleccionar un medicamento concomitante alterno con un mínimo o nulo potencial de inhibir la CYP3A4. Se debe contemplar una reducción en la dosis de VOTRIENT® cuando deba coadministrarse con potentes inhibidores de la CYP3A4 (véase Dosis y vía de administración).

Inductores de la CYP3A4: Los inductores de la isoenzima CYP3A4, como la rifampina, son capaces de disminuir las concentraciones plasmáticas de Pazopanib. Se recomienda seleccionar un medicamento concomitante alterno con un mínimo o nulo potencial de inducción enzimática.

Efectos de VOTRIENT® en los sustratos del citocromo CYP: Estudios in vitro realizados con microsomas hepáticos humanos demostraron que el pazopanib inhibió las enzimas 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 2E1 del citocromo CYP. En un análisis in vitro del PXR en humanos, se demostró la existencia de una inducción potencial de la CYP3A4 humana. En estudios de farmacología clínica que hicieron uso de VOTRIENT® 800 mg una vez al día, se ha demostrado que VOTRIENT® no produce efectos clínicamente relevantes en el perfil farmacocinético de la cafeína (sustrato sonda de la CYP1A2), warfarina (sustrato sonda de la CYP2C9) u omeprazol (sustrato sonda de la CYP2C19) en pacientes con cáncer. VOTRIENT® produjo un incremento de aproximadamente 30% en los valores medios de AUC y Cmax del midazolam (sustrato sonda de la CYP3A4), así como un aumento de 33% a 64% en la relación de concentraciones de dextrometorfano a dextrorfano en orina, después de la administración oral de dextrometorfano (sustrato sonda de la CYP2D6). La coadministración de VOTRIENT® 800 mg una vez al día y paclitaxel 80 mg/m2 (sustrato de la CYP3A4 y CYP2C8) una vez a la semana produjo un incremento medio de 26% y 31% en los valores de AUC y Cmax de paclitaxel, respectivamente.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: La Tabla 2 presenta anomalías de laboratorios que suceden en ³ 15% de pacientes que recibieron VOTRIENT®.

Los grados se basan en NCI CTCAE (Criterios Terminológicos Comunes de los Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer por sus siglas en inglés).

Tabla 2. Anormalidades de laboratorio seleccionadas en ³ 15% de los pacientes que recibieron VOTRIENT® y con más frecuencia que en el grupo placebo

PRECAUCIONES GENERALES:

Efectos hepáticos: Durante la utilización de VOTRIENT® se han registrado casos de insuficiencia hepática (incluyendo decesos). En estudios clínicos realizados con VOTRIENT®, se observó un incremento en los niveles de transaminasas séricas (ALT, AST) y bilirrubina (véase Reacciones secundarias y adversas). En la mayoría de los casos se han reportado elevaciones aisladas en los niveles de ALT y AST, sin incrementos concomitantes en los niveles de fosfatasa alcalina o bilirrubina. La amplia mayoría (92.5%) de todas las elevaciones de transaminasas de cualquier grado ocurrieron durante las primeras 18 semanas. Los grados se basan en el Criterio de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 3 (NCI CTCAE).

Vigile las pruebas hepáticas en suero antes de iniciar el tratamiento con VOTRIENT® y cuando menos cada 4 semanas y por al menos los primeros 4 meses del tratamiento y cuando sea indicado clínicamente. Posteriormente se debe continuar con una vigilancia periódica.

Se proporcionan las siguientes directrices para pacientes con valores iniciales (basales) de bilirrubina total ? 1.5 X ULN y AST y ALT ? 2 X ULN.

? Los pacientes con incrementos aislados en los niveles de ALT de entre 3 X ULN y ? 8 X ULN podrían continuar el tratamiento con VOTRIENT® bajo una vigilancia semanal de la función hepática, hasta que los niveles de ALT vuelvan a ser de Grado 1 (NCI CTCAE) o regresen al nivel inicial basal.

? Los pacientes con niveles de ALT de > 8 X ULN deben interrumpir su tratamiento con VOTRIENT® hasta que sus niveles vuelvan a ser de grado 1 (NCI CTCAE) o regresen a la línea basal. Si se considera que el beneficio potencial de reiniciar el tratamiento con VOTRIENT® excede el riesgo de hepatotoxicidad, entonces reintroduzca el tratamiento con VOTRIENT® a una dosis reducida de 400 mg una vez al día y mida las pruebas hepáticas en suero de manera semanal durante 8 semanas (véase Dosis y vía de administración). Después de la reintroducción de VOTRIENT®, si se vuelven a presentar elevaciones en los niveles de ALT de > 3 X ULN, entonces se deberá descontinuar permanentemente el tratamiento con VOTRIENT®.

