FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

VYVANSE se presenta en cápsulas de 30 mg, 50 mg y 70 mg de dimesilato de lisdexanfetamina, en frascos con 28 cápsulas.
VYVANSE 30 mg:
Cada CÁPSULA contiene:
Dimesilato de lisdexanfetamina 30 mg
Excipiente cbp 1 cápsula.

VYVANSE 50 mg:
Cada CÁPSULA contiene:
Dimesilato de lisdexanfetamina 50 mg
Excipiente cbp 1 cápsula.

VYVANSE 70 mg:
Cada CÁPSULA contiene:
Dimesilato de lisdexanfetamina 70 mg
Excipiente cbp 1 cápsula.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad: VYVANSE está indicado para el tratamiento de trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).

La eficacia del VYVANSE en el tratamiento del TDAH se ha demostrado en tres ensayos clínicos controlados en los niños con edades comprendidas entre los 6 y 12 años, un estudio controlado en adolescentes entre 13 y 17 años de edad, dos estudios controlados en niños y adolescentes con edades comprendidas entre los 6 y 17 años, dos estudios controlados en adultos y dos estudios de mantenimiento (uno en niños y adolescentes de 6 a 17 años, y uno en adultos). Consulte la sección Propiedades farmacodinámicas.

El diagnóstico de trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH, DSM) implica la presencia de síntomas de comportamiento hiperactivo-impulsivo y/o descuidado que causan deficiencias y estaban presentes antes de la edad de 7 años. Los síntomas tienen que provocar deterioro clínicamente significativo como, por ejemplo, en el funcionamiento social, académico o profesional, y estar presente en dos o más escenarios como, por ejemplo, la escuela (o el trabajo) y la casa. Los síntomas no deben ser mejor explicados por otro trastorno mental. Para el tipo de trastorno de falta de atención, por lo menos 6 de los siguientes síntomas deben haber persistido durante al menos 6 meses: Falta de atención a los detalles y errores por descuido, falta de atención sostenida; escucha deficiente; falta de seguimiento de las tareas; desorganización; evita tareas que requieren esfuerzo mental sostenido; pierde las cosas; se distrae fácilmente, olvidadizo. Para el tipo hiperactivo-impulsivo, por lo menos 6 de los siguientes síntomas deben haber persistido durante por lo menos 6 meses: No se puede estar quieto/se retuerce; deja el asiento; inadecuado al correr/escalar; dificultad con actividades tranquilas; "en movimiento constante", habla en exceso; respuestas impulsivas; no puede esperar su turno; intrusivo. El tipo combinado requiere que se cumplan los criterios tanto del tipo distraído como del hiperactivo-impulsivo.

Consideraciones diagnósticas especiales: Se desconoce la etiología específica de este síndrome, y no existe una prueba única de diagnóstico. Para que el diagnóstico sea adecuado se requiere del uso no solo de recursos médicos sino también psicológicos, educativos y sociales especiales. El aprendizaje puede o no estar alterado. El diagnóstico debe basarse en una historia clínica completa y en la evaluación del paciente y no solamente en la presencia del número requerido de características del DSM.

Necesidad de un programa integral de tratamiento: VYVANSE está indicado como parte integral de un programa total de tratamiento para el TDAH que puede incluir otras medidas (psicológicas, educativas, sociales) para los pacientes aquejados por este síndrome. El tratamiento puede no estar indicado en todos los pacientes. Los estimulantes no tienen cabida en los pacientes que presentan síntomas secundarios a factores ambientales y/u otros trastornos psiquiátricos, como las psicosis. La educación y la colocación laboral adecuadas son esenciales y la intervención psicosocial a menudo resulta útil. Cuando las medidas correctivas por sí solas son insuficientes, la decisión de prescribir medicamentos estimulantes dependerá de la evaluación que haga el médico de la cronicidad y gravedad de los síntomas del paciente y del nivel de deterioro funcional.

Uso a largo plazo: El tratamiento farmacológico del TDAH puede necesitarse durante periodos prolongados. El beneficio de mantener a los pacientes niños y adolescentes (6-17 años) y a los pacientes adultos (18-55 años) con TDAH en tratamiento con VYVANSE en dosis de 30, 50 y 70 mg/día se demostró en ensayos controlados y aleatorizados de retirada (ver Propiedades farmacodinámicas). El médico que decide usar VYVANSE durante tiempo prolongado deberá reevaluar periódicamente la utilidad a largo plazo del medicamento para el paciente individual.

Trastorno por atracón: VYVANSE está indicado para el tratamiento de trastorno por atracón moderado o grave en adultos.

La lisdexanfetamina no está indicada o recomendada como producto para perder peso.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: La lisdexanfetamina es una prodroga de la dextroanfetamina. Después de la administración oral, la lisdexanfetamina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y principalmente se hidroliza en la sangre total a dextroanfetamina, que es la responsable de la actividad del medicamento.

Las anfetaminas son aminas simpaticomiméticas no-catecolamínicas con actividad estimulante del SNC. El modo de acción terapéutico de la anfetamina en el TDAH no se ha establecido por completo, pero se piensa que se debe a su capacidad de bloquear la recaptación de la norepinefrina y la dopamina dentro de la neurona presináptica y de aumentar la liberación de estas monoaminas en el espacio extraneuronal. El fármaco primario, la lisdexanfetamina, no se une a los sitios responsables de la recaptación de la norepinefrina y la dopamina in vitro.

Eficacia clínica-TDAH:

Niños: Se llevó a cabo un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, en grupos paralelos en niños de 6 a 12 años de edad (N= 290) que reunían los criterios del DSM para el TDAH (bien sea el tipo combinado o el tipo hiperactivo-impulsivo). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en grupos de tratamiento para recibir dosis fijas finales de 30, 50 o 70 mg de VYVANSE o placebo una vez al día por la mañana durante cuatro semanas. Todos los pacientes que recibieron VYVANSE comenzaron con 30 mg desde la primera semana de tratamiento. Los sujetos asignados a los grupos de dosis de 50 y 70 mg se titularon en incrementos de 20 mg a la semana hasta cuando alcanzaron su dosis asignada. Las mejorías significativas de los síntomas del TDAH, con base en las calificaciones del investigador de la escala de calificación del TDAH (TDAH-RS), se observaron en el punto final con todas las dosis de VYVANSE en comparación con los pacientes que recibieron placebo.

Las medias de los efectos con todas las dosis fueron bastante similares, aunque la dosis máxima (70 mg/día) fue numéricamente superior a las dos dosis más bajas (30 y 50 mg/día). Los efectos se mantuvieron durante todo el día de acuerdo con las calificaciones dadas por los padres (Escala de calificación de los padres de Conner) por la mañana (aproximadamente a las 10 am), por la tarde (aproximadamente a las 2 pm), y en las primeras horas de la noche (aproximadamente a las 6 pm).

Se llevó a cabo un estudio doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado, de diseño cruzado, en el salón de clase análogo en niños de 6 a 12 años (N = 52) que reunían los criterios del DSM para el TDAH (bien sea el tipo combinado o el tipo hiperactivo-impulsivo). Después de una fase de titulación a rótulo abierto con sales mixtas de anfetamina de tres semanas de duración, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a continuar con la misma dosis de sales mixtas de anfetamina (10, 20 o 30 mg), VYVANSE (30, 50 o 70 mg) o placebo una vez al día por la mañana durante una semana cada tratamiento. Se observó una diferencia significativa en el comportamiento del paciente, con base en el promedio de las puntuaciones de las calificaciones del investigador de la escala de comportamiento de Swanson, Kotkin, Agler, M. Flynn, y Pelham (SKAMP) en 8 valoraciones realizadas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 y 12 horas después de la dosis en los pacientes que recibieron VYVANSE en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Se observaron diferencias significativas en todas las siete valoraciones de 2 horas a 12 horas después de la dosis en los pacientes que recibieron VYVANSE en comparación con los pacientes que recibieron placebo. El efecto del medicamento fue similar en todas las siete valoraciones.

