III. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Comprimido
Formulación:
Cada COMPRIMIDO contiene:
Ezetimiba 10 mg
Simvastatina 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg
Excipiente cbp 1 comprimido
Cada comprimido contiene los siguientes ingredientes inactivos: butilhidroxianisol, ácido cítrico monohidratado, croscarmelosa, hipromelosa, lactosa monohidratada, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y galato de propilo

XIX. NÚMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO ANTE LA SECRETARÍA

Reg. No. 127M2004 SSA IV

Número de Tracer: MK0653A-MEX-2019-019240

No. de Solicitud: 193300415O0012

Versión de CCDS: S-WPC-MK0653A-T-122018

IV. INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Hipercolesterolemia primaria

VYTORIN está indicado como tratamiento agregado a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteínas B (Apo B), triglicéridos (TG) y colesterol de lipoproteínas de no alta densidad (C-no-HDL) y para aumentar el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en pacientes adultos y adolescentes (10 a 17 años de edad) con hipercolesterolemia primaria (heterocigótica familiar y no familiar) o con hiperlipidemia mixta.

Se puede agregar fenofibrato al tratamiento con VYTORIN en pacientes adultos con hiperlipidemia mixta que requieran de una mayor reducción de triglicéridos (TG) y C-no-HDL, así como de un incremento en el C-HDL.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica

VYTORIN está indicado para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total y de C-LDL en pacientes adultos y adolescentes (10 a 17 años de edad) con hipercolesterolemia familiar homocigótica, los cuales pueden recibir también tratamientos adjuntos (p. ej., aféresis de LDL).

V. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

CLASE TERAPÉUTICA

Vytorin (ezetimiba/simvastatina) es un producto hipolipemiante que inhibe selectivamente la absorción intestinal de colesterol y esteroles vegetales relacionados, e inhibe la síntesis endógena de colesterol.

ABSORCIÓN

Ezetimiba

Después de la administración oral, la ezetimiba se absorbe rápidamente y se conjuga ampliamente a un glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido). El promedio de las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) ocurre en las siguientes 1 a 2 horas para ezetimiba- glucurónido y de 4 a 12 horas para ezetimiba. La biodisponibilidad absoluta de ezetimiba no se puede determinar ya que el compuesto es prácticamente insoluble en medios acuosos adecuados para inyección.

La administración concomitante de alimentos (comidas con alto contenido de grasa o sin grasa) no tuvieron efecto sobre la biodisponibilidad oral de ezetimiba cuando se administró como tabletas de ezetimiba de 10 mg.

Simvastatina

La disponibilidad del β-hidroxiácido a la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina resultó menor al 5% de la dosis, consistente con la extensa extracción hepática de primer paso. Los principales metabolitos de simvastatina presentes en el plasma humano son β-hidroxiácido y cuatro metabolitos activos adicionales.

En relación con el estado de ayuno, los perfiles plasmáticos tanto de los inhibidores activos como de los totales no se vieron afectados cuando se administró simvastatina inmediatamente antes de una comida de prueba.

DISTRIBUCIÓN

Ezetimiba

Ezetimiba y ezetimiba-glucurónido se unen en un 99.7% y 88 a 92% a las proteínas plasmáticas humanas, respectivamente.

Simvastatina

Tanto la simvastatina como el β-hidroxiácido se unen a las proteínas del plasma humano (95%).

La farmacocinética de dosis únicas y múltiples de simvastatina mostró que no se produce una acumulación de fármaco después de múltiples dosis. En todos los estudios farmacocinéticos anteriores, la concentración plasmática máxima de inhibidores se produjo de 1.3 a 2.4 horas después de la dosis.

METABOLISMO

Ezetimiba

Ezetimiba se metaboliza principalmente en el intestino delgado y el hígado a través de la conjugación con glucurónido (una reacción de fase II) con posterior excreción biliar. Se observó un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I) en todas las especies evaluadas. Ezetimiba y ezetimiba-glucurónido son los principales compuestos derivados del fármaco detectados en el plasma, que constituyen aproximadamente el 10 a 20% y de 80 a 90% del fármaco total en plasma, respectivamente. Tanto ezetimiba como ezetimiba-glucurónido se eliminan lentamente del plasma, con evidencia de reciclado enterohepático significativo. La vida media de ezetimiba y ezetimiba-glucurónido es de aproximadamente 22 horas.

Simvastatina

La simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza rápidamente in vivo al β-hidroxiácido correspondiente, un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La hidrólisis se lleva a cabo principalmente en el hígado; la velocidad de hidrólisis en el plasma humano es muy lenta.

En el hombre, simvastatina se absorbe bien y sufre una extensa extracción hepática de primer paso. La extracción en el hígado depende del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el principal sitio de acción, con excreción posterior de equivalentes del fármaco en la bilis. En consecuencia, la disponibilidad del fármaco activo en la circulación sistémica es baja.

Después de una inyección intravenosa del metabolito β-hidroxiácido, su vida media promedio es de 1.9 horas.

ELIMINACIÓN

Ezetimiba

Tras la administración oral de 14C-ezetimiba (20 mg) a sujetos humanos, ezetimiba total representó aproximadamente el 93% de la radiactividad total en el plasma. Aproximadamente el 78% y el 11% de la radiactividad administrada se recuperó en las heces y la orina, respectivamente, durante un periodo de recolección de 10 días. Después de 48 horas, no hubo niveles detectables de radiactividad en el plasma.

Simvastatina

Tras una dosis oral de simvastatina radiactiva a humanos, el 13% de la radiactividad se excretó en la orina y el 60% en las heces durante las siguientes 96 horas. La cantidad recuperada en las heces representa los equivalentes del fármaco absorbido excretados en la bilis, así como el fármaco no absorbido. Después de una inyección intravenosa del metabolito β-hidroxiácido, se excretó un promedio de sólo 0.3% de la dosis IV en la orina como inhibidores.

Características en Grupos de Pacientes Especiales

Pacientes pediátricos

La absorción y el metabolismo de ezetimiba son similares entre los niños y adolescentes (de 10 a 18 años) y los adultos. Con base en ezetimiba total, no hay diferencias farmacocinéticas entre adolescentes y adultos. No hay datos farmacocinéticos disponibles en la población pediátrica <10 años de edad.

Pacientes geriátricos

Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son aproximadamente 2 veces mayores en los adultos de edad avanzada (≥65 años) que en los jóvenes (18 a 45 años). La reducción de C-LDL y el perfil de seguridad son comparables entre sujetos de edad avanzada y jóvenes tratados con ezetimiba.

Insuficiencia hepática

Después de una dosis única de 10 mg de ezetimiba, el área bajo la curva (AUC) promedio de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1.7 veces en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh de 5 o 6), en comparación con sujetos sanos. En un estudio de dosis múltiples de 14 días (10 mg al día) en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), el AUC promedio de ezetimiba total aumentó aproximadamente 4 veces el Día 1 y el Día 14, en comparación con los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Debido a los efectos desconocidos de una mayor exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (puntuación Child-Pugh > 9), no se recomienda ezetimiba en estos pacientes (Ver VII. PRECAUCIONES GENERALES).

Insuficiencia renal

Ezetimiba

Después de una dosis única de 10 mg de ezetimiba, en pacientes con enfermedad renal grave (n=8); ( promedio de depuración de creatinina ≤30 mL/min/1.73 m2), el promedio del AUC de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1.5 veces, en comparación con sujetos sanos (n=9).

Un paciente adicional en este estudio (post trasplante renal y que recibía múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina) tuvo una exposición 12 veces mayor a ezetimiba total.

Simvastatina

En un estudio de pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/min), las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una sola dosis de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa relacionado fueron aproximadamente dos veces mayores que las de los voluntarios sanos.

Sexo

Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son ligeramente mayores (<20%) en las mujeres que en los hombres. La disminución del C-LDL y el perfil de seguridad son similares entre hombres y mujeres tratados con ezetimiba.

Raza

Basándose en un meta-análisis de estudios farmacocinéticos con ezetimiba, no hubo diferencias farmacocinéticas entre las personas de raza negra y las de raza blanca.

Estudios Clínicos

En estudios clínicos controlados, VYTORIN redujo significativamente el colesterol total (C-total), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos (TG), y colesterol de lipoproteínas de no alta densidad (C-no-HDL) y aumentó el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en los pacientes con hipercolesterolemia.

Hipercolesterolemia Primaria

VYTORIN

Se reportan cinco estudios multicéntricos, doble ciego, realizados con VYTORIN en pacientes con hipercolesterolemia primaria: dos fueron comparaciones con simvastatina, dos fueron comparaciones con atorvastatina, y uno fue una comparación con rosuvastatina.

