FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Presentación: 1 mg/1.5 mL, 2 mg/1.5 mL, 4 mg/3 mL, 6.8 mg/3 mL, 9.6 mg/3 mL.
Cada mL contiene:
Semaglutida: 0.68 mg, 1.34 mg, 1.34 mg, 2.27 mg, 3.2 mg
Vehículo cbp 1 mL
Análogo humano del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) de origen ADN recombinante expresado en Saccharomyces cerevisiae.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Adultos:

WEGOVY® está indicado como complemento a una dieta reducida en calorías y a un aumento de la actividad física para el control de peso, incluida la pérdida de peso y el mantenimiento del peso, en adultos con un índice de masa corporal (IMC) de

• ≥ 30 kg/m2 (obesidad), o

• ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2 (sobrepeso) en presencia de al menos una comorbilidad relacionada con el peso, p. ej., disglucemia (prediabetes o diabetes mellitus de tipo 2), hipertensión, dislipidemia, apnea obstructiva del sueño o enfermedad cardiovascular.

Adolescentes (≥ 12 años):

WEGOVY® está indicado como complemento de una dieta reducida en calorías y a un aumento de la actividad física para el control del peso en adolescentes mayores de 12 años con

• obesidad* y

• peso corporal superior a 60 kg.

El tratamiento con WEGOVY® debe descontinuarse y reevaluarse si los pacientes adolescentes no han reducido su IMC en al menos un 5% después de 12 semanas con la dosis de 2.4 mg o la dosis máxima tolerada.

* Obesidad (IMC ≥percentil 95), según se define en las tablas de crecimiento del IMC específicas por sexo y edad (CDC.gov) (consulte la Tabla 1).

Tabla 1. Puntos de corte del IMC para obesidad (≥ percentil 95) por sexo y edad para pacientes pediátricos de 12 años o más (criterios de los CDC)

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

En comparación con el GLP-1 nativo, semaglutida tiene una semivida prolongada de aproximadamente 1 semana, por lo que es adecuada para la administración subcutánea una vez a la semana. El mecanismo principal de protracción es la unión a albúmina, que propicia una disminución del aclaramiento renal y protege de la degradación metabólica. Además, semaglutida es resistente frente a la degradación por la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4).

Absorción:

La concentración promedio de semaglutida en estado estacionario tras la administración subcutánea (SC) de la dosis de mantenimiento de semaglutida fue de aproximadamente 75 nmol/L en pacientes con sobrepeso (IMC ≥27 kg/m2 a <30 kg/m2) u obesidad (IMC ≥30 kg/m2) en función de los datos de los ensayos en fase 3a, donde el 90% de los pacientes tenían una concentración promedio entre 51 nmol/L y 110 nmol/L. La exposición en estado estacionario de semaglutida aumentó proporcionalmente con dosis de 0.25 mg a 2.4 mg una vez a la semana. La exposición en estado estacionario fue estable con el tiempo, según lo evaluado hasta la semana 68. Asimismo, se logró una exposición similar con la administración SC de semaglutida en el abdomen, el muslo o la parte superior del brazo. La biodisponibilidad absoluta de semaglutida fue del 89%.

Distribución:

El volumen medio de distribución de semaglutida tras su administración SC en pacientes con sobrepeso u obesidad fue de aproximadamente 12.4 L. Semaglutida se encuentra ampliamente unida a albúmina en el plasma (> 99%).

Metabolismo/biotransformación:

Antes de la excreción, semaglutida se metaboliza en gran medida mediante proteólisis del esqueleto peptídico y beta-oxidación secuencial de la cadena lateral del ácido graso. La enzima endopeptidasa neutra (NEP, por sus siglas en inglés) fue identificada como una de las enzimas metabólicas activas.

Eliminación:

Las principales vías de la excreción de material relacionado con semaglutida son a través de la orina y las heces. Alrededor del 3% de la dosis absorbida se excretó en forma de semaglutida intacta en la orina.

El aclaramiento de semaglutida en pacientes con sobrepeso (IMC ≥ 27 kg/m2 a <30 kg/m2) u obesidad (IMC ≥ 30 kg/m2) fue de aproximadamente 0.05 L/h. Con una semivida de eliminación aproximada de 1 semana, semaglutida permanecerá en la circulación durante un tiempo aproximado de 7 semanas después de la última dosis de 2.4 mg.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada:

La edad no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de semaglutida en función de los resultados de los ensayos en fase 3 realizados que incluyeron a pacientes de 18 a 86 años de edad.

Sexo, raza y etnia:

El sexo, la raza (blanca, negra o afroamericana, asiática) y la etnia (hispana o latina, no hispana o no latina) no tuvieron ningún efecto sobre la farmacocinética de semaglutida, en función de los datos de ensayos en fase 3a.

Peso corporal:

El peso corporal tuvo un efecto en la exposición de semaglutida. Un mayor peso corporal se asoció a una menor exposición; una diferencia del 20% en el peso corporal entre las personas se traducirá en una diferencia aproximada del 18% en la exposición. La dosis semanal de 2.4 mg de semaglutida proporcionó exposiciones sistémicas adecuadas en el rango de peso corporal de 54.4 a 245.6 kg evaluado para la respuesta a la exposición en los ensayos clínicos.