Se llevó a cabo un segundo estudio doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado, de diseño cruzado, con salón de clase análogo en niños de 6 a 12 años (N= 129) que reunían los criterios del DSM para el TDAH (bien sea el tipo combinado o el tipo hiperactivo-impulsivo). Después de una fase de ajuste de la dosis de VYVANSE (30, 50, 70 mg) de 4 semanas, los pacientes fueron asignados al azar a continuar recibiendo VYVANSE o placebo una vez al día por la mañana, durante una semana cada tratamiento. Se observó una diferencia significativa en el comportamiento de los pacientes, con base en el promedio de las calificaciones del investigador de la escala de Comportamiento SKAPM en todas las siete valoraciones realizadas 1.5, 2.5, 5, 7.5, 10, 12 y 13 horas después de la dosis en los pacientes que recibieron VYVANSE en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Se observaron diferencias significativas en todas las siete valoraciones de las 1,5 horas a las 13 horas después de la dosis en los pacientes que recibieron VYVANSE en comparación con los pacientes que recibieron placebo.

Adolescentes: Se llevó a cabo un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de grupos paralelos en adolescentes de 13 a 17 años (N = 314) que reunían los criterios del DSM para el TDAH. En este estudio de cuatro semanas, los pacientes fueron asignados aleatoriamente en proporción de 1:1:1:1 a recibir una dosis diaria de VYVANSE por la mañana (30, 50 o 70 mg/día) o placebo durante una fase doble ciego escalonada de titulación forzada de la dosis (3 semanas) seguida de un periodo de mantenimiento de la dosis de una semana. Todos los pacientes que recibieron VYVANSE comenzaron con 30 mg desde la primera semana de tratamiento. Los sujetos asignados a los grupos de dosis de 50 y 70 mg se titularon en incrementos de 20 mg a la semana hasta cuando alcanzaron su dosis asignada. Las mejorías significativas de los síntomas del TDAH, con base en las calificaciones del investigador de la escala de calificación del TDAH (TDAH-RS), se observaron en el punto final con todas las dosis de VYVANSE en comparación con el placebo.

Niños y adolescentes: Se llevó a cabo un estudio de optimización de la dosis, doble ciego, controlado con comparador activo y con placebo, en grupos paralelos en niños y adolescentes de 6 a 17 años (n = 336) que cumplían los criterios DSM-IV para el TDAH. En este estudio de ocho semanas, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir una dosis diaria de VYVANSE por la mañana (30, 50 o 70 mg/día), Metilfenidato HCI (18 mg, 36 mg o 54 mg/día) o placebo (en proporción 1:1:1). El estudio constó de 3 periodos, de la siguiente manera: un periodo de tamizaje y limpieza (de hasta 42 días), un periodo de evaluación doble ciego de 7 semanas (que consta de un periodo de optimización de la dosis de cuatro semanas seguido de un periodo de mantenimiento de la dosis de tres semanas), y un periodo de limpieza y seguimiento de una semana. Durante las 4 semanas del periodo de optimización de la dosis, los sujetos se titularon hasta cuando alcanzaron una dosis óptima, con base en EAST y criterios clínicos.

VYVANSE mostró una eficacia significativamente mayor que el placebo. La reducción media desde el valor basal ajustada por placebo en la puntuación total del TDAH-RS fue de 18,6 (p < 0,001). En lo que respecta a los resultados funcionales, 78,0% de los sujetos que recibieron VYVANSE mostró mejoría ("muchísimo mejor" o "mucho mejor") en la puntuación de la escala de Impresión-mejoría clínica global (CGl-I). VYVANSE también mostró una mejora significativa en los logros de los niños en el rendimiento académico, medida por el instrumento de calidad de vida relacionada con la salud CHIP-CE: PRF Dominio de logros. VYVANSE demostró una mejoría significativa en comparación con el placebo (VYVANSE: 9,4 vs. Placebo -1, 1) con una diferencia media entre los dos grupos de tratamiento de 10,5 (p < 0,001 ). Los resultados de desenlace del Estudio SPD489-325 se muestran en la siguiente tabla:

Resultados de desenlace del Estudio SPD489-325 en el punto final1 (Análisis completo)

1 Punto final = la última visita con tratamiento posterior a la inicial del periodo de optimización de la dosis o del periodo de mantenimiento de la dosis (Visitas 1-7) con un valor válido.

2 Mejoría ("muchísimo mejor" o "mucho mejor").

Se llevó a cabo un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado, de optimización de la dosis en niños y adolescentes de 6 a 17 años de edad (n = 267) que reunían los criterios del DSM para el TDAH y que también tenían una respuesta inadecuada al tratamiento con metilfenidato. En este estudio de nueve semanas los pacientes fueron asignados aleatoriamente (1:1) a una dosis diaria de VYVANSE por la mañana (30, 50 o 70 mg/día), o a atomoxetina (en las dosis apropiadas para el peso del sujeto, hasta 100 mg). El estudio constó de 3 periodos: Un periodo de limpieza y tamizaje (hasta 14 días), un periodo de evaluación doble ciego de 9 semanas (compuesto por un periodo de optimización de la dosis de 4 semanas seguido de un periodo de mantenimiento de la dosis de 5 semanas), y un periodo de limpieza y seguimiento de una semana. Durante las 4 semanas del periodo de optimización de la dosis, los pacientes se titularon hasta cuando alcanzaron la dosis óptima, con base en EAST y criterios clínicos.

Los pacientes tratados con VYVANSE tuvieron un tiempo más corto hasta la primera respuesta en comparación con los pacientes tratados con atomoxetina (p=0,001, mediana de tiempo 12,0 frente a 21,0 días, respectivamente), en donde la respuesta se definió como una puntuación de 1 en el CGl-I (muchísimo mejor) o 2 (mucho mejor) en cualquiera de las visitas del tratamiento doble ciego. En todas las visitas del tratamiento doble ciego, la proporción de respondedores en el grupo de VYVANSE fue siempre mayor que la proporción de los respondedores en el grupo de atomoxetina. La diferencia osciló entre 16 y 24 puntos porcentuales.

Estudio de mantenimiento de la eficacia. Se llevó a cabo un estudio doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado, de retirada en niños y adolescentes entre 6 a 17 años de edad (N = 276) que reunían los criterios diagnósticos del TDAH (criterios DSM). Se incluyó un total de 276 pacientes en el estudio, 236 de los cuales habían participado en el estudio anterior SPD489-325 y 40 que fueron reclutados directamente. Con el fin de asegurar que la población era incluida en el periodo de retirada aleatorizada del estudio para evaluar el mantenimiento de la eficacia a largo plazo, los pacientes fueron tratados con VYVANSE a rótulo abierto durante un periodo prolongado (por lo menos 26 semanas) antes de ser valorados para ingresar al periodo de retirada aleatorizada. Los pacientes elegibles tenían que demostrar respuesta al tratamiento definida por una puntuación del CGI-S < 3 y puntuación total del TDAH-RS ≤ 22. La puntuación total del TDAH-RS es una medida de los síntomas nucleares del TDAH. De los pacientes que mantuvieron respuesta al tratamiento a rótulo abierto, 157 fueron asignados aleatoriamente a continuar en tratamiento con la misma dosis de VYVANSE (N = 78) o a cambiarse a placebo (n = 79) durante la fase doble ciega. Los pacientes fueron observados para detectar las recaídas (fracaso del tratamiento) durante las 6 semanas de la fase doble ciega. El mantenimiento de la eficacia se demostró en función de la significativamente menor proporción de fracasos del tratamiento en los sujetos de VYVANSE (15,8%) en comparación con los de placebo (67,5%) en el punto final del periodo de retirada al azar. La medición del punto final se definió como la última semana de tratamiento posterior a la asignación aleatoria en la que se observó una medición válida de la puntuación total del TDAH-RS y el CGI-S. El fracaso del tratamiento se definió como ≥ 50% de aumento (empeoramiento) de la Puntuación total del TDAH-RS y ≥ 2 puntos de aumento en la puntuación de la CGI-S con respecto a las puntuaciones medidas en el momento de la entrada en fase doble ciega de retirada aleatorizada. En la mayoría de los individuos (70,3%) que se consideraron como fracasos del tratamiento, los síntomas del TDAH habían empeorado en o antes de la visita de la semana 2 después de la asignación aleatoria.

Adultos: Se llevó a cabo un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de grupos paralelos en adultos (N = 420) que reunían los criterios del DSM para el TDAH. En este estudio de cuatro semanas, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a grupos de tratamiento que recibieron dosis fijas finales de 30, 50 o 70 mg de VYVANSE o placebo. Todos los pacientes que recibieron VYVANSE comenzaron con 30 mg desde la primera semana de tratamiento. Los sujetos asignados a los grupos de dosis de 50 y 70 mg se titularon en incrementos de 20 mg a la semana hasta cuando alcanzaron su dosis asignada. Se observaron mejorías significativas de los síntomas del TDAH, con base en las calificaciones del investigador de la escala de calificación del TDAH (TDAH-RS), en el punto final con todas las dosis de VYVANSE en comparación con placebo.