En un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas, 887 pacientes hipercolesterolémicos fueron aleatorizados a uno de diez grupos de tratamiento: placebo, ezetimiba (10 mg), simvastatina (10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg), o ezetimiba y simvastatina coadministradas equivalente a VYTORIN (10/10, 10/20, 10/40, y 10/80). Cuando los pacientes que recibieron VYTORIN fueron comparados con los que recibieron todas las dosis de simvastatina, VYTORIN redujo significativamente el C-total, C-LDL, Apo B, TG, C-no-HDL, y la proteína C-reactiva. Los efectos de VYTORIN sobre el C-HDL fueron similares a los efectos observados con simvastatina. Un análisis posterior mostró que VYTORIN aumentó significativamente el C-HDL en comparación con el placebo. (Ver Tabla 1.)

Tabla 1

Respuesta a VYTORIN en pacientes con hipercolesterolemia primaria

(% de Cambio de la mediaa respecto al valor inicial sin tratamientob)

a Para triglicéridos, % de cambio de la mediana respecto al valor inicial.

b Valor inicial - sin ningún fármaco hipolipemiante.

c Dosis de VYTORIN agrupadas (10/10 - 10/80) redujeron significativamente C-total, C-LDL, Apo B, TG, y C-no-HDL en comparación con simvastatina, y aumentó significativamente C-HDL en comparación con placebo.

En un estudio diseñado de manera similar, los resultados para todos los parámetros lipídicos fueron generalmente consistentes. En un análisis agrupado de estos dos estudios, la respuesta de los lípidos a VYTORIN fue similar en los pacientes con niveles de TG superiores o inferiores a 200 mg/dL.

En un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado, de 23 semanas, 710 pacientes con cardiopatía coronaria conocida o equivalentes de riesgo de cardiopatía coronaria, según se definen en los lineamientos del NCEP ATP III, y un C-LDL ≥130 mg/dL fueron aleatorizados a uno de cuatro grupos de tratamiento: ezetimiba y simvastatina coadministradas equivalente a VYTORIN (10/10, 10/20, y 10/40), o simvastatina 20 mg. Los pacientes que no lograban un C-LDL < 100 mg/dL tuvieron su dosis de simvastatina titulada a intervalos de 6 semanas hasta una dosis máxima de 80 mg. En la Semana 5, las reducciones de C-LDL con VYTORIN 10/10, 10/20 o 10/40 fueron significativamente mayores que con simvastatina 20 mg. Además, en la Semana 5, un número significativamente mayor de pacientes que recibieron VYTORIN 10/10, 10/20, o 10/40 lograron la meta de C-LDL, en comparación con los que recibieron simvastatina 20 mg (ver Tabla 2). Los resultados de la Semana 5 para la reducción de C-LDL y el logro de la meta de C-LDL fueron consistentes con los resultados del final del estudio (Semana 23).

Tabla 2

Respuesta a VYTORIN después de 5 semanas en pacientes con cardiopatía coronaria o equivalentes de riesgo de cardiopatía coronaria y un C-LDL ≥130 mg/dL

En un estudio multicéntrico, doble ciego, de 6 semanas, 1,902 pacientes con hipercolesterolemia primaria, que no habían cumplido con su meta de C-LDL objetivo del Programa Nacional de Educación sobre Colesterol (NCEP) ATP III, fueron aleatorizados a uno de ocho grupos de tratamiento: VYTORIN (10/10, 10/20, 10/40, o 10/80) o atorvastatina (10 mg, 20 mg, 40 mg u 80 mg). Cuando los pacientes que recibieron todas las dosis de VYTORIN fueron comparados con los que recibieron todas las dosis de atorvastarina, VYTORIN redujo significativamente el C-total, Apo B, y C-no-HDL y aumentó C-HDL significativamente más que atorvastatina. Los efectos de VYTORIN sobre los TG fueron similares a los efectos observados con atorvastatina. (Ver Tabla 3).

Tabla 3

Respuesta a VYTORIN y Atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia primaria

(% de Cambio de la mediaa respecto al valor inicial sin tratamientob)

a Para triglicéridos, % de cambio de la mediana respecto al valor inicial.

b Valor inicial - sin ningún fármaco hipolipemiante.

c p <0.05 para la diferencia con atorvastatina.

d p <0.05 para la diferencia con atorvastatina a dosis iguales, en mg, del componente simvastatina.

En un estudio multicéntrico, doble ciego, de 24 semanas, de ajuste forzado de la dosificación, en 788 pacientes con hipercolesterolemia primaria, que no habían cumplido con su meta de C-LDL objetivo del NCEP ATP III, fueron aleatorizados para recibir ezetimiba co-administrada con simvastatina equivalente a VYTORIN (10/10 y 10/20) o atorvastatina 10 mg. Para los tres grupos de tratamiento, la dosis de la estatina se tituló a intervalos de 6 semanas a 80 mg. En cada comparación de dosis pre-especificada, VYTORIN redujo el C-LDL en un mayor grado que atorvastatina (ver Tabla 4).

Tabla 4

Respuesta a VYTORIN y Atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia primaria

(% de Cambio de la mediaa respecto al valor inicial sin tratamientob)

a Para triglicéridos, % de cambio de la mediana respecto al valor inicial.

b Valor inicial - sin ningún fármaco hipolipemiante.

c Atorvastatina: dosis de inicio de 10 mg titulada a 20 mg, 40 mg y 80 mg a las Semanas 6, 12, 18, y 24.

d VYTORIN: dosis de inicio de 10/10 mg titulada a 10/20, 10/40 y 10/80 a las Semanas 6, 12, 18, y 24.

e VYTORIN: dosis de inicio de 10/20 mg titulada a 10/40, 10/40 y 10/80 a las Semanas 6, 12, 18, y 24.

f p ≤0.05 para la diferencia con atorvastatina en la semana especificada.

g Datos agrupados para las dosis comunes de VYTORIN en las Semanas 18 y 24.

En un estudio multicéntrico, doble ciego, de 6 semanas, 2,959 pacientes con hipercolesterolemia primaria, que no habían cumplido con su meta de C-LDL objetivo del NCEP ATP III, fueron aleatorizados a uno de seis grupos de tratamiento: VYTORIN (10/20, 10/40, o 10/80) o rosuvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg). Cuando los pacientes que recibieron todas las dosis de VYTORIN fueron comparados con los que recibieron todas las dosis de rosuvastatina, VYTORIN redujo C-total, C-LDL, Apo B, TG y C-no-HDL, significativamente más que rosuvastatina. Los efectos de VYTORIN sobre el C- HDL fueron similares a los efectos observados con rosuvastatina. (Ver Tabla 5).

Tabla 5

Respuesta a VYTORIN y Rosuvastatina en pacientes con hipercolesterolemia primaria

(% de Cambio de la Mediaa respecto al valor inicial sin tratamientob)

a Para triglicéridos, % de cambio de la mediana respecto al valor inicial.

b Valor inicial - sin ningún fármaco hipolipemiante.

c p <0.05 para la diferencia con rosuvastatina.

d p <0.05 vs. rosuvastatina 10 mg.

e p <0.05 vs. rosuvastatina 20 mg.

f p <0.05 vs. rosuvastatina 40 mg.

En un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 8 semanas, 240 pacientes con hipercolesterolemia que ya recibían monoterapia con simvastatina y no cumplían con la meta de C-LDL del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP) (2.6 a 4.1 mmol/L [100 a 160 mg/dL], dependiendo de las características basales) fueron aleatorizados para recibir ya sea ezetimiba 10 mg o placebo además de su terapia de simvastatina en curso. Entre los pacientes tratados con simvastatina que no cumplían la meta de C-LDL a nivel basal (~80%), significativamente más pacientes aleatorizados a la coadministración de ezetimiba con simvastatina alcanzaron su meta de C-LDL en el punto final del estudio en comparación con los pacientes aleatorizados a placebo coadministrado con simvastatina, 76% y 21.5%, respectivamente. Las reducciones correspondientes de C-LDL para ezetimiba o placebo coadministrado con simvastatina también fueron significativamente diferentes (27% o 3%, respectivamente). Además, ezetimiba coadministrada con simvastatina redujo significativamente el C-total, Apo B y TG en comparación con el placebo coadministrado con simvastatina.

En un estudio multicéntrico, doble ciego, de 24 semanas, 214 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con tiazolidinedionas (rosiglitazona o pioglitazona) durante un mínimo de 3 meses y simvastatina 20 mg durante un mínimo de 6 semanas, con un C-LDL promedio de 93 mg/dL, se aleatorizaron para recibir ya sea 40 mg de simvastatina o los ingredientes activos coadministrados equivalentes a VYTORIN 10/20.

VYTORIN 10/20 fue significativamente más efectivo que duplicar la dosis de simvastatina de 40 mg en una mayor reducción de C-LDL (-21% y 0%, respectivamente), C-total (-14% y -1%, respectivamente), Apo B (-14% y -2%, respectivamente), y C-no-HDL (-20% y -2%, respectivamente) más allá de las reducciones observadas con simvastatina 20 mg. Los resultados para C-HDL y TG entre los dos grupos de tratamiento no fueron significativamente diferentes. Los resultados no se vieron afectados por el tipo de tratamiento de tiazolidinedionas.