? Si se presentan elevaciones en los niveles de ALT de > 3 X ULN de manera concurrente con elevaciones en los niveles de bilirrubina > 2 X ULN, se deberá descontinuar permanentemente el tratamiento con VOTRIENT®. Se debe monitorear a los pacientes hasta que regresen al Grado 1 (NCI CTCAE) o inicial (basal). El Pazopanib es un inhibidor de UGT1A1. Puede presentarse hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) leve en pacientes con síndrome de Gilbert. En pacientes que sólo tengan una hiperbilirrubinemia indirecta leve, síndrome de Gilbert confirmado o presuntivo y elevación de ALT de > 3 X ULN, debe administrarse según las recomendaciones establecidas para elevaciones aisladas de ALT.

Para pacientes con insuficiencia hepática moderada preexistente, no se han establecido pautas de modificación de dosis de VOTRIENT® (aparte de reducir la dosis inicial a 200 mg al día) (véase Poblaciones especiales).

Hipertensión: En estudios clínicos con pazopanib, han ocurrido eventos de hipertensión incluyendo crisis hipertensiva.

Antes de iniciar el tratamiento con VOTRIENT®, se deberá controlar adecuadamente la presión arterial. Se debe vigilar a los pacientes para controlar su hipertensión; en cuyo caso, deben ser tratados como se requiera con terapia antihipertensiva estándar (véase Reacciones secundarias y adversas).

La hipertensión (presión sanguínea sistólica ³ 150 o presión sanguínea diastólica ³ 100 mm Hg) se presenta de manera temprana en el ciclo de tratamiento (39% de los casos ocurre por el día 9 y el 88% de los casos ocurrió en las primeras 18 semanas). En caso de que se presente hipertensión persistente a pesar de la terapia antihipertensiva, se puede reducir la dosis de VOTRIENT® (véase Dosis y vía de administración). Se debe suspender el tratamiento con VOTRIENT® si hay evidencia de crisis hipertensiva o si la hipertensión es severa y persiste a pesar de la terapia antihipertensiva y la reducción en la dosis de VOTRIENT®.

Prolongación del intervalo QT y Torsade de Pointes: En estudios clínicos realizados con VOTRIENT®, se han presentado eventos de prolongación del intervalo QT o Torsade de Pointes (véase Reacciones secundarias y adversas). VOTRIENT® debe ser usado con precaución en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, en pacientes que toman antiarrítmicos u otros medicamentos capaces de prolongar el intervalo QT, o en aquellos con cardiopatías preexistentes relevantes. Al utilizar VOTRIENT®, se recomienda monitoreo inicial (basal) periódico con electrocardiograma y mantener los electrólitos (calcio, magnesio, potasio) dentro del rango normal.

Eventos trombóticos arteriales: En estudios clínicos realizados con VOTRIENT®, se observaron infartos de miocardio, angina de pecho, accidente cerebrovascular isquémico y ataque isquémico transitorio (véase Reacciones secundarias y adversas). Se han observado eventos fatales. VOTRIENT® debe ser usado con precaución en pacientes que se encuentren en mayor riesgo de eventos trombóticos o que hayan tenido un evento dentro de los últimos 6 meses. Se debe tomar una decisión sobre el tratamiento con base en la evaluación de la relación beneficio/riesgo de cada paciente.

Eventos hemorrágicos: En estudios clínicos realizados con VOTRIENT®, se han reportado eventos hemorrágicos (véase Reacciones secundarias y adversas). Han sucedido eventos hemorrágicos fatales. No se ha estudiado el uso de VOTRIENT® en pacientes con antecedentes de hemoptisis, o hemorragia cerebral o gastrointestinal clínicamente significativa en los últimos 6 meses. VOTRIENT® debe ser usado con precaución en pacientes que presenten un riesgo significativo de hemorragia.

Fístula y perforaciones gastrointestinales: En estudios clínicos realizados con VOTRIENT®, se han presentado eventos de fístula o perforación gastrointestinal (GI) (véase Reacciones secundarias y adversas). Se han presentado eventos de perforación fatales. VOTRIENT® debe ser usado con precaución en pacientes que estén en riesgo de desarrollar fístula o perforación GI.

Cicatrización de heridas: No se han realizado estudios formales para evaluar el efecto de VOTRIENT® en la cicatrización de heridas. Debido a que los inhibidores del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) podrían afectar la cicatrización de heridas, se debe suspender el tratamiento con VOTRIENT® cuando menos 7 días antes de las cirugías programadas. La decisión de reiniciar el tratamiento con VOTRIENT® después de la cirugía deberá estar sustentada en el juicio clínico de una cicatrización adecuada de las heridas. Se debe suspender el tratamiento con VOTRIENT® en pacientes con dehiscencia de heridas.