El segundo fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de diseño cruzado, de salón de clase análogo modificado con VYVANSE para simular el ambiente del lugar de trabajo de 142 adultos que cumplían los criterios de DSM-TR para TDAH. Hubo una fase de 4 semanas para la optimización de la dosis de VYVANSE (30, 50 o 70 mg/día por la mañana). Los sujetos fueron asignados aleatoriamente a una de dos secuencias: 1) VYVANSE (optimización de la dosis) seguida de placebo, cada una de una semana, o 2) placebo seguido de VYVANSE, cada una de una semana. Las evaluaciones de eficacia se realizaron al final de cada semana, usando medida de desempeño permanente del producto (PERMP). La PERMP es un examen de matemáticas ajustado para el nivel de destreza que mide la atención en las personas con TDAH. El tratamiento con VYVANSE, en comparación con el placebo, se tradujo en una mejoría estadísticamente significativa de la atención en todos los puntos de tiempo posteriores a la dosis, medida por el promedio de las puntuaciones totales de la PERMP en el transcurso de un día de valoración, así como en cada punto de tiempo medido. Las valoraciones de la PERMP se administraron antes de la dosis (0,5 horas) y 2, 4, 8, 10, 12 y 14 horas después de la dosis.

Estudio de mantenimiento de la eficacia: Se llevó a cabo un estudio doble ciego, controlado con placebo, de diseño de retirada aleatorizada en adultos de 18 a 55 años (N = 123) que reunían los criterios del DSM para el TDAH. Al ingreso del estudio, los sujetos tenían que documentar tratamiento con VYVANSE durante un mínimo de 6 meses y tenían que demostrar respuesta al tratamiento definida por CGI-S ≤ 3 y puntuación total < 22 en el TDAH-RS con indicaciones para adultos. La puntuación total del TDAH-RS con indicaciones para adultos es una medida de los síntomas del TDAH. Los sujetos que mantenían respuesta al tratamiento a las 3 semanas de la fase de tratamiento a rótulo abierto (N = 116) eran elegibles para ingresar en la fase doble ciega de retirada aleatorizada, y recibieron su dosis de ingreso de VYVANSE (N = 56) o placebo (N = 60). El mantenimiento de la eficacia en los sujetos tratados con VYVANSE se demostró por la significativa menor proporción de fracasos del tratamiento (< 9%) en comparación con los pacientes que recibieron placebo (75%) en la fase doble ciega de retirada aleatorizada. El fracaso del tratamiento se definió como un aumento ≥ 50% en la Puntuación Total del TDAH-RS con indicaciones para adultos y ≥ 2 puntos de incremento de la puntuación del CGI-S con respecto a las puntuaciones obtenidas en el momento del ingreso en la fase doble ciega de retirada aleatorizada.

Estudios sobre potencial de abuso: En un estudio del potencial de abuso en los seres humanos, cuando se administraron dosis orales equivalentes a 100 mg de dimesilato de lisdexanfetamina y 40 mg de sulfato de d-anfetamina de liberación inmediata a individuos que tenían antecedentes de abuso de medicamentos, el dimesilato de lisdexanfetamina en dosis de 100 mg produjo respuestas subjetivas en una escala de "efecto de gusto por el medicamento", (punto final primario) significativamente menores que las obtenidas con la d-anfetamina de liberación inmediata en dosis de 40 mg. Sin embargo, la administración oral de 150 mg de dimesilato de lisdexanfetamina produjo aumentos en las respuestas subjetivas positivas en esta escala que resultaron estadísticamente indistinguibles de las respuestas subjetivas positivas producidas por 40 mg de d-anfetamina oral de liberación inmediata y 200 mg de la lisdexanfetamina (C-IV).

La administración intravenosa de 50 mg de dimesilato de lisdexanfetamina a personas con antecedentes de abuso de medicamentos produjo respuestas subjetivas positivas en las escalas que miden "gusto por el medicamento", "euforia", "efectos estimulantes", y "efectos de bencedrina", que fueron superiores a los observados con placebo, pero menores que los producidos por una dosis intravenosa equivalente (20 mg) de d-anfetamina.

Eficacia clínica-Trastorno por atracón: La eficacia de VYVANSE en el tratamiento de trastorno por atracón fue demostrado en dos estudios de 12 semanas, aleatorizados doble-ciego, multicéntrico, de grupo paralelo, controlados con placebo, de optimización de dosis, en adultos de 18-55 años (N = 374 y N = 350) con trastorno por atracón de moderado a grave. El diagnóstico del trastorno por atracón fue confirmado utilizando los criterios DSM-IV para el trastorno por atracón. La gravedad del trastorno por atracón fue determinada basado en tener al menos 3 días de atracones por semana por 2 semanas antes de la visita de referencia y teniendo una marca de CGI-S ≥ 4 en la visita de referencia. Para ambos estudios, un día de atracón fue definido como un día con al menos 1 episodio de atracón, determinado del diario de atracones diarios del sujeto y confirmado por el médico (ver Trastorno por atracón).

Ambos estudios de 12 semanas consistieron en un periodo de 4 semanas de optimización de dosis y de un periodo de 8 semanas de mantenimiento de dosis. Durante el periodo de optimización de dosis, los sujetos asignados a VYVANSE comenzaron el tratamiento con una dosis de 30 mg/día y después de una semana de tratamiento, se incrementó la dosis a 50 mg/día. Adicionalmente, se realizaron incrementos de dosis a 70 mg/día, de acuerdo a lo tolerado y clínicamente indicado. Después del periodo de optimización de dosis, los sujetos continuaron con la dosis óptima durante la duración del periodo de mantenimiento de dosis.

El punto final primario de eficacia para los dos estudios fue definido como el cambio del punto de referencia a las semanas 11/12, en el número de días de atracón por semana. El punto de referencia está definido como el promedio semanal de días de atracón de los 14 días previos a la visita inicial.

Los sujetos de ambos estudios en VYVANSE tuvieron una gran reducción estadísticamente significativa (p<0.001) desde el inicio en cuanto al número de días de atracón por semana en la semana 11/12. Además, los sujetos en VYVANSE mostraron una mejoría mayor en comparación con los resultados secundarios clave en placebo con mayor proporción de sujetos clasificados con mejoría en la escala CGl-I, mayor proporción de sujetos con 4 semanas de cese de atracón, una mayor reducción de porcentaje en peso y una mayor reducción en la puntuación total de la escala de obsesión compulsión de Yale-Brown modificada para atracón (Y-BOCS-BED) en ambos estudios.

Estudio de mantenimiento de la eficacia: Se llevó a cabo un estudio doble ciego, controlado con placebo, de diseño de retiro aleatorizado para evaluar el mantenimiento de la eficacia basada en el tiempo de recaída entre VYVANSE y placebo en adultos de 18 a 55 años (N = 267) con trastorno por atracón moderado a grave. En este estudio a largo plazo, los pacientes que tuvieron una respuesta a VYVANSE en la fase previa de 12 semanas de tratamiento abierto, fueron aleatorizados para continuar con VYVANSE o con placebo por 26 semanas para observar la recaída.

La respuesta en la fase abierta fue definida como 1 o pocos días de atracón por semana durante cuatro semanas consecutivas previas a la última visita al final de la fase abierta de 12 semanas y una puntuación de CGI-S de 2 o menos en la misma visita. La recaída durante la fase de doble ciego fue definida al tener 2 o más días de atracón cada semana por dos semanas consecutivas (14 días) previos a cualquier visita y teniendo un incremento en la puntuación de CGI-S de 2 o más puntos comparado con la fase inicial de retiro aleatorizado. El mantenimiento de la eficacia para pacientes que tuvieron una respuesta inicial durante el periodo abierto y que después continuaron con VYVANSE durante 26 semanas en la fase doble ciego, de retiro aleatorizado, fue demostrado con VYVANSE siendo superior al placebo medido con el tiempo de recaída.

Además, el grupo que continuó con VYVANSE tuvo una proporción baja de recaída (5/136, 3.7%) comparado con el grupo con placebo (42/131, 32.1%).