Coadministración con fenofibrato

En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con hiperlipidemia mixta, 611 pacientes fueron tratados durante un máximo de 12 semanas. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo, VYTORIN 10/20 solo, fenofibrato 160 mg solo, o VYTORIN 10/20 y fenofibrato 160 mg.

VYTORIN coadministrado con fenofibrato redujo significativamente el C-total, C-LDL, Apo B, C-no-HDL y TG, en comparación con fenofibrato administrado solo y redujo significativamente Apo B, C-no- HDL y TG, y aumentó C-HDL en comparación con VYTORIN administrado solo. (Ver Tabla 6).

Tabla 6

Respuesta a VYTORIN y fenofibrato iniciado concomitantemente en pacientes con hiperlipidemia mixta

(% del Cambio de la Medianaa respecto al valor inicial sin tratamientob a las 12 semanas)

a Para el C-HDL, % de cambio de la media respecto al valor inicial.

b Valor inicial - sin ningún fármaco hipolipemiante.

Estudios Clínicos en pacientes pediátricos (10 a 17 años de edad).

En un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado, 142 niños y 106 niñas post-menárquicas, de 10 a 17 años de edad (edad promedio de 14.2 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HeFH) fueron aleatorizados para recibir ya sea la coadministración de ezetimiba y simvastatina equivalente a VYTORIN o simvastatina sola. La inclusión en el estudio requirió 1) un nivel basal de C-LDL entre 160 y 400 mg/dL y 2) historia médica y presentación clínica compatible con HeFH. Los pacientes que recibieron VYTORIN (10/10, 10/20 o 10/40) o simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) durante 6 semanas, VYTORIN 10/40 o simvastatina 40 mg durante las siguientes 27 semanas y VYTORIN de manera abierta 10/10, 10/20 o 10/40 durante 20 semanas a partir de entonces.

En la Semana 6, VYTORIN (todas las dosis) redujo el C-total, C-LDL, Apo B, y C-no-HDL significativamente más que simvastatina (todas las dosis). Resultados para TG y C-HDL fueron similares para los dos grupos de tratamiento. (Ver Tabla 7) En la Semana 33, VYTORIN redujo C-total, C-LDL, Apo B, TG y C-no-HDL significativamente más que simvastatina. Los aumentos de C-HDL fueron similares para los dos grupos de tratamiento. Además en la semana 33, un número significativamente mayor de pacientes que recibieron VYTORIN 10/40 (63%) alcanzaron la meta ideal de la Academia Americana de Pediatría (AAP) para C-LDL (<110 mg/dL) en comparación con los que recibieron simvastatina 40 mg (27%). En la Semana 53, los porcentajes promedio de cambio respecto al valor inicial para todas las dosis de VYTORIN fueron: -39% (C-total); -49% (C-LDL); -23% (Apo B); +3% (C-HDL); -17% (TG); y -46% (C-no-HDL).

Tabla 7

Respuesta a VYTORIN en pacientes adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica

(% de cambio de la Mediaa respecto al valor inicial sin tratamientob)

a Para triglicéridos, % del cambio de la mediana respecto al valor inicial.

b Valor inicial - sin ningún fármaco hipolipemiante.

La seguridad y eficacia de las dosis por encima de 10/40 mg al día no se han estudiado en niños. La eficacia a largo plazo de la terapia con VYTORIN en la infancia, para reducir la morbilidad y la mortalidad en la edad adulta, no se ha estudiado.

Ezetimiba

En dos estudios, multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas, en 1,719 pacientes con hipercolesterolemia primaria, ezetimiba redujo significativamente C-total (13%), C-LDL (19%), Apo B (14%), y TG (8%) y aumentó C-HDL (3%) en comparación con placebo. La reducción de C-LDL era consistente entre edad, género, raza, y C-LDL basal. Además, ezetimiba no tuvo efecto sobre las concentraciones plasmáticas de las vitaminas A, D, y E liposolubles, no tuvo ningún efecto sobre el tiempo de protrombina, y no afectó negativamente la producción de hormona esteroide adrenocortical.

Simvastatina

VYTORIN contiene simvastatina. En dos grandes estudios clínicos controlados con placebo, el Scandinavian Simvastatin Survival Study (N = 4,444 pacientes) y el Heart Protection Study (N = 20,536 pacientes), los efectos del tratamiento con simvastatina fueron valorados en pacientes con alto riesgo de eventos coronarios, debido a enfermedades coronarias, diabetes, enfermedad vascular periférica, antecedentes de apoplejía, u otra enfermedad cerebrovascular existentes. La simvastatina demostró reducir: el riesgo de mortalidad total mediante la reducción de mortalidad por cardiopatía coronaria, el riesgo de infarto de miocardio no fatal y apoplejía, y la necesidad de procedimientos de revascularización coronaria y no coronaria. El beneficio adicional de VYTORIN en la morbilidad y mortalidad cardiovascular sobre y por encima de lo demostrado para simvastatina, no se ha establecido.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica (HoFH)

Se realizó un estudio doble ciego, aleatorizado, de 12 semanas, en pacientes con diagnóstico clínico y/o genotípico de HoFH. Los datos se analizaron a partir de un subgrupo de pacientes (n = 14) que recibieron simvastatina 40 mg a nivel basal. El aumento de la dosis de simvastatina de 40 a 80 mg (n = 5) produjo una reducción de C-LDL de 13% respecto al valor inicial con simvastatina 40 mg. La coadministración de ezetimiba y simvastatina equivalente a VYTORIN (10/40 y 10/80 agrupados, n = 9), produjo una reducción de C-LDL de 23% respecto al valor inicial con simvastatina 40 mg. En aquellos pacientes con coadministración de ezetimiba y simvastatina equivalente a VYTORIN (10/80, n = 5), se produjo una reducción de C-LDL de 29% respecto al valor inicial con simvastatina 40 mg.

VI. CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

• Enfermedad hepática activa o aumentos persistentes inexplicables de las transaminasas séricas.

• Embarazo y lactancia (ver VIII. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA).

• Cuando VYTORIN se va a administrar con fenofibrato, por favor consulte el la Información para Prescribir de fenofibrato.

• La administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona, y los fármacos que contienen cobicistat) (ver VII. PRECAUCIONES GENERALES, Miopatía / Rabdomiólisis y X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO).

• Administración concomitante de gemfibrozilo, ciclosporina o danazol (ver VII. PRECAUCIONES GENERALES, Miopatía / Rabdomiólisis y X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO).

VII. PRECAUCIONES GENERALES

Cuando VYTORIN se va a administrar con fenofibrato, por favor consulte la Información para Prescribir de fenofibrato.

Miopatía / rabdomiólisis

Simvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, causa ocasionalmente miopatía, manifestada como dolor muscular, hiperestesia o debilidad, con creatina cinasa (CK) por encima de 10 veces el límite superior normal (LSN). La miopatía algunas veces toma la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, y en raras ocasiones se han producido muertes. El riesgo de miopatía aumenta con niveles altos de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa en el plasma (p. ej., niveles elevados de simvastatina y ácido de simvastatina en plasma), lo cual puede deberse, en parte, a una interacción medicamentosa que interfiere con el metabolismo de simvastatina y/o con las vías de transportadores (ver X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO). Los factores predisponentes a la miopatía incluyen edad avanzada (≥ 65 años), sexo femenino, hipotiroidismo no controlado, y la insuficiencia renal.

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía / rabdomiólisis está relacionado con la dosis para simvastatina. En una base de datos de estudios clínicos en los que 41,413 pacientes fueron tratados con simvastatina, 24,747 (aproximadamente el 60%) de los cuales fueron incluidos en estudios con una mediana de seguimiento de al menos 4 años, la incidencia de miopatía fue aproximadamente de 0.03%, 0.08% y 0.61% a los 20, 40 y 80 mg/día, respectivamente. En estos estudios, los pacientes fueron supervisados cuidadosamente y fueron excluidos algunos medicamentos interactuantes.

En un estudio clínico en el que los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio fueron tratados con simvastatina 80 mg/día (seguimiento promedio de 6.7 años), la incidencia de miopatía fue aproximadamente de 1.0% en comparación con 0.02% en los pacientes con 20 mg/día. Aproximadamente la mitad de estos casos de miopatía se produjeron durante el primer año de tratamiento. La incidencia de miopatía durante cada año de tratamiento posterior fue de aproximadamente 0.1%.

El riesgo de miopatía es mayor en pacientes con simvastatina 80 mg en comparación con otras terapias basadas en estatinas con una eficacia similar de reducción de C-LDL. Por lo tanto, la dosis de 10/80 mg de VYTORIN sólo se debe utilizar en pacientes con alto riesgo de sufrir complicaciones cardiovasculares que no han alcanzado sus metas de tratamiento con dosis más bajas y cuando se espera que los beneficios superen a los riesgos potenciales. En pacientes que toman VYTORIN 10/80 mg para quienes necesitan un agente de interacción, se debe utilizar una dosis más baja de VYTORIN o un esquema alternativo de estatina-ezetimiba con menor potencial de interacciones farmacológicas (ver VI. CONTRAINDICACIONES y XIII. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN).