Hipotiroidismo: En estudios clínicos realizados con VOTRIENT®, se han presentado eventos de hipotiroidismo (véase Reacciones secundarias y adversas). Se recomienda una vigilancia proactiva de las pruebas de función tiroidea.

Proteinuria: En estudios clínicos con VOTRIENT® se ha reportado proteinuria (véase Reacciones secundarias y adversas). Se recomienda realizar análisis de orina iniciales (basales) y periódicos durante el tratamiento y se debe monitorear a los pacientes si la proteinuria incrementa. Se debe descontinuar el uso de VOTRIENT® si el paciente desarrolla síndrome nefrótico.

Embarazo: Estudios preclínicos realizados en animales han demostrado la existencia de toxicidad en la reproducción. (Datos Preclínicos de Seguridad).

Si se utiliza VOTRIENT® durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras recibe tratamiento con VOTRIENT®, se debe explicar a la paciente el riesgo potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten embarazarse mientras reciben tratamiento con VOTRIENT® (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Efecto de los alimentos en VOTRIENT®: La administración de VOTRIENT® con una comida alta o baja en grasas produce un incremento de 2 veces en los valores de AUC y Cmax. Por lo tanto, VOTRIENT® debe ser administrado cuando menos 1 hora antes o 2 horas después de una comida (véase Dosis y vía de administración).

Habilidad para desempeñar tareas que requieren discernimiento y habilidades motoras o cognitivas: No se han realizado estudios para investigar el efecto que produce VOTRIENT® en el desempeño para conducir o en la habilidad para operar maquinaria. De acuerdo al perfil farmacológico del Pazopanib, no se pronostica efecto perjudicial alguno en dichas actividades. Se debe tener presente el estado clínico del paciente y el perfil de eventos adversos de VOTRIENT® al contemplar la habilidad del paciente para desempeñar tareas que requieran discernimiento y habilidades motoras y cognitivas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada de VOTRIENT® consiste en 800 mg administrados una vez al día por la vía oral.

VOTRIENT® debe tomarse sin alimentos (cuando menos una hora antes o dos horas después de una comida) (véase Farmacocinética).

VOTRIENT® debe de tomarse entero con agua y no debe partirse o machacarse (ver Farmacocinética)

Si se omite una dosis, no debe de tomarse si faltan menos de 12 horas para la dosis siguiente.

Modificaciones a las dosis: La reducción de la dosis inicial debe ser de 800 mg a 400 mg diariamente. Las modificaciones subsiguientes a las dosis, ya sea un aumento o reducción, debe hacerse en incrementos progresivos de 200 mg, con base en la tolerabilidad de cada individuo a fin de poder manejar cualquier reacción adversa. La dosis de VOTRIENT® no debe exceder 800 mg.

Inhibidor de la CYP3A4: El uso concomitante de potentes inhibidores de la isoenzima CYP3A4 podría incrementar las concentraciones de Pazopanib, por lo cual debe evitarse (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol). Si fuese necesario administrar concomitantemente algún potente inhibidor de la isoenzima CYP3A4, se recomienda reducir la dosificación a 400 mg de VOTRIENT®, de acuerdo a los resultados obtenidos de estudios farmacocinéticos. Se espera que esta dosis ajuste el AUC del Pazopanib al rango observado sin los inhibidores (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Sin embargo, no existen datos de estudios clínicos realizados con este ajuste posológico en pacientes que reciben potentes inhibidores de la isoenzima CYP3A4.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En estudios clínicos, se han evaluado dosis de VOTRIENT® de hasta 2,000 mg. Se observaron fatiga grado 3 (toxicidad limitante de dosis) e hipertensión grado 3, cada una en 1 de 3 pacientes dosificados con 2,000 y 1,000 mg diarios, respectivamente.

Síntomas y signos: En la actualidad, existe poca experiencia en sobredosis de VOTRIENT®.

Tratamiento: El tratamiento deberá ser como se indique clínicamente, o como lo recomiende el Centro Nacional de Toxicología, donde esté disponible. No se espera que la hemodiálisis mejore la eliminación de Pazopanib porque este fármaco no se excreta significativamente por los riñones, y tiene un alto grado de fijación a proteínas plasmáticas.

PRESENTACIONES:

Tabletas de 200 mg: Frascos de polietileno con 30 o 120 tabletas.

Tabletas de 400 mg: Frascos de polietileno con 30 o 60 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
No almacenar a temperaturas superiores a 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.

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Calz. México-Xochimilco No. 4900

Col. San Lorenzo Huipulco

C.P. 14370, Deleg. Tlalpan, D.F., México

Reg. Núm. 174M2011, SSA IV

GDS04/IPI04 07-Jun-2010

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