Farmacocinética: Los estudios de farmacocinética de la dextroanfetamina después de la administración oral de la lisdexanfetamina se han llevado a cabo en adultos sanos y niños (de 6 a 12) con TDAH.

Absorción: Después de la administración oral, el dimesilato de lisdexanfetamina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal, se piensa que con la mediación del transportador PEPT1 de alta capacidad.

En 18 niños (de 6 a 12) con TDAH, el Tmáx de la dextroanfetamina fue de aproximadamente 3,5 horas después de una dosis única oral de dimesilato de lisdexanfetamina ya sea de 30 mg, 50 mg o 70 mg después de 8 horas de ayuno nocturno. El Tmáx de la lisdexanfetamina fue de aproximadamente 1 hora. Se estableció una farmacocinética lineal para la dextroanfetamina después de la administración oral de una dosis de dimesilato de lisdexanfetamina a lo largo del intervalo de dosificación de 30 mg a 70 mg en niños de 6 a 12 años y en un intervalo de 50 mg a 250 mg en adultos. Los parámetros farmacocinéticos de la dextroanfetamina después de la administración de la lisdexanfetamina en adultos exhibió baja variabilidad entre sujetos (< 25%) a intra-sujeto (< 8%).
Los alimentos (una comida alta en grasas o un alimento blando como el yogurt o el jugo de naranja) no afectan el ABC y la Cmáx de la dextroanfetamina en adultos sanos después de una dosis oral de 70 mg de VYVANSE en cápsulas. Los alimentos prolongan el Tmáx en aproximadamente 1 hora (de 3,8 horas en ayunas a 4,7 horas después de una comida alta en grasas o a 4.2 horas después de un alimento blando como el yogurt). Tras un ayuno de 8 horas, los ABCs de la dextroanfetamina después de la administración oral de dimesilato de lisdexanfetamina en solución y en cápsulas intactas fueron equivalentes.

Los valores de ABC y la Cmáx normalizados por el peso y la dosis fueron 22% y 12% menores, respectivamente, en las mujeres adultas que en los hombres en el día 7 después de una dosis de 70 mg/día de lisdexanfetamina durante 7 días. Los valores de ABC y la Cmáx normalizados por el peso y la dosis fueron los mismos en niñas y niños después de dosis únicas de 30-70 mg.

Distribución: No hay acumulación de la dextroanfetamina en el estado de equilibrio en los adultos sanos y no hay acumulación del dimesilato de lisdexanfetamina tras la dosificación una vez al día durante 7 días consecutivos.

Metabolismo: La lisdexanfetamina se convierte en dextroanfetamina y I-lisina, lo cual tiene lugar mediante el metabolismo en la sangre debido principalmente a la actividad hidrolítica de los glóbulos rojos. Los glóbulos rojos tienen una alta capacidad para el metabolismo de la lisdexanfetamina ya que los datos in vitro han demostrado que se produce hidrólisis sustancial incluso en niveles bajos de hematocrito. La lisdexanfetamina no es metabolizada por las enzimas del citocromo P450.

La anfetamina se oxida en la posición 4 del anillo bencénico para formar 4-hydroxianfetamina, o en los carbonos α o ß de la cadena lateral para formar alfa-hidroxianfetamina o norefedrina, respectivamente. La norefedrina y la 4-hidroxi-anfetamina son activas y posteriormente ambas se oxidan para formar 4-hidroxi-norefedrina. La alfa-hidroxi-anfetamina sufre desaminación para formar fenilacetona, que en última instancia forma ácido benzoico y su glucurónido y ácido hipúrico, el conjugado de la glicina. Aunque las enzimas involucradas en el metabolismo de la anfetamina no se han definido con claridad, se sabe que la CYP2D6 está involucrada en la formación de la 4-hidroxi-anfetamina.

Eliminación: Tras la administración oral de una dosis radiomarcada de 70 mg de dimesilato de lisdexanfetamina a 6 sujetos sanos, aproximadamente el 96% de la radioactividad de la dosis oral se recuperó en la orina y solo el 0,3% se recuperó en las heces durante un periodo de 120 horas. De la radioactividad recuperada en la orina, 42% de la dosis estaba relacionada con la anfetamina, 25% con ácido hipúrico y 2% con lisdexanfetamina intacta. Las concentraciones plasmáticas del medicamento no convertido son bajas y transitorias, y por lo general se tornan incuantificables hacia las 8 horas después de la administración. La vida media de eliminación plasmática de la lisdexanfetamina normalmente promedió menos de una hora en los estudios con dimesilato de lisdexanfetamina en voluntarios.

Poblaciones especiales:

Edad: La farmacocinética del medicamento, evaluada por el aclaramiento, es similar en niños (de 6 a 12) y adolescentes (de 13 a 17) aquejados por TDAH y en voluntarios adultos sanos después de corregir el peso corporal.

En un estudio en 47 pacientes mayores de 55 años de edad la depuración de la anfetamina fue de aproximadamente 0,7 L/h/kg en los sujetos de 55-74 años de edad y de 0,55 L/h/kg en los sujetos ≥ 75 años de edad. Esto es ligeramente menor en comparación con lo observado en los adultos más jóvenes (aproximadamente 1 L/h/kg en sujetos de 18-45 años de edad).

Género: La exposición sistémica a la dextroanfetamina es similar en hombres y mujeres a los que se les administra la misma dosis en mg/kg.

Raza: No se han hecho estudios farmacocinéticos formales con respecto a la raza.

Enfermedad renal: En un estudio farmacocinético de la lisdexanfetamina en sujetos normales y con alteraciones de la función renal, la depuración de la d-anfetamina se redujo de 0,7 L/h/kg en sujetos normales a 0,4 L/h/kg en sujetos con insuficiencia renal grave (TFG 15 a < 30 mL/min/1,73 m2) (consulte la sección Dosis y vía de administración).

Debido a la reducción de la depuración en los pacientes que tienen insuficiencia renal grave (TFG 15 a < 30 mL/min/1,73 m2), la dosis máxima no debe exceder los 50 mg/día. Se debe considerar una mayor reducción de la dosis en los pacientes sometidos a diálisis.

La lisdexanfetamina y la d-anfetamina no son dializables.

Datos de seguridad no clínicos:

Datos en animales jóvenes: Se realizó un estudio en el cual ratas jóvenes recibieron dosis orales de 4, 10, o 40 mg/kg/día de dimesilato de lisdexanfetamina desde el día 7 hasta el día 63 de edad. Estas dosis son aproximadamente 0.3, 0.7, y 3 veces la dosis máxima diaria recomendada en los seres humanos de 70 mg con base en mg/m2. Se observaron disminuciones relacionadas con la dosis en el consumo de alimentos, la ganancia de peso corporal y la longitud rabadilla-coronilla; después de un periodo de recuperación de cuatro semanas sin medicamento, los pesos corporales y las longitudes coronilla-rabadilla se habían recuperado significativamente en las hembras, pero seguían sustancialmente reducidas en los machos. El tiempo hasta la apertura de la vagina se retrasó en las hembras a la dosis más alta, pero no hubo efectos de los fármacos sobre la fertilidad cuando los animales se aparearon a partir del día 85 de edad.

En un estudio en el cual perros jóvenes recibieron dimesilato de lisdexanfetamina durante 6 meses a partir de las 10 semanas de edad, se observó una menor ganancia de peso con todas las dosis evaluadas (2, 5 y 12 mg/kg/día, que son aproximadamente 0.5, 1 y 3 veces la dosis máxima diaria recomendada en seres humanos con base en mg/m2). Este efecto se revirtió parcial o totalmente durante un periodo de recuperación de cuatro semanas sin medicamento.

Embarazo: Se han hecho estudios de reproducción en animales con dimesilato de lisdexanfetamina. Los estudios se hicieron con el metabolito activo del medicamento, la d-anfetamina, bien sea sola o combinada con I-anfetamina, como se anota a continuación.