Todos los pacientes que inician tratamiento con VYTORIN, o cuya dosis de VYTORIN se está aumentando, deben ser advertidos del riesgo de miopatía y se les debe decir que reporten rápidamente cualquier dolor muscular inexplicable, hiperestesia o debilidad. La terapia con VYTORIN debe suspenderse inmediatamente si se diagnostica o se sospecha de miopatía. La presencia de estos síntomas, y un nivel de CK > 10 veces el límite superior normal, indican miopatía. En la mayoría de los casos, cuando los pacientes suspenden inmediatamente el tratamiento de simvastatina, los síntomas musculares y los aumentos de CK se resuelven (ver IX. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS). Se pueden considerar las determinaciones periódicas de CK en pacientes que inician tratamiento con VYTORIN o cuya dosis se aumenta. Se recomiendan determinaciones periódicas de CK para pacientes titulados a la dosis de 10/80 mg. No hay garantía de que esa supervisión prevenga la miopatía.

Muchos de los pacientes que han desarrollado rabdomiólisis durante la terapia con simvastatina han tenido antecedentes médicos complicados, incluyendo insuficiencia renal por lo general como consecuencia de diabetes mellitus de larga evolución. Estos pacientes que toman VYTORIN requieren una supervisión más estrecha. La terapia con VYTORIN debe suspenderse temporalmente unos pocos días antes de una cirugía mayor programada y cuando surge cualquier condición médica o quirúrgica importante.

En un estudio clínico en el que los pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular fueron tratados con simvastatina 40 mg/día (mediana de seguimiento de 3.9 años), la incidencia de miopatía fue aproximadamente de 0.05% para los pacientes no Chinos (n = 7,367) en comparación con 0.24% en los pacientes Chinos (n = 5,468). Aunque solo la población Asiática valorada en este estudio clínico era China, se debe tener precaución cuando se receta VYTORIN a pacientes Asiáticos y se debe emplear la menor dosis necesaria.

Interacciones farmacológicas

• Debido a que VYTORIN contiene simvastatina, el riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta por el uso concomitante de VYTORIN con los siguientes fármacos:

Fármacos contraindicados

• Inhibidores potentes de CYP3A4: Está contraindicado el uso concomitante con otros medicamentos con un potente efecto inhibidor sobre CYP3A4 en dosis terapéuticas (p. ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, nefazodona, o fármacos que contienen cobicistat). Si el tratamiento a corto plazo con inhibidores potentes de CYP3A4 es inevitable, la terapia con VYTORIN debe suspenderse durante el curso del tratamiento. (Ver V. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA, Propiedades Farmacocinéticas, VI. CONTRAINDICACIONES, X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO).

• Gemfibrozilo, ciclosporina o danazol: Está contraindicado el uso concomitante de estos fármacos con VYTORIN (ver V. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA, Propiedades Farmacocinéticas, VI. CONTRAINDICACIONES, y X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO).

Otros Fármacos

• Ácido fusídico: Los pacientes tratados con ácido fusídico y tratados concomitantemente con simvastatina pueden tener un mayor riesgo de Miopatía / Rabdomiólisis (ver X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO, Otras interacciones farmacológicas). No se recomienda la coadministración con ácido fusídico. En pacientes en los que se considera esencial el uso de ácido fusídico sistémico, VYTORIN debe interrumpirse durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico. En circunstancias excepcionales, cuando se necesita ácido fusídico sistémico de manera prolongada, por ejemplo para el tratamiento de infecciones graves, la necesidad de la administración conjunta de VYTORIN y ácido fusídico sólo debe considerar caso por caso bajo estrecha supervisión médica.

• Amiodarona: En un estudio clínico, se reportó miopatía en el 6% de los pacientes que recibían simvastatina 80 mg y amiodarona. La dosis de VYTORIN no debe superar los 10/20 mg al día en pacientes que reciben medicamentos con amiodarona. (Ver X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO).

• Bloqueadores de canales de calcio

• Verapamilo o diltiazem: Los pacientes que toman diltiazem tratados concomitantemente con 80 mg de simvastatina tuvieron un mayor riesgo de miopatía. La dosis de VYTORIN no debe superar los 10/20 mg al día en pacientes que reciben medicamentos concomitantes con verapamilo o diltiazem. (Ver X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO, Otras interacciones farmacológicas.)

• Amlodipino: En un estudio clínico, pacientes con amlodipino tratados concomitantemente con 80 mg de simvastatina tuvieron un ligero incremento del riesgo de miopatía (ver X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO). La dosis de VYTORIN no debe superar los 10/40 mg al día en pacientes que reciben medicamentos con amlodipino.

• Lomitapida: La dosis de VYTORIN no debe superar los 10/40 mg al día en pacientes con HoFH que reciben medicamentos concomitantes con lomitapida (ver X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO).

• Inhibidores moderados de CYP3A4: Los pacientes que toman otros medicamentos que declaran tener un efecto inhibidor moderado sobre CYP3A4 concomitantemente con VYTORIN, particularmente las dosis más altas de VYTORIN pueden tener un mayor riesgo de miopatía. Cuando se coadministra VYTORIN con un inhibidor moderado de CYP3A4, puede ser necesario un ajuste de la dosis de VYTORIN.

• Inhibidores de la Proteína de Resistencia a Cáncer de Mama (BCRP, por las siglas en inglés para Breast Cancer Resistant Protein): La administración concomitante de productos que son inhibidores de BCRP (p.ej., elbasvir y grazoprevir) pueden ocasionar incremento en las concentraciones plasmáticas de simvastatina y un incremento en el riesgo de miopatía; por lo tanto, puede ser necesario un ajuste de la dosis de VYTORIN. No se ha estudiado la co-administración de elbasvir y grazoprevir con simvastatina; sin embargo, la dosis de VYTORIN no debe exceder de 10/20 mg diarios en pacientes que reciben medicación concomitante con productos que contienen elbasvir o grazoprevir (ver X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO, Otras interacciones farmacológicas).

• Fenofibrato: En un estudio en el que VYTORIN 10/20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día se coadministraron en 183 pacientes hasta por 12 semanas, no hubo reportes de miopatía. No se han estudiado dosis de VYTORIN por arriba de 10/20 mg/día y fenofibrato. Se debe tener precaución cuando se prescriben VYTORIN y fenofibrato, ya que fenofibrato puede provocar miopatía cuando se administra solo. En otro estudio de 12 semanas, en el que 411 pacientes recibieron simvastatina 20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día, la coadministración fue también bien tolerada. Si se sospecha de colelitiasis en un paciente que recibe VYTORIN y fenofibrato, se indican estudios de la vesícula biliar y se debe considerar una terapia hipolipemiante alternativa (ver IX. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS y la Información para Prescribir de fenofibrato).

• Otros Fibratos: No se han estudiado la seguridad y efectividad de VYTORIN administrado con fibratos, excepto fenofibrato. Por lo tanto, el uso concomitante de VYTORIN y fibratos, excepto fenofibrato, debe evitarse. Está contraindicado el uso concomitante de gemfibrozilo (ver VI. CONTRAINDICACIONES).

• Niacina (≥1 g/día): Se han observado casos de miopatía/rabdomiólisis con simvastatina coadministrada con niacina en dosis modificadoras de lípidos (≥ 1g/día). En un estudio clínico (mediana de seguimiento de 3.9 años) con pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular y con los niveles de C-LDL bien controlados con simvastatina 40 mg/día, con o sin ezetimiba 10 mg, no hubo beneficio adicional en los desenlaces cardiovasculares con la adición de dosis modificadoras de lípidos (≥1 g/día) de niacina. Por lo tanto, el beneficio del uso combinado de simvastatina con niacina debe ser sopesado cuidadosamente con los riesgos potenciales de la combinación. Además, en este estudio, la incidencia de miopatía fue de aproximadamente 0.24% para los pacientes Chinos con simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg en comparación con el 1.24% para los pacientes chinos con simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg coadministrados con niacina/laropiprant de liberación prolongada 2 g/40 mg. Mientras que la única población Asiática valorada en este estudio clínico era China, debido a que la incidencia de miopatía es mayor en los pacientes Chinos que en los no Chinos, no se recomienda la coadministración con VYTORIN con dosis modificadoras de lípidos (≥1 g/día) de niacina en pacientes Asiáticos. (Ver X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO).

• Daptomicina: Se han observado reportes de miopatía y/o rabdomiólisis con inhibidores de HMG-CoA reductasa coadministrados con daptomicina. Se debe tener precaución al prescribir inhibidores de HMG- CoA reductasa con daptomicina, porque cualquiera de los dos agentes puede causar miopatía y/o rabdomiólisis cuando se administra solo. Se debe considerar suspender VYTORIN de forma temporal en pacientes que toman daptomicina (ver X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO).