VYVANSE no tuvo efectos aparentes sobre el desarrollo morfológico embrio-fetal o la supervivencia cuando se administró por vía oral a ratas y conejas preñadas durante el periodo de organogénesis en dosis de hasta 40 y 120 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosis son aproximadamente 2,7 y 16 veces (niños) y 5,5 y 33 veces (adultos) respectivamente, la dosis máxima recomendada de 70 mg/día con base en mg/m2 de superficie corporal. Una serie de estudios realizados en roedores indican que la exposición prenatal o postnatal temprana a la anfetamina (d- o d,I-) en dosis similares a las que se utilizan clínicamente puede provocar alteraciones neuroquímicas y del comportamiento a largo plazo. Los efectos conductuales informados incluyen déficits de aprendizaje y memoria, alteración de la actividad locomotriz, y cambios en la función sexual. No se han realizado estudios similares con VYVANSE.

Datos no clínicos de abuso: Los estudios no clínicos de potencial de abuso indican que la lisdexanfetamina puede producir efectos subjetivos en ratas y monos que son similares a los del estimulante del SNC d-anfetamina, pero que son de aparición tardía y transitorios, en tanto que los efectos gratificantes, determinados en estudios de auto-administración, son inferiores a las del metilfenidato o la cocaína.

CONTRAINDICACIONES:

Arteriosclerosis avanzada.

Enfermedad cardiovascular sintomática.

Hipertensión moderada a grave.

Hipertiroidismo.

Hipersensibilidad conocida o reacción idiosincrática a las aminas simpaticomiméticas.

Glaucoma.

Estados de agitación.

Pacientes con antecedentes de abuso de drogas.

Durante o dentro de los 14 días siguientes a la administración de inhibidores de la monoaminooxidasa (pueden desencadenarse crisis hipertensivas) (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Alcoholismo.

Trastornos psicóticos.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:
Embarazo Categoría C: No se han hecho estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. VYVANSE debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto (véase la sección Datos de seguridad no clínicos). Los niños nacidos de madres dependientes de las anfetaminas tienen un mayor riesgo de parto prematuro y bajo peso al nacer. Además, estos bebés pueden presentar síntomas de abstinencia evidenciados por disforia, que incluye agitación y lasitud significativa.

Parto: Se desconocen los efectos de VYVANSE sobre el trabajo de parto y el parto en los seres humanos.

Madres lactantes: Las anfetaminas se excretan por la leche materna. VYVANSE debe utilizarse durante la lactancia solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el bebé.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Experiencia en estudios clínicos: La información incluida en esta sección se basa en los datos de estudios clínicos controlados, en grupos paralelos, de 4 semanas de duración en niños, adolescentes y adultos con TDAH. Las frecuencias declaradas de las reacciones adversas representan la proporción de personas que han experimentado una reacción adversa surgida del tratamiento del tipo indicado por lo menos una vez.

Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥ 5% y a una tasa de por lo menos el doble de la del placebo) informadas en niños, adolescentes y/o adultos fueron anorexia, ansiedad, disminución del apetito, reducción del peso, diarrea, mareo, boca seca, irritabilidad, insomnio, náuseas, dolor epigástrico y vómito.

Reacciones adversas asociadas con la interrupción del tratamiento en los ensayos clínicos: En el ensayo controlado en niños (de 6 a 12 años), 6% (13/218) de los pacientes tratados con VYVANSE interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas en comparación con 0% (0/72) de los que recibieron placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la interrupción y que se consideraron relacionadas con las medicamentos (es decir, que condujeron a la suspensión del tratamiento en por lo menos 1% de los pacientes tratados con VYVANSE y a una tasa por lo menos dos veces mayor que la del placebo) fueron tics, vómito, hiperactividad psicomotriz, insomnio, disminución del apetito y erupción cutánea (2 casos de cada reacción adversa, es decir, 2/218 de cada una; [1%]).

En el ensayo controlado en adolescentes (de 13 a 17 años), 3% (7/233) de los pacientes tratados con VYVANSE interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas en comparación con 1% (1/77) entre los que recibieron placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la interrupción y que se consideraron relacionadas con el medicamento (es decir, que condujeron a la suspensión en por lo menos 1% de los pacientes tratados con VYVANSE a una tasa por lo menos dos veces mayor que la del placebo) fueron disminución del apetito (2/233; 1%), e insomnio (2/233; 1%).

En el ensayo controlado en adultos, 6% (20/358) de los pacientes tratados con VYVANSE interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas en comparación con 0% (0/62) entre los que recibieron placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la suspensión del tratamiento y que se consideraron relacionadas con el medicamento (es decir, que llevaron a la suspensión en al menos 1% de los pacientes tratados con VYVANSE y a una tasa por lo menos dos veces mayor que la del placebo) fueron insomnio (8/358; 2%), taquicardia (3/358; 1%), irritabilidad (2/358; 1%), elevación de la presión arterial (3/358 ; 1%), dolor de cabeza (2/358; 1%), ansiedad (2/358; 1%) y disnea (3/358; 1%).

Reacciones adversas que se presentaron con una incidencia del 2% o más en pacientes tratados con VYVANSE y por lo menos con el doble de la incidencia observada en los pacientes que recibieron placebo en los ensayos clínicos: Las reacciones adversas comunicadas en los ensayos controlados en niños (de 6 a 12 años), adolescentes (entre 13 y 17 años) y pacientes adultos tratados con VYVANSE o con placebo se presentan a continuación en las Tablas 1, 2 y 3.

Niños:

Tabla 1. Reacciones adversas comunicadas por 2% o más de los niños (de 6 a 12 años) teniendo VYVANSE y, al menos, dos veces la incidencia en los pacientes que recibieron el placebo en un programa de 4 semanas Ensayo clínico

ª El insomnio incluye los siguientes términos preferidos notificados en el estudio: Insomnio de conciliación, insomnio.

Adolescentes:

Tabla 2. Reacciones adversas comunicadas por 2% o más de los adolescentes (entre 13 y 17 años) que tomaron VYVANSE con por lo menos dos veces la incidencia observada en los pacientes que recibieron placebo en un ensayo clínico de 4 semanas

b El insomnio incluye los siguientes términos preferidos notificados en el estudio: Insomnio de conciliación, insomnio.

Adultos:

Tabla 3. Reacciones adversas comunicadas por 2% o más de los pacientes adultos que tomaron VYVANSE con por lo dos veces la incidencia observada en los pacientes que recibieron placebo en un ensayo clínico de 4 semanas

c El insomnio incluye los siguientes términos preferidos notificados en el estudio: Insomnio de conciliación, insomnio de la mitad del sueño.

Además, en la población adulta se observó disfunción eréctil en 2,6% de los hombres que tomaron VYVANSE y en 0% de los pacientes del grupo de placebo; se observó disminución de la libido en 1,4%, de los sujetos que recibieron VYVANSE y en 0% de los pacientes del grupo de placebo.

Las reacciones adversas observadas con el tratamiento de VYVANSE principalmente reflejan los eventos adversos comúnmente asociados con el uso de anfetamina. La tabla 4 presenta todas las reacciones adversas basadas en la información de seguridad disponible.

Tabla 4. Reacciones adversas reportadas con VYVANSE

ª Los Rangos de incidencia fueron calculados del grupo de los estudios de TDAH, fase 2-4, doble ciego, controlados con placebo, en niños (n = 428), adolescentes (n = 714) y adultos (n = 497).

b Los Rangos de incidencia fueron calculados del grupo de los estudios fase 2-3, doble ciego, controlado con placebo, para trastorno por atracón en adultos (n = 705).

Los siguientes términos fueron reportados en el estudio de TDAH y de trastorno por atracón:

c Incluye los términos de hipersensibilidad al medicamento e hipersensibilidad.

d Incluye disminución del apetito y anorexia.

e Incluye los términos de insomnio inicial, insomnio, insomnio medio e insomnio terminal.

f Incluye los términos de ansiedad, trastorno de adaptación con ansiedad y trastorno por ansiedad.

g Incluye los términos de disminución del libido y pérdida del libido.

h Incluye los términos de estado de ánimo deprimido, depresión, depresión mayor y síntomas de depresión.

i Incluye los términos de labilidad afectiva y cambios de humor.

j Incluye el término de humor eufórico.

k Incluye el término de hipomanía.

l Incluye los términos de alucinación, alucinación auditiva y alucinación visual.

m Incluye los términos de dolor de cabeza, dolor de cabeza sinusal y dolor de cabeza tensional.

n Incluye los términos de mareos y de mareos de postura.

o Incluye el término de temblor en reposo y temblor.

p Incluye el término de disgeusia, ageusia, hipogeusia e hipergeusia.

q Incluye los términos de incremento de la frecuencia cardiaca, taquicardia sinusal, taquicardia supra ventricular y taquicardia.

r Incluye el término de disnea y disnea de esfuerzo.

s Incluye los términos de malestar abdominal, dolor abdominal, dolor abdominal de la parte superior y malestar epigástrico.

t Incluye los términos de vómito post-tusivo y vómito.

u Incluye los términos de urticaria idiopática y urticaria.

v Incluye los términos de rash, rash eritematoso, rash macular, rash maculopapular, rash papular y rash prurítico.

w Incluye los términos de elevación de la temperatura corporal, hipertermia y pirexia.

x Incluye los términos de elevación de la presión diastólica sanguínea, elevación de la presión sanguínea, elevación de la presión sistólica sanguínea, hipertensión diastólica e hipertensión.

y Incluye los términos de pérdida de peso anormal y disminución de peso.

z El denominador sólo incluye sujetos masculinos del grupo 4 estudios de TDAH fase 2, doble ciego, controlado con placebo, en adolecentes (n=483), adultos (n=260) y en estudios de síndrome por atracón fase 2-3 en adultos (n=83).

aa Incluye el término de enojo identificado en postcomercialización.

bb Incluye el término de paranoia identificado en postcomercialización.

* Estos eventos no fueron reportados en el grupo de 4 estudios de TDAH fase 2, doble ciego, controlados con placebo o en los 3 estudios fase 2 para trastorno por atracón.

Por lo tanto los rangos de incidencia fueron calculados de los datos del grupo de 4 estudios fase 2, incluyendo estudios abiertos en niños (n=1244), adolescentes (n=910) y adultos (n=752) con TDAH y de los datos del grupo de 3 estudios fase 2 incluyendo los estudios abiertos en adultos (n=833) con el síndrome de atracón.

Los eventos adversos que no pueden ser estimados con la información disponible se categorizan como "incidencia no conocida".

Supresión del crecimiento en niños:

Peso: El cambio de peso en comparación con el placebo se ha evaluado en ensayos de 4 semanas en niños (de 6 a 12) y adolescentes (de 13 a 17). Las dosis más altas se asociaron con una mayor pérdida de peso. En los niños, la media de la pérdida de peso desde el valor inicial hasta el punto final fue de -0,39, -0,84 y -1,12 kg, respectivamente, en los pacientes asignados a recibir 30 mg, 50 mg y 70 mg de VYVANSE en comparación con 0,46 kg de ganancia de peso en los pacientes que recibieron placebo. En los adolescentes, la media del cambio de peso desde el valor inicial hasta el punto final fue de -1,24, -1,94 y -2,16 kg, respectivamente, en los pacientes asignados a recibir 30 mg, 50 mg y 70 mg de VYVANSE, en comparación con una ganancia de peso de 0,90 kg en los pacientes que recibieron placebo.

En los niños y adolescentes que recibieron VYVANSE durante un periodo de 12 meses una cuidadosa vigilancia de peso sugirió que la medicación constante (es decir, el tratamiento 7 días a la semana durante todo el año) dio lugar a una desaceleración del crecimiento, medida por el peso corporal. En los niños, el promedio de los percentiles de peso en condiciones iniciales (n=271) y a los 12 meses (n=146), fue de 60,9 y 47,2, respectivamente. La media del cambio del peso normalizado para la edad y el sexo desde el valor inicial en el percentil de 1 año fue de -13,4. En los adolescentes, el promedio de los percentiles de peso en condiciones iniciales (n = 265) y a los 12 meses (n = 156), fue de 66,0 y 61,5, respectivamente. La media del cambio del peso normalizado para la edad y el sexo desde el valor inicial en el percentil de 1 año fue de -6,5 (ver Precauciones generales).

En niños y adolescentes (de 6 a 17) que recibieron VYVANSE durante un periodo de 2 años, una cuidadosa vigilancia de peso sugirió que la medicación constante (es decir, el tratamiento 7 días a la semana durante dos años) dio lugar a una desaceleración del crecimiento, medida por el peso corporal. En niños, y adolescentes, el promedio de los percentiles de peso y las desviaciones estándar (DS) en condiciones iniciales (n = 314) y 24 meses (semana 104, n = 189), donde 65.4 (DS 27.11) y 48.2 (DS 29.94), respectivamente. La media del cambio del peso normalizado para la edad y el sexo desde el valor inicial en el percentil de 2 años fue de -16.9 (DS 17.33).

Crecimiento a largo plazo: No se dispone de datos de talla y peso controlados a largo plazo con el uso de VYVANSE.

En un estudio a largo plazo, un cuidadoso seguimiento del peso y la talla en niños de 7 a 10 años de edad que fueron aleatoriamente asignados ya sea a grupos de tratamiento con metilfenidato o sin medicamento durante 14 meses, así como en los subgrupos naturalistas de niños recientemente tratados con metilfenidato y no tratados a lo largo de 36 meses (10 a 13 años de edad) (total de todos los subgrupos n = 370), sugiere que los niños medicados constantemente (es decir, tratamiento 7 días a la semana durante todo el año), tienen una desaceleración temporal de la tasa de crecimiento (en promedio, un total de cerca de 2 cm menos de crecimiento en talla y 2.7 kg menos de crecimiento en peso en el curso de 3 años), sin evidencia de repunte del crecimiento durante este periodo del desarrollo.

Cambios de peso en los adultos con trastorno por obesidad: En los dos estudios controlados en adultos, fase 3, después del tratamiento con 50 y 70 mg de VYVANSE, el promedio de pérdida de peso después de 12 semanas fue de 5.8 kilogramos para los pacientes que recibieron VYVANSE (promedio inicial de IMC 33.8 kg/m2, promedio de peso inicial de 94.5 kilogramos), comparado con el promedio de cambio de peso de 0.0 kilogramos de pacientes que recibieron placebo (promedio inicial de IMC 33.2 kg/m2, promedio de peso inicial de 92.9 kilogramos), ningún sujeto en tratamiento activo cambió a una categoría de IMC de bajo peso (mejor que 18.5 kg/m2). Los datos de peso de estudios controlados a largo plazo (mayores de 12 semanas) con VYVANSE no están disponibles.

Informes posteriores al mercadeo: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso de VYVANSE posterior a la aprobación. Debido a que estas reacciones son notificadas voluntariamente de una población de tamaño incierto, no es posible estimar de forma fiable la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

Trastornos cardiacos: Miocardiopatía.

Trastornos vasculares: Fenómeno de Raynaud.

Trastornos oculares: Visión borrosa, midriasis, diplopía.

Trastornos gastrointestinales: Estreñimiento.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración: Fatiga.

Trastornos hepatobiliares: Hepatitis eosinofílica.

Trastornos del sistema inmunológico: Reacción anafiláctica, hipersensibilidad.

Trastornos del sistema nervioso: Convulsiones, disquinesia.

Trastornos psiquiátricos: Episodios psicóticos, manía, alucinaciones, depresión, agresión, disforia, euforia, logorrea, dermatilomania, bruxismo.

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, urticaria.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicología preclínica:

Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad: No se han realizado estudios de carcinogenicidad con el dimesilato de lisdexanfetamina. No se encontró evidencia de carcinogenicidad en los estudios en los cuales se administró d-,I-anfetamina (proporción de enantiómeros de 1:1) a ratas y ratones en la dieta durante 2 años en dosis de hasta 30 mg/kg/día en ratones machos, 19 mg/kg/día en ratones hembra, y 5 mg/kg/día en ratas machos y hembras.

El dimesilato de lisdexanfetamina no fue clastogénico en el ensayo de micronúcleos de médula ósea de ratón in vivo y dio negativo para los componentes E. coli y S. typhimurium de la prueba de Ames y en ensayo de linfoma de ratón el L5178Y/CT+- in vitro.

Los estimulantes (proporción de enantiómeros d- a l- de 3:1) no afectaron negativamente la fertilidad o el desarrollo embrionario precoz en las ratas en dosis de hasta 20 mg/kg/día.

Toxicología animal: Se ha demostrado que la administración de dosis altas de anfetaminas (d o d,l-) produce efectos neurotóxicos de larga duración, como daños irreversibles de las fibras nerviosas, en los roedores. Se desconoce el significado de estos hallazgos en los seres humanos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Inhibición e inducción enzimática in vitro e in vivo: El dimesilato de lisdexanfetamina no fue inhibidor in vitro de las principales isoformas de la CYP450 humana (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4) en las suspensiones microsomales hepáticas humanas, y tampoco fue inductor in vitro de CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4/5 en hepatocitos humanos frescos cultivados. El dimesilato de lisdexanfetamina no fue sustrato in vitro de P-gp en las células MDCKII ni inhibidor in vitro de gp-P en las células Caco-2 y, por tanto, es poco probable que participe en las interacciones clínicas con medicamentos transportados por la bomba de gp-P.