• Anticoagulantes: Si VYTORIN se añade a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico, o fluindiona, se debe supervisar adecuadamente la Relación Normalizada Internacional (INR) (ver X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO).

Enzimas hepáticas

En los estudios de coadministración controlados en pacientes que recibieron ezetimiba con simvastatina, se observaron elevaciones consecutivas de las transaminasas (≥3 X LSN). (Ver IX. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS).

Se recomienda que se realicen pruebas del funcionamiento hepático antes del tratamiento con VYTORIN y después cuando esté clínicamente indicado. Los pacientes titulados a la dosis de 10/80 mg deben realizarse una prueba adicional antes de la titulación, 3 meses después de la titulación a la dosis de 10/80 mg, y posteriormente de forma periódica (por ejemplo, cada seis meses) durante el primer año de tratamiento. Se debe prestar especial atención a los pacientes que desarrollan niveles elevados de transaminasas séricas, y en estos pacientes, las mediciones se deben repetir pronto y con mayor frecuencia. Si los niveles de transaminasas muestran evidencia de progresión, especialmente si se elevan a 3 veces LSN y son persistentes, el fármaco debe ser descontinuado. Tenga en cuenta que ALT puede emanar de los músculos, por lo tanto, el aumento de ALT con CK puede indicar miopatía (ver VII. PRECAUCIONES GENERALES, Miopatía/Rabdomiólisis).

Ha habido raros reportes posteriores a la comercialización de insuficiencia hepática fatal y no fatal en pacientes que toman estatinas, incluyendo simvastatina. Si ocurre lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con VYTORIN, interrumpir la terapia con prontitud. Si no se encuentra una etiología alternativa, no reinicie VYTORIN.

VYTORIN debe utilizarse con precaución en pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas o los incrementos inexplicables persistentes de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de VYTORIN.

Insuficiencia hepática

Debido a los efectos desconocidos de una mayor exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, no se recomienda VYTORIN en estos pacientes (ver V. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA - Características en grupos de pacientes especiales).

Uso Pediátrico

La seguridad y efectividad de VYTORIN en los pacientes de 10 a 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigótica se han evaluado en un estudio clínico controlado en niños y en las niñas adolescentes que tenían al menos un año después de la menarquia. Los pacientes adolescentes tratados con VYTORIN tenían un perfil similar de experiencias adversas a la de los pacientes adultos tratados con VYTORIN. Las dosis superiores a 10/40 mg/día no se han estudiado en esta población. En este estudio controlado, no hubo ningún efecto detectable sobre el crecimiento o la maduración sexual en los niños o niñas adolescentes, o ningún efecto sobre la duración del ciclo menstrual en niñas. (Ver V. Estudios Clínicos, Estudios Clínicos en Pacientes Pediátricos (10 a 17 años de edad); IX. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS y XIII. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN). VYTORIN no ha sido estudiado en pacientes menores de 10 años de edad o en niñas pre-menárquicas.

Uso en Pacientes de Edad Avanzada

Debido a que la edad avanzada (≥65 años) es un factor de predisposición a la miopatía, VYTORIN debe prescribirse con precaución en los adultos de edad avanzada. En un estudio clínico de los pacientes tratados con simvastatina 80 mg/día, los pacientes ≥65 años de edad tuvieron un mayor riesgo de miopatía en comparación con pacientes menores de <65 años de edad.

VIII. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO O LACTANCIA

EMBARAZO

La aterosclerosis es un proceso crónico, y normalmente la suspensión de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco impacto en el riesgo a largo plazo asociado con hipercolesterolemia primaria.

VYTORIN

VYTORIN está contraindicado durante el embarazo (ver VI. CONTRAINDICACIONES, y XII. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD).

Simvastatina

La seguridad de simvastatina en mujeres embarazadas no se ha establecido. No se han realizado estudios clínicos controlados con simvastatina en mujeres embarazadas. Rara vez se han recibido reportes de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, en un análisis de aproximadamente 200 embarazos supervisados prospectivamente expuestos durante el primer trimestre a simvastatina o a otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado, la incidencia de anomalías congénitas fue comparable a la observada en la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de 2.5 veces o más en las anomalías congénitas sobre la incidencia general.

Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en los descendientes de los pacientes que toman simvastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado sea diferente de la observada en la población general, el tratamiento materno con simvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato que es un precursor de la biosíntesis del colesterol. Por esta razón, VYTORIN no debe usarse en mujeres embarazadas, intentando quedar embarazadas o que se sospecha que estén embarazadas. El tratamiento con VYTORIN debe suspenderse durante la duración del embarazo o hasta que se haya determinado que la mujer no está embarazada (ver VI. CONTRAINDICACIONES).

Ezetimiba

No hay datos clínicos disponibles sobre la exposición en embarazos para ezetimiba.

Cuando ezetimiba se administró con simvastatina, no se observaron efectos teratogénicos en los estudios de desarrollo embriofetal en ratas gestantes. En conejas preñadas, se observó una baja incidencia de malformaciones esqueléticas (ver en XII. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD).

LACTANCIA

Los estudios en ratas demostraron que ezetimiba se excreta en la leche. No se sabe si los componentes activos de VYTORIN se excretan en la leche materna humana; por lo tanto, las mujeres que están amamantando no deben tomar VYTORIN.

IX. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

VYTORIN (o la coadministración de ezetimiba y simvastatina equivalente a VYTORIN) se evaluó para determinar su seguridad en aproximadamente 12,000 pacientes en estudios clínicos. VYTORIN fue generalmente bien tolerado.

Se reportaron las siguientes experiencias adversas relacionadas con el fármaco, frecuentes (≥1/100, <1/10) o poco frecuentes (≥1/1,000, <1/100), en pacientes que tomaban VYTORIN (n = 2,404) y con una incidencia mayor que con el placebo (n = 1,340):

Exploraciones complementarias:

Frecuentes: Aumento de ALT y/o AST; aumento de CK en sangre.

Poco frecuentes: aumento de la bilirrubina en sangre; aumento del ácido úrico en sangre; aumento de la gamma-glutamil transferasa; aumento de la relación normalizada internacional; proteína en la orina presente; disminución de peso

Trastornos del sistema nervioso

Poco frecuentes: mareo, cefalea

Trastornos gastrointestinales:

Poco frecuentes: dolor abdominal; malestar abdominal; dolor abdominal superior; dispepsia; flatulencia; náusea; vómito

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Poco frecuentes: prurito, erupción cutánea

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Poco frecuentes: artralgia; espasmos musculares; debilidad muscular; malestar musculoesquelético; dolor en el cuello; dolor en las extremidades

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:

Poco frecuentes: astenia; fatiga; malestar general; edema periférico

Trastornos psiquiátricos:

Poco frecuentes: trastorno del sueño

Se reportaron las siguientes experiencias adversas relacionadas con el fármaco, frecuentes (≥1/100, <1/10) o poco frecuentes (≥1/1,000, <1/100), en pacientes que tomaban VYTORIN (n = 9,595) y con una incidencia mayor que con las estatinas administradas solas (n = 8,883):

Exploraciones Complementarias:

Frecuentes: Aumento de ALT y/o AST

Poco frecuentes: aumento de la bilirrubina en sangre; aumento de la CK en sangre; aumento de la gamma-glutamil transferasa

Trastornos del sistema nervioso:

Poco frecuentes: cefalea, parestesia

Trastornos gastrointestinales:

Poco frecuentes: distensión abdominal; diarrea; boca seca; dispepsia; flatulencia; enfermedad por reflujo gastroesofágico; vómito

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Poco frecuentes: prurito, erupción cutánea, urticaria

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Frecuentes: mialgia

Poco frecuentes: artralgia; dolor de espalda; espasmos musculares; debilidad muscular; dolor musculoesquelético; dolor en las extremidades

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:

Poco frecuentes: astenia; dolor de pecho; fatiga; edema periférico

Trastornos psiquiátricos:

Poco frecuentes: insomnio

VYTORIN coadministrada con fenofibrato

En un estudio clínico controlado, el perfil de reacciones adversas reportadas para VYTORIN coadministrado con fenofibrato, fue consistente con lo reportado para VYTORIN y/o fenofibrato solo.

Pacientes pediátricos (10 a 17 años de edad)

En un estudio en el que participaron adolescentes (10 a 17 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (n = 248), el perfil de seguridad y tolerabilidad del grupo tratado con VYTORIN fue similar al de los pacientes adultos tratados con VYTORIN (ver V. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA - Estudios Clínicos, Estudios Clínicos en pacientes pediátricos (10 a 17 años de edad) y en VII. PRECAUCIONES GENERALES - uso pediátrico).

Experiencia post-comercialización

Las siguientes reacciones adversas se han reportado en el uso posterior a la comercialización de VYTORIN o durante los estudios clínicos o en el uso posterior a la comercialización con uno de los componentes individuales. Las reacciones adversas reportadas para VYTORIN son consistentes con las reportadas previamente con ezetimiba y/o simvastatina.