Un estudio in vivo en seres humanos con dimesilato del lisdexanfetamina no se tradujo en ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de los fármacos metabolizados por CYP1A2, CYP2D6, CYP2C19, CYP3A.

Agentes cuyos niveles en sangre pueden ser impactados por VYVANSE:

Guanfacina de liberación prolongada: En un estudio de interacción medicamentosa, la administración de la guanfacina de liberación prolongada (4 mg) en combinación con VYVANSE (50 mg) aumentó la concentración plasmática máxima de la guanfacina en 19%, en tanto que la exposición (área bajo la curva; ABC) aumentó en 7%. No es de esperar que estos pequeños cambios sean clínicamente significativos. En este estudio, no se observó ningún efecto de la exposición a la d-anfetamina después de la administración conjunta de la guanfacina de liberación prolongada y VYVANSE.

Venlafaxina de liberación prolongada: En un estudio de interacción medicamentosa, la administración de 225 mg de venlafaxina de liberación prolongada, sustrato de CYP2D6, en combinación con 70 mg de VYVANSE indujo una disminución del 9% de la Cmáx y una disminución de 17% del ABC del principal metabolito activo o-desmetilvenlafaxina y un incremento de 10% en la Cmáx y un incremento de 13% en el ABC de la venlafaxina. No es de esperar que estos pequeños cambios sean clínicamente significativos. En este estudio no se observó ningún efecto de la exposición a la d-anfetamina después de la administración de venlafaxina de liberación prolongada y VYVANSE. VYVANSE (d-anfetamina), puede ser un inhibidor débil de la CYP2D6. La lisdexanfetamina no tiene efecto en el ABC y la Cmáx del compuesto de venlafaxina y o-desmetilvenlafaxina.

Agentes y patologías que alteran el pH urinario y tienen impacto sobre la excreción urinaria y la vida media de la anfetamina: El ácido ascórbico y otros agentes y patologías que acidifican la orina aumentan la excreción urinaria y disminuyen la vida media de la anfetamina. El bicarbonato de sodio y otros agentes y patologías que alcalinizan la orina disminuyen la excreción urinaria y prolongan la vida media de la anfetamina.

lnhibidores de la monoaminooxidasa: VYVANSE no se debe administrar al mismo tiempo con inhibidores de la monoaminooxidasa o dentro de los 14 días después de suspender el tratamiento con IMAO. Puede sobrevenir consecuencias graves, incluso la muerte (ver Contraindicaciones).

Interacciones con alimentos: VYVANSE puede tomarse con o sin alimentos.

Medicamentos serotoninérgicos: El síndrome serotoninérgico se ha presentado rara vez con el uso de anfetaminas como VYVANSE, cuando se dan conjuntamente con medicamentos serotoninérgicos, incluidos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina (ISRSN). También se ha informado en asociación con las sobredosis de anfetaminas, incluido VYVANSE (ver Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental). No se informó de casos de síndrome serotoninérgico cuando VYVANSE se administró con ISRS e ISRSN en los ensayos clínicos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Las anfetaminas pueden causar una elevación significativa de los niveles plasmáticos de los corticosteroides. Este aumento es mayor por la noche. La anfetamina puede interferir con las determinaciones de los esteroides en la orina.

PRECAUCIONES GENERALES:

Abuso y dependencia: Las anfetaminas tienen potencial de abuso, mal uso, o desviación que los médicos deben considerar cuando prescriben el producto. Las anfetaminas se deben prescribir con precaución a los pacientes que tienen antecedentes de abuso o dependencia de sustancias.
Se han presentado casos de tolerancia, extrema dependencia psicológica, y discapacidad social grave. Hay informes de pacientes que han aumentado la dosis muchas veces por encima de los niveles recomendados. La interrupción brusca después de la administración prolongada de dosis altas da lugar a fatiga extrema y depresión mental; también se observan cambios en el EEG de sueño. Las manifestaciones de intoxicación crónica con anfetaminas pueden incluir dermatosis grave, insomnio marcado, irritabilidad, hiperactividad y cambios de personalidad. La forma más grave de intoxicación crónica es la psicosis, a menudo clínicamente indistinguible de la esquizofrenia (véase Contraindicaciones).

Eventos cardiovasculares graves:
Muerte súbita y de anomalías estructurales cardiacas preexistentes u otros problemas graves del corazón:

Niños y adolescentes: Se ha informado de casos de muerte súbita en asociación con el tratamiento con estimulantes del SNC a las dosis habituales en niños y adolescentes, incluidos aquellos que tienen alteraciones estructurales cardiacas u otros problemas graves del corazón. Pese a que algunos problemas serios de corazón por sí solos comportan un aumento del riesgo de muerte súbita, en general no se deben utilizar productos estimulantes en niños o adolescentes que tienen alteraciones estructurales cardiacas graves, miocardiopatía, anormalidades graves del ritmo cardiaco, u otros problemas cardiacos graves que pueden suponer un aumento de la vulnerabilidad a los efectos simpaticomiméticos de un fármaco estimulante (véase Contraindicaciones).

Adultos: Se ha informado de casos de muerte súbita, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio en adultos que toman medicamentos estimulantes en las dosis habituales para el TDAH. A pesar de que el rol de los estimulantes en estos casos en adultos también se desconoce, los adultos tienen una mayor probabilidad que los niños de tener alteraciones estructurales cardiacas graves, cardiomiopatías, anormalidades graves del ritmo cardiaco, enfermedad coronaria, u otros problemas cardiacos graves. Los adultos que presentan estas anomalías también deberían abstenerse del tratamiento con medicamentos estimulantes.

Hipertensión arterial y otras enfermedades cardiovasculares: Los medicamentos estimulantes causan un aumento modesto de la presión arterial media (alrededor de 2 a 4 mm Hg) y de la frecuencia cardiaca media (aproximadamente de 3 a 6 lpm) y hay personas que pueden presentar aumentos mayores. Aunque no es de esperar que los cambios promedio por sí solos tengan consecuencias a corto plazo, todos los pacientes deben ser monitorizados en busca de cambios grandes en la frecuencia cardiaca y la presión arterial. Se recomienda tener precaución en el tratamiento de los pacientes cuyas patologías médicas subyacentes pueden verse comprometidas por el aumento de la presión arterial o la frecuencia cardiaca como, por ejemplo, hipertensión preexistente, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio reciente, arritmias ventriculares (ver Contraindicaciones).

Cómo evaluar el estado cardiovascular en los pacientes tratados con medicamentos estimulantes: A los niños, adolescentes y adultos que están siendo considerados para el tratamiento con medicamentos estimulantes se les deben hacer una historia clínica minuciosa (que incluya la evaluación de los antecedentes familiares de muerte súbita o arritmia ventricular) y un examen físico cuidadoso para descartar la presencia de enfermedad cardiaca, y deben someterse a una evaluación cardiovascular más detallada cuando los resultados sugieren la presencia de enfermedad (p. ej., electrocardiograma y ecocardiograma). Los pacientes que presentan síntomas como dolor precordial con el esfuerzo, síncope inexplicado, u otros síntomas que sugieran la presencia de enfermedad cardiaca durante tratamiento con estimulantes deben someterse a evaluación cardiaca sin demora.

Eventos adversos psiquiátricos:

Psicosis preexistentes: La administración de estimulantes puede exacerbar los síntomas de alteración del comportamiento y trastornos del pensamiento en los pacientes que tienen un trastorno psicótico preexistente.

Enfermedad bipolar: Debe tenerse especial cuidado con el uso de estimulantes para el tratamiento del TDAH en pacientes que tienen un trastorno bipolar comórbido debido a la preocupación por la posible inducción de un episodio mixto/maniaco en estos pacientes. Antes de iniciar el tratamiento con un estimulante, los pacientes que tienen síntomas depresivos comórbidos deben ser debidamente analizados para determinar si están en situación de riesgo para el trastorno bipolar. Dicho examen debe incluir una historia psiquiátrica detallada, que incluya los antecedentes familiares de suicidio, trastorno bipolar y depresión.

Aparición de nuevos síntomas maniacos o psicóticos: Los síntomas psicóticos o maniacos que surgen del tratamiento como, p. ej., alucinaciones, pensamiento delirante o manía en niños y adolescentes sin antecedentes de enfermedad psicótica o manía, pueden ser causados por los estimulantes a las dosis habituales. Si se presentan estos síntomas se debe considerar un posible papel causal del estimulante, y puede ser apropiado suspender el tratamiento. En un análisis combinado de varios estudios de corto plazo controlados con placebo, estos síntomas sobrevinieron en 0,1% (4 pacientes con eventos de 3482 expuestos a metilfenidato o anfetamina durante varias semanas a las dosis habituales) de los pacientes tratados con estimulantes en comparación con 0 de los pacientes tratados con placebo.

Agresión: El comportamiento agresivo u hostil se observa a menudo en los niños y adolescentes con TDAH, y ha sido informado en los ensayos clínicos y en la experiencia posterior al mercadeo de algunos medicamentos indicados para el tratamiento del TDAH. Los estimulantes pueden causar comportamiento agresivo u hostil. Los pacientes que comienzan tratamiento para el TDAH deben ser monitorizados para controlar la aparición o el empeoramiento de comportamientos agresivos u hostiles.

Convulsiones: Hay cierta evidencia clínica de que los estimulantes pueden reducir el umbral de las convulsiones en pacientes que tienen antecedentes de convulsiones, en pacientes que tienen anomalías previas del EEG en ausencia de convulsiones y, en muy raras ocasiones, en pacientes sin historia de convulsiones y sin evidencia en el EEG antes de los ataques. En la presencia de convulsiones, se debe discontinuar el medicamento.

Problemas visuales: Se ha informado de dificultades de acomodación y visión borrosa con el tratamiento con estimulantes.

Tics: Se ha dicho que los estimulantes exacerban los tics motores y fónicos y el síndrome de Tourette. Por tanto, la evaluación clínica de los tics y el síndrome de Tourette debe preceder al uso de los medicamentos estimulantes.

Supresión del crecimiento: Los estimulantes del sistema nervioso central (SNC) se han asociado con pérdida de peso y disminución de la tasa de crecimiento en los niños (véase Reacciones secundarias y adversas).

Se debe vigilar estrechamente el crecimiento (peso y talla) de los niños tratados con estimulantes del SNC, incluido VYVANSE. Los pacientes que no están creciendo o aumentando de peso de la forma esperada tienen que interrumpir el tratamiento.

Prescripción y dispensación: Se debe prescribir o dispensar la menor cantidad posible de anfetamina en cada ocasión con el fin de minimizar la posibilidad de sobredosis. VYVANSE debe ser utilizado con precaución en pacientes que utilizan otros medicamentos simpaticomiméticos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis debe ser individualizada de acuerdo con las necesidades terapéuticas y la respuesta del paciente. VYVANSE debe ser administrado a la mínima dosis efectiva.

Para tratamiento de TDAH: Para todos los pacientes que o bien inician el tratamiento por primera vez o bien se cambian de otro medicamento, la dosis recomendada es de 30 mg una vez al día, por la mañana. Si se toma la decisión de aumentar la dosis por encima de los 30 mg/día, la dosis diaria puede ajustarse en incrementos de 20 mg a intervalos de una semana aproximadamente. La dosis máxima recomendada es de 70 mg/día; no se han estudiado las dosis de VYVANSE mayores de 70 mg/día. En los pacientes que tienen insuficiencia renal grave (TFG 15 a < 30 mL/min/1,73 m2), la dosis máxima no debe exceder los 50 mg/día. Se deberá considerar una mayor reducción de la dosis en los pacientes sometidos a diálisis (ver Farmacocinética).

VYVANSE no ha sido estudiado en niños menores de 6 años de edad. No se recomienda el uso de las anfetaminas en niños menores de 3 años de edad. VYVANSE no ha sido estudiado en la población geriátrica (véase la sección Farmacocinética).

VYVANSE debe tomarse por la mañana. Debe evitarse tomar la dosis por la tarde a causa de la posibilidad de insomnio.

Para tratamiento de trastorno por atracón: La Dosis de titulación inicial recomendada es de 30 mg/día que puede ser ajustada en incrementos de 20 mg en intervalos semanales aproximadamente, para alcanzar la dosis recomendada de 50 o 70 mg/día. La titulación de dosis deberá de ser guiada por resultados clínicos para llegar a una dosis óptima, con una dosis máxima de 70 mg/día (ver sección Farmacodinamia).

Administración: VYVANSE puede tomarse con o sin alimentos.

Las cápsulas de VYVANSE pueden tomarse enteras o se puede abrir la cápsula, vaciar todo su contenido y mezclarlo con un alimento blando, como yogurt o en un vaso de agua o jugo de naranja. Si el contenido de la cápsula muestra polvo compactado, se puede usar una cuchara para separar el polvo en el alimento blando o el líquido. El contenido debe ser mezclado hasta que esté totalmente disperso. El paciente debe consumir toda la mezcla de alimento blando o líquido de inmediato; ésta no debe ser almacenada. El ingrediente activo se disuelve por completo una vez dispersado; sin embargo, puede permanecer una película que contiene los Ingredientes inactivos en el vaso o recipiente de vidrio una vez que la mezcla se consume. Se debe tomar contenido de toda la cápsula, y los pacientes no deben tomar menos de una cápsula al día.

Deterioro de la capacidad para operar maquinarias o conducir vehículos: Los pacientes deben saber cómo les afectará VYVANSE antes de participar en actividades como la operación de maquinaria o la conducción de vehículos, por cuanto VYVANSE puede alterar la capacidad para participar en estas actividades (véase la sección Reacciones secundarias y adversas).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Las manifestaciones de la sobredosificación aguda con anfetaminas incluyen inquietud, temblor, hiperreflexia, respiración rápida, confusión, agresión, alucinaciones, estados de pánico, hiperpirexia y rabdomiólisis. La fatiga y la depresión suelen seguir a la estimulación del sistema nervioso central. Los efectos cardiovasculares incluyen arritmias, hipertensión o hipotensión y colapso circulatorio. Los síntomas gastrointestinales incluyen náuseas, vómito, diarrea y cólicos abdominales. La intoxicación mortal suele ir precedida de convulsiones y coma.

En caso de una sobredosis de VYVANSE, se debe instaurar el tratamiento clínicamente indicado. La prolongada duración de acción de VYVANSE se debe considerar en el tratamiento de los pacientes con sobredosis.

La lisdexanfetamina y la d-anfetamina no son dializables.

PRESENTACIONES: VYVANSE está disponible en frascos de 28 cápsulas de 30 mg, 50 mg o 70 mg de dimesilato de lisdexanfetamina.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30ºC.

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Producto del grupo de Clase II.

Su venta requiere receta médica, la cual se retendrá en la farmacia. Prohibida la venta fraccionada del producto. Manténgase fuera del alcance de los niños. Literatura exclusiva para los médicos. El uso prolongado incluso en dosis terapéutica puede llevar a dependencia. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. No se administre simultáneamente con bebidas alcohólicas. Este producto contiene colorante amarillo No. 6 en su presentación de 30 mg, colorante azul No. 1 en su presentación de 50 mg y los colorantes amarillo No. 6 y azul No. 1 en su presentación de 70 mg, los cuales pueden producir reacciones alérgicas.

Hecho en Estados Unidos de América por:

Patheon Pharmaceuticals lnc.

2110 East Galbraith Road

Cincinnati, Ohio, 45237-1625, EUA.

Acondicionado por:

Sharp Corporation

7451 Keebler Way, Allentown,

PA 18106, EUA

Representante legal e importado por:

Shire Pharmaceuticals México, S.A. de C.V.

Av. Paseo de la Reforma No. 483, Piso 29,

Col. Cuauhtémoc, C.P. 06500, Deleg. Cuauhtémoc, Ciudad de México, México

Importado, almacenado y distribuido en México por:

SHIRE PHARMACEUTICALS MÉXICO, S.A. de C.V.

Av. Tejocotes S/N (Agave No. 1),

San Martín Obispo Tepetixtla,

C.P. 54763, Cuautitlán lzcalli, México, México

Reg. Núm. 124M2014, SSA II

APROM/MEX//0311