Exploraciones complementarias: pruebas de función hepática anormales.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: trombocitopenia; anemia

Trastornos del sistema nervioso: neuropatía periférica,

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: tos; enfermedad pulmonar intersticial

Trastornos gastrointestinales: estreñimiento; pancreatitis; gastritis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: alopecia; reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea, urticaria, anafilaxia, angioedema; eritema multiforme

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: calambres musculares; miopatía / rabdomiólisis (ver VII. PRECAUCIONES GENERALES, Miopatía/Rabdomiólisis)

Se han reportado casos muy raros de miopatía necrotizante mediada por el sistema inmune (IMNM), una miopatía autoinmune, asociada con el uso de estatinas. La IMNM se caracteriza por: debilidad muscular proximal y elevada creatina cinasa sérica, que persisten a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; la biopsia muscular muestra miopatía necrotizante sin inflamación significativa; mejora con agentes inmunosupresores (ver VII. PRECAUCIONES GENERALES, Miopatía/Rabdomiólisis).

Trastornos metabólicos y nutricionales: disminución del apetito

Trastornos vasculares: ruboración; hipertensión

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: dolor

Trastornos hepatobiliares: hepatitis/ictericia, insuficiencia hepática fatal y no fatal; colelitiasis; colecistitis

Trastornos del aparato reproductor y de la mama: disfunción eréctil

Trastornos psiquiátricos: depresión.

Rara vez se ha reportado un síndrome de hipersensibilidad aparente, que ha incluido algunas de las siguientes características: angioedema, síndrome similar al lupus, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la VSG, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea y malestar general.

Ha habido raros reportes posteriores a la comercialización de deterioro cognitivo (por ejemplo, pérdida de memoria, olvidos, amnesia, deterioro de la memoria, confusión) asociados con el uso de estatinas. Estos problemas cognitivos se han reportado para todas las estatinas. Los reportes suelen ser generalmente no graves, y reversibles con la interrupción de estatinas, con tiempos variables de inicio de síntomas (1 día a años) y la resolución de los síntomas (mediana de 3 semanas).

Ezetimiba coadministrada con fenofibrato

En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con hiperlipidemia mixta, 625 pacientes fueron tratados durante un máximo de 12 semanas y 576 hasta por 1 año. Este estudio no fue diseñado para comparar los grupos de tratamiento para los eventos poco frecuentes. Las tasas de incidencia (IC del 95%) para los aumentos clínicamente importantes (>3 X LSN, consecutivos) de las transaminasas séricas fueron 4.5% (1.9, 8.8) y 2.7% (1.2, 5.4) para la monoterapia con fenofibrato y ezetimiba coadministrada con fenofibrato, respectivamente, ajustadas para la exposición al tratamiento. Las tasas de incidencia correspondientes para colecistectomía fueron 0.6% (0.0, 3.1) y 1.7% (0.6, 4.0) para la monoterapia con fenofibrato y ezetimiba coadministrada con fenofibrato, respectivamente (ver VII. PRECAUCIONES GENERALES). No hubo aumentos de CPK > 10 x LSN en cualquier grupo de tratamiento en este estudio.

X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

VYTORIN

No se observó interacción farmacocinética clínicamente significativa cuando se coadministró ezetimiba con simvastatina.

VYTORIN es bioequivalente a la coadministración de ezetimiba y simvastatina.

Diversos mecanismos pueden contribuir a las interacciones potenciales con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los medicamentos o productos herbolarios que inhiben ciertas enzimas (p. ej., el CYP3A4) y/o vías de transportadores (p.ej., OATP1B) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de simvastatina o ácido de simvastatina y esto puede llevar a un riesgo incrementado de miopatía/rabdomiólisis.

Consulte la Información Para Prescribir de todos los medicamentos usados de manera concomitante para obtener mayor información acerca de las interacciones potenciales con simvastatina y/o de las alteraciones potenciales enzimáticas o de transportadores y también, para posibles ajustes de dosis y regímenes.

Fármacos contraindicados

El uso concomitante de los siguientes fármacos está contraindicado:

Inhibidores potentes de CYP3A4

En estudios preclínicos, se ha mostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de fármacos del citocromo P450. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre ezetimiba y los fármacos que se conoce que son metabolizados por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4, o N-acetiltransferasa. La simvastatina es metabolizada por CYP3A4, pero no tiene actividad inhibitoria sobre CYP3A4, por lo que no se espera que afecte las concentraciones plasmáticas de otros fármacos metabolizados por el CYP3A4. Los inhibidores potentes de CYP3A4 aumentan el riesgo de miopatía al disminuir la eliminación del componente simvastatina de VYTORIN: Está contraindicado el uso concomitante de los fármacos que tienen un potente efecto inhibidor sobre CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, nefazodona, o fármacos que contienen cobicistat). (Ver V. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA - Farmacocinética; VI. CONTRAINDICACIONES, VII. PRECAUCIONES GENERALES, Miopatía/Rabdomiólisis.)

Gemfibrozilo, Ciclosporina o Danazol (ver VI. CONTRAINDICACIONES y VII. PRECAUCIONES GENERALES, Miopatía / Rabdomiólisis).

Gemfibrozilo: En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de gemfibrozilo aumentó las concentraciones de ezetimiba total en aproximadamente 1.7 veces. Este aumento no se consideró clínicamente significativo. No hay datos clínicos disponibles. (ver VI. CONTRAINDICACIONES y VII. PRECAUCIONES, Miopatía/Rabdomiólisis).

Ciclosporina: En un estudio de ocho pacientes con trasplante renal y una depuración de creatinina >50 mL/min con una dosis estable de ciclosporina, una dosis única de 10 mg de ezetimiba aumentó 3.4 veces (intervalo de 2.3 a 7.9 veces más) el promedio de AUC para ezetimiba total en comparación con una población de control sana de otro estudio (n = 17). En un estudio diferente, un paciente con trasplante renal con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina de 13.2 mL/min/1.73 m2) que estaba recibiendo múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina, demostró una exposición 12 veces mayor a ezetimiba total en comparación con controles concurrentes. En un estudio cruzado de dos periodos en doce sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días con una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el Día 7 resultó en un incremento promedio de 15% en el AUC de ciclosporina (rango de 10% de reducción a 51% de incremento) en comparación con una dosis única de 100 mg de ciclosporina sola (ver VI. CONTRAINDICACIONES y VII. PRECAUCIONES GENERALES, Miopatía/Rabdomiólisis)

Otras interacciones farmacológicas

Fenofibrato. En un estudio clínico, en el que VYTORIN 10/20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día se coadministraron en 183 pacientes hasta por 12 semanas, no hubo reportes de miopatía y ningún paciente experimentó eventos relacionados con la vesícula biliar. (Ver VII. PRECAUCIONES GENERALES, Miopatía/Rabdomiólisis).

En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de fenofibrato aumentó las concentraciones totales de ezetimiba en aproximadamente 1.5 veces. Este aumento no se considera clínicamente significativo. La seguridad y efectividad de ezetimiba coadministrada con fenofibrato se evaluó en un estudio clínico (ver IX. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS).

Otros Fibratos: No se han estudiado la seguridad y efectividad de VYTORIN administrado con fibratos, excepto fenofibrato. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol en la bilis y producir así colelitiasis.

La coadministración de ezetimiba con otros fibratos no se ha estudiado. En un estudio preclínico en perros, ezetimiba aumentó el colesterol en la bilis de la vesícula biliar (véase XII. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD). Aunque la relevancia de este hallazgo preclínico para los seres humanos es desconocida, la coadministración de VYTORIN con fibratos, excepto fenofibrato, no se recomienda hasta que se estudie su uso en pacientes.

Ácido fusídico: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico (ver VII. PRECAUCIONES GENERALES, Miopatía/Rabdomiólisis).

Amiodarona: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumentó con la administración concomitante de amiodarona con VYTORIN (ver VII. PRECAUCIONES GENERALES, Miopatía/Rabdomiólisis y XIII. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN).

Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó el AUC promedio de ezetimiba total (ezetimiba + glucurónido de ezetimiba) aproximadamente en un 55%. La reducción adicional de C-LDL, debido a la adición de VYTORIN a colestiramina puede disminuir por esta interacción.

Bloqueadores de canales de calcio: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumentó con la administración concomitante de verapamilo, diltiazem o amlodipino (ver VII. PRECAUCIONES GENERALES, Miopatía/Rabdomiólisis y XIII. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN).

Lomitapida: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis puede aumentar con la administración concomitante de lomitapida (ver VII. PRECAUCIONES GENERALES, Miopatía/Rabdomiólisis, XIII. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN).

Inhibidores moderados de CYP3A4: Los pacientes que toman otros medicamentos que tienen un efecto inhibidor moderado sobre CYP3A4 concomitantemente con VYTORIN, particularmente con las dosis más altas de VYTORIN pueden tener un mayor riesgo de miopatía (Ver VII. PRECAUCIONES, Miopatía / Rabdomiólisis).

Inhibidores de la proteína de transporte OATP1B1: Ácido de simvastatina es un sustrato de la proteína de transporte OATP1B1. La administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de la proteína de transporte OATP1B1 puede dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de ácido de simvastatina y un aumento del riesgo de miopatía. (Ver VI. CONTRAINDICACIONES; VII. PRECAUCIONES GENERALES, Miopatía/Rabdomiólisis).

Inhibidores de la Proteína de Resistencia al Cáncer de Mama (BCRP): Simvastatina es un substrato del transportador de salida BCRP. La administración concomitante de productos que son inhibidores de BCRP (p.ej., elbasvir y grazoprevir) puede llevar a incremento en las concentraciones plasmáticas de simvastatina y a un incremento en el riesgo de miopatía. Cuando se administren conjuntamente simvastatina con un inhibidor de BCRP, puede ser necesario un ajuste de la dosis de VYTORIN (ver VII. PRECAUCIONES GENERALES, Miopatía/Rabdomiólisis y XIII. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN).

Niacina: En un estudio de 15 adultos sanos, VYTORIN concomitantemente (10/20 mg al día durante 7 días) provocó un pequeño aumento del AUC promedio de niacina (22%) y ácido nicotinúrico (19%), administrada como tabletas de liberación prolongada NIASPAN (1,000 mg durante 2 días y 2,000 mg durante 5 días después de un desayuno bajo en grasa). En el mismo estudio, NIASPAN concomitante aumentó ligeramente el AUC promedio de ezetimiba (9%), ezetimiba total (26%), simvastatina (20%) y ácido de simvastatina (35%).

Se han observado casos de miopatía/rabdomiólisis con simvastatina co-administrada con dosis modificadoras de lípidos (≥1 g / día) de niacina (ver VII. PRECAUCIONES GENERALES, Miopatía/Rabdomiólisis).

Colchicina: Ha habido reportes de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de colchicina y VYTORIN en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda una estrecha supervisión clínica de estos pacientes que toman esta combinación.

Daptomicina: El riesgo de miopatía y/o rabdomiólisis puede incrementarse con la administración concomitante de inhibidores de HMG-CoA reductasa y daptomicina (ver VII. PRECAUCIONES GENERALES, Miopatía/Rabdomiólisis).

Otras interacciones farmacológicas

El jugo de toronja contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y puede aumentar los niveles plasmáticos de fármacos metabolizados por el CYP3A4. El efecto del consumo típico (un vaso al día de 250 mL) es mínimo (13% de aumento en actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa activa en plasma, medida por el área bajo la curva de concentración-tiempo) y sin relevancia clínica. Sin embargo, cantidades más grandes aumentan significativamente los niveles plasmáticos de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa, el jugo de toronja debe evitarse durante la terapia con VYTORIN (ver VII. PRECAUCIONES GENERALES, Miopatía/Rabdomiólisis).

Anticoagulantes

En dos estudios clínicos, uno en voluntarios normales y el otro en pacientes hipercolesterolémicos, la simvastatina 20-40 mg/día potenció modestamente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, reportado como Relación Normalizada Internacional (INR), aumentó de un valor inicial de 1.7 a 1.8 y de 2.6 a 3.4 en los estudios con voluntarios y pacientes, respectivamente. En pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos, el tiempo de protrombina debe ser determinado antes de comenzar con VYTORIN y con una frecuencia suficiente durante el inicio del tratamiento para asegurarse de que no ocurra ninguna alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que el tiempo de protrombina estable se ha documentado, los tiempos de protrombina pueden ser supervisados a los intervalos recomendados habitualmente para los pacientes con anticoagulantes cumarínicos. Si la dosis de VYTORIN se cambia o se interrumpe, debe repetirse el mismo procedimiento. El tratamiento con simvastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

La administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina y el tiempo de protrombina en un estudio de doce adultos del sexo masculino sanos. Ha habido reportes posteriores a la comercialización de un aumento de la Relación Normalizada Internacional en pacientes con ezetimiba añadida a warfarina o fluindiona. La mayoría de estos pacientes también estaban tomando otros medicamentos (ver VII. PRECAUCIONES GENERALES).

No se ha estudiado el efecto de VYTORIN sobre el tiempo de protrombina.

Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuyó la velocidad de absorción de ezetimiba, pero no tuvo efecto sobre la biodisponibilidad de ezetimiba. Esta disminución de la velocidad de absorción no se considera clínicamente significativa.

XI. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

En los estudios clínicos controlados de coadministración, la incidencia de aumentos clínicamente importantes de transaminasas séricas (ALT y/o AST ≥3 X LSN, consecutivos) fue del 1.7% para los pacientes tratados con VYTORIN. Estos aumentos fueron generalmente asintomáticos, no asociadas con colestasis, y volvieron al valor inicial después de la interrupción del tratamiento o con el tratamiento continuado. (Ver VII. PRECAUCIONES GENERALES.)

Se observaron aumentos clínicamente importantes de CK (≥10 X LSN) en el 0.2% de los pacientes tratados con VYTORIN.

Se reportaron aumentos en HbA1c y en los niveles de glucosa sérica en ayunas con estatinas, incluyendo simvastatina.

XIII. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

El paciente debe ser colocado en una dieta estándar para reducir el colesterol antes de recibir VYTORIN y debe continuar con esta dieta durante el tratamiento con VYTORIN. La dosis debe ser individualizada de acuerdo con el nivel basal de C-LDL, la meta recomendada de la terapia y la respuesta del paciente. VYTORIN debe tomarse como una sola dosis diaria en la noche, con o sin alimentos.

En pacientes con hiperlipidemia primaria o hiperlipidemia mixta, el rango de dosificación es de 10/10 mg/día hasta 10/80 mg/día. La dosis inicial habitual recomendada es de 10/20 mg/día. El inicio de la terapia con 10/10 mg/día puede ser considerado para los pacientes que requieren reducciones menos agresivas de C-LDL. Los pacientes que requieren una reducción más grande de C-LDL (más del 55%) pueden iniciar con 10/40 mg/día. Después de iniciar o titular VYTORIN, los niveles de lípidos pueden analizarse después de 2 o más semanas y ajustar la dosis, si es necesario. La dosis de VYTORIN de 10/80 mg sólo se recomienda a pacientes con alto riesgo de sufrir complicaciones cardiovasculares que no han alcanzado sus metas de tratamiento con dosis más bajas y cuando se espera que los beneficios superen a los riesgos potenciales. (Ver VII. PRECAUCIONES GENERALES, Miopatía/Rabdomiólisis).

Coadministración con fenofibrato

La dosis de VYTORIN cuando se utiliza concomitantemente con fenofibrato es 10/10 mg/día o 10/20 mg/día (ver VII. PRECAUCIONES GENERALES, Miopatía/Rabdomiólisis).

Dosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica

La dosis recomendada para pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es VYTORIN 10/40 mg/día o 10/80 mg/día en la noche. La dosis de VYTORIN de 10/80 mg sólo se recomienda cuando se espera que los beneficios superen a los riesgos potenciales. (Ver arriba, VI. CONTRAINDICACIONES, y VII. PRECAUCIONES GENERALES, Miopatía/Rabdomiólisis). VYTORIN debe utilizarse como un complemento a otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej., aféresis de LDL) en estos pacientes o si tales tratamientos no están disponibles.

En los pacientes que toman lomitapida concomitantemente con VYTORIN, la dosis de VYTORIN no debe exceder de 10/40 mg/día (Ver VII. PRECAUCIONES GENERALES, Miopatía/rabdomiólisis y X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO).

Uso en adultos de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis para los pacientes de edad avanzada (ver V. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA - Características en grupos de pacientes especiales).

Uso en pacientes pediátricos (10 a 17 años de edad)

La dosis inicial habitual recomendada es 10/10 mg una vez al día por la noche. El rango de dosificación recomendado es de 10/10 hasta un máximo de 10/40 mg/día. La dosis debe ser individualizada de acuerdo con la meta recomendada de la terapia (ver V. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA - Características en grupos de pacientes especiales). Niños <10 años: No se recomienda el tratamiento con VYTORIN.

Uso en Insuficiencia Renal

No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal moderada. Si se considera necesario el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina ≤30 mL/min), las dosis mayores a 10/10 mg/día deberán implementarse cuidadosamente (Ver VII. PRECAUCIONES GENERALES y en V. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA - Características en grupos de pacientes especiales).

Uso en Insuficiencia Hepática

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh 5 o 6). El tratamiento con VYTORIN no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación Child-Pugh 7 a 9) o grave (puntuación Child-Pugh >9). (Ver VII. PRECAUCIONES GENERALES y V. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA - Características en grupos de pacientes especiales).

Co-administración con otros medicamentos

La dosificación de VYTORIN debe ocurrir ya sea ≥2 horas antes o ≥4 horas después de la administración de un secuestrador de ácidos biliares.

En los pacientes que toman amiodarona, verapamilo, diltiazem o productos que contienen elbasvir o grazoprevir de manera concomitante con VYTORIN, la dosis de VYTORIN no debe exceder de 10/20 mg/día (Ver VII. PRECAUCIONES GENERALES, Miopatía/rabdomiólisis y X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO).

En los pacientes que toman amlodipino concomitantemente con VYTORIN, la dosis de VYTORIN no debe exceder de 10/40 mg/día (Ver VII. PRECAUCIONES GENERALES, Miopatía/rabdomiólisis y X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO).

No se han estudiado la seguridad y efectividad de VYTORIN administrado con fibratos, excepto fenofibrato. Por lo tanto, la combinación de VYTORIN y fibratos, excepto fenofibrato, debe evitarse (ver VI. CONTRAINDICACIONES, VII. PRECAUCIONES GENERALES, Miopatía/Rabdomiólisis y X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO).

XIV. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN E INGESTA ACCIDENTAL

VYTORIN

No se puede recomendar un tratamiento específico para la sobredosis con VYTORIN. En el evento de una sobredosis, deben emplearse medidas sintomáticas y de apoyo. La coadministración de ezetimiba (1,000 mg/kg) y simvastatina (1,000 mg/kg) fue bien tolerada en estudios de toxicidad aguda, oral, en ratones y ratas. No se observaron signos clínicos de toxicidad en estos animales. La DL50 oral estimada para ambas especies fue ezetimiba ≥1,000 mg/kg/simvastatina ≥1,000 mg/kg.

Ezetimiba

En los estudios clínicos, la administración de ezetimiba, 50 mg/día a 15 sujetos sanos durante un máximo de 14 días, 40 mg/día a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante un máximo de 56 días, y 40 mg/día a 27 pacientes con sitosterolemia homocigótica durante 26 semanas, fue generalmente bien tolerada.

Se han reportado pocos casos de sobredosis; la mayoría no se asociaron con experiencias adversas. Las experiencias adversas reportadas no han sido graves.

Simvastatina

Se han reportado unos pocos casos de sobredosis, la dosis máxima ingerida fue de 3.6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas.

XII. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Carcinogénesis

VYTORIN

La seguridad de la administración concomitante de ezetimiba y simvastatina se evaluó en ratas y perros. Cuando ezetimiba se administró conjuntamente con simvastatina durante tres meses, los resultados toxicológicos fueron consistentes con los observados cuando se administraron estatinas solas.

Ezetimiba

En los estudios de dos años realizados en ratones y ratas, ezetimiba no fue carcinogénica.

Simvastatina

Los estudios iniciales de carcinogénesis en ratas y ratones con simvastatina emplearon dosis que van desde 1 mg/kg/día a 25 mg/kg/día. No se encontró evidencia de una incidencia relacionada con el tratamiento de tipos de tumores en ratones, en ningún tejido. Un aumento estadísticamente significativo (p≤0.05) en la incidencia de adenomas de células foliculares tiroideas se observó en las ratas hembras que recibieron 25 mg/kg de simvastatina al día (16 veces la dosis humana máxima recomendada). Este tipo de tumor benigno se limitó a las ratas hembras; no se observaron cambios similares en ratas machos, ni en ratas hembras a dosis más bajas (hasta 5 mg/kg/día). Estos tumores son un efecto secundario que reflejan una mejora mediada por simvastatina de la depuración de la hormona tiroidea en la rata hembra. No se identificó otro aumento de incidencia estadísticamente significativa de tipos de tumores en ningún tejido en ratas que recibieron simvastatina.

Los datos de ambos estudios indican que la hiperplasia del epitelio escamoso del estómago anterior se produjo en todos los niveles de dosificación. Estos cambios gástricos se limitan a una estructura anatómica que no se encuentra en el hombre. Por otra parte, células idénticas que se encuentran en otros lugares (por ejemplo, la unión esófago y ano-rectal de la rata, ratón y perro) no se ven afectadas.

Los resultados de un estudio adicional de carcinogenicidad de 73 semanas en ratones que recibieron dosis de simvastatina de hasta 400 mg/kg/día (250 veces la dosis humana máxima recomendada, con base en una persona de 50 kg) mostraron una mayor incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares, adenomas pulmonares y adenomas de la glándula de Harder. En este estudio se estableció una dosis de no efecto de 25 mg/kg/día (16 veces la dosis humana máxima recomendada) y de los resultados del estudio inicial de carcinogenicidad de 92 semanas en ratones.

Los resultados de un estudio adicional de carcinogenicidad de 106 semanas en ratas que recibieron dosis de simvastatina, que van desde 50 mg/kg/día a 100 mg/kg/día (31 a 63 veces la dosis humana máxima recomendada) mostraron un aumento relacionado con el tratamiento en la incidencia de neoplasias hepatocelulares. La dosis de no efecto se mantiene a 25 mg/kg/día (16 veces la dosis humana máxima recomendada) como se estableció en el estudio inicial de carcinogenicidad. También se observó un aumento en la incidencia de lesiones hiperplásicas tiroideas, sin embargo, esto es consistente con el hallazgo anterior de que se trata de una respuesta específica de la especie, y no tiene implicaciones para el hombre.

Mutagénesis

VYTORIN

La combinación de ezetimiba con simvastatina no fue genotóxica en una serie de ensayos in vitro e in vivo.

Ezetimiba

Ezetimiba no fue genotóxica en una serie de pruebas in vitro e in vivo.

Simvastatina

Se realizaron una amplia batería de pruebas de toxicidad genética in vitro e in vivo, tanto para simvastatina como para el correspondiente ácido abierto β-hidroxiácido. Estos incluyen ensayos de mutagénesis microbiana, mutagénesis de células de mamíferos, roturas de cadena sencilla de ADN y pruebas de detección de aberraciones cromosómicas. Los resultados de estos estudios no proporcionan evidencia de una interacción entre la simvastatina o el β-hidroxiácido con el material genético en las más altas concentraciones probadas, no citotóxicas, solubles, en sistemas de ensayo in vitro o en las dosis máximas toleradas probadas in vivo.

Reproducción

Ezetimiba

Ezetimiba no afectó la fertilidad de ratas macho o hembra.

Simvastatina

A las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo, la simvastatina no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad o la función reproductiva.

Desarrollo

VYTORIN

La administración concomitante de ezetimiba y simvastatina no fue teratogénica en ratas. En conejas preñadas, se observó una baja incidencia de malformaciones esqueléticas (vértebras caudales fusionadas, reducción del número de vértebras caudales) cuando ezetimiba (1,000 mg/kg; ≥146 veces la exposición humana a 10 mg diarios con base en el AUC0-24h para ezetimiba total) fue administrada con simvastatina (5 y 10 mg/kg). La exposición a la forma farmacológicamente activa de simvastatina fue ≥246 veces la exposición humana con 10 mg al día con base en AUC0-24h.

Ezetimiba

La ezetimiba no fue teratogénica en ratas o conejos y no tuvo efecto sobre el desarrollo prenatal o postnatal.

Simvastatina

A las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo, la simvastatina no produjo malformaciones fetales y no tuvo ningún efecto sobre el desarrollo neonatal. Sin embargo, en ratas, una dosis oral de 60 mg/kg/día del hidroxiácido, el metabolito farmacológicamente activo de simvastatina, dio lugar a una reducción del peso corporal materno y una mayor incidencia de resorciones fetales y malformaciones esqueléticas, en comparación con los controles. Estudios posteriores realizados con dosis de hasta 60 mg/kg/día con este metabolito demostraron que estas resorciones y malformaciones esqueléticas fueron consecuencia de toxicidad materna (lesiones de estómago anterior asociadas con la pérdida de peso materno) específicas para los roedores y muy poco probable que se deban a un efecto directo sobre el feto en desarrollo. Aunque no se han realizado estudios con simvastatina, el tratamiento materno de las ratas gestantes con un inhibidor estrechamente relacionado de la HMG-CoA reductasa a dosis de 80 y 400 mg/kg/día (10 y 52 veces la dosis terapéutica máxima recomendada con base en mg/m2 de superficie corporal) mostró que reduce los niveles plasmáticos fetales de mevalonato.

XVIII. NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO

UNDRA, S.A. de C.V.

Maíz No. 225, Col. Xaltocan,

C.P. 16090, Xochimilco,

Ciudad de México, México

XV. PRESENTACIÓN

Caja de cartón con 14 o 28 comprimidos de 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg o 10 mg/80 mg, en envase de burbuja con instructivo anexo.

Nota: No todas las presentaciones podrían estar disponibles en el mercado.

XVI. RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a no más de 30°C.

Consérvese la caja bien cerrada.

XVII. LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Literatura exclusiva para médicos.

Su venta requiere receta médica.

No se deje al alcance de los niños.

No use VYTORIN durante el embarazo o lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

dpocmx@merck.com