Insuficiencia renal:

La insuficiencia renal no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de semaglutida. Esto se demostró comparando los efectos de una dosis única de 0.5 mg de semaglutida en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal (leve, moderada, severa o pacientes en diálisis) en comparación con pacientes con función renal normal. Esto también se demostró para pacientes con sobrepeso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2) u obesidad (IMC ≥ 30 kg/m2) e insuficiencia renal de leve a moderada, en función de los datos de ensayos en fase 3a.

Insuficiencia hepática:

La insuficiencia hepática no tuvo ningún efecto en la exposición de semaglutida. La farmacocinética de semaglutida se evaluó en pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática (leve, moderada y severa) en comparación con pacientes con función hepática normal en un estudio de dosis única de 0.5 mg de semaglutida.

Prediabetes y diabetes:

La prediabetes y diabetes no tuvieron ningún efecto clínicamente relevante sobre la exposición de semaglutida, en función de los datos de ensayos en fase 3.

Inmunogenicidad:

El desarrollo de anticuerpos antisemaglutida cuando se recibe tratamiento con semaglutida se produjo con poca frecuencia (consulte la sección Reacciones secundarias y adversas) y la respuesta no pareció influir en la farmacocinética de semaglutida.
Población pediátrica:

Las propiedades farmacocinéticas de la semaglutida se evaluaron en un ensayo clínico en pacientes adolescentes de 12 a < 18 años con obesidad o sobrepeso y al menos una comorbilidad relacionada con el peso (124 pacientes, peso corporal de 61.6 a 211.9 kg). La exposición a la semaglutida en adolescentes fue similar a la de los adultos con obesidad o sobrepeso.

No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de semaglutida en niños menores de 12 años de edad.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: medicamentos utilizados en la diabetes, análogos del péptido similar al glucagón de tipo 1 (GLP-1), código ATC: A10BJ06.

Mecanismo de acción:

Semaglutida es un análogo de GLP-1 con un 94% de homología de secuencia con respecto al GLP-1 humano. Semaglutida actúa como un agonista del receptor de GLP-1 que se une de forma selectiva al receptor de GLP-1, el objetivo del GLP-1 nativo, y lo activa.

GLP-1 es un regulador fisiológico del apetito y de la ingesta de calorías, y el receptor de GLP-1 está presente en varias áreas del cerebro implicadas en la regulación del apetito.

Los estudios en animales muestran que semaglutida actúa en el cerebro a través del receptor de GLP-1. Semaglutida tiene efectos directos en áreas del cerebro implicadas en la regulación homeostática de la ingesta de alimentos en el hipotálamo y el tronco encefálico. Semaglutida puede afectar al sistema hedónico de recompensa a través de efectos directos e indirectos en áreas del cerebro, incluido el tabique, el tálamo y la amígdala.

Los ensayos clínicos muestran que semaglutida reduce la ingesta calórica, aumenta la sensación de saciedad, plenitud y el control de la ingesta, reduce la sensación de hambre, y la frecuencia y la intensidad del ansia de comer. Además, semaglutida reduce la preferencia por alimentos con alto contenido en grasa.

Semaglutida coordina las contribuciones homeostáticas y hedónicas con la función ejecutiva, para regular la ingesta calórica, el apetito, la recompensa y la elección de alimentos.

Además, semaglutida ha demostrado en ensayos clínicos que reduce la glucosa en sangre de forma dependiente de la glucosa, mediante la estimulación de la secreción de insulina y reduciendo la secreción de glucagón cuando la glucemia es elevada. El mecanismo de disminución de la glucemia también implica un ligero retraso en el vaciamiento gástrico en la fase posprandial temprana. Durante la hipoglucemia, semaglutida disminuye la secreción de insulina y no afecta a la secreción de glucagón.
Los receptores de GLP-1 también se expresan en el corazón, la vasculatura, el sistema inmunitario y los riñones. En ensayos clínicos, semaglutida tiene un efecto benéfico sobre los lípidos plasmáticos, disminuye la presión arterial sistólica y reduce la inflamación. Además, ensayos en animales han demostrado que semaglutida atenuó el desarrollo de aterosclerosis y tuvo una acción antiinflamatoria en el sistema cardiovascular.

Efectos farmacodinámicos:

Apetito, ingesta calórica y elecciones alimentarias:

Semaglutida reduce el apetito al aumentar la sensación de plenitud y de saciedad, mientras se reduce el hambre y el posible consumo de alimentos. En un ensayo fase 1, la ingesta calórica durante una comida a libre demanda fue un 35% menor con semaglutida en comparación con placebo después de 20 semanas de administración de la dosis. Esto fue respaldado por un mejor control de la alimentación, menos ansias de comer y una preferencia relativamente menor por los alimentos con alto contenido en grasa. Los antojos de comida se evaluaron en mayor profundidad en STEP 5 mediante un Cuestionario de Control de la Alimentación (CoEQ, por sus siglas en ingles). En la semana 104, la diferencia estimada entre tratamientos tanto para el control de los antojos como para el antojo de alimentos salados favoreció significativamente a la semaglutida, mientras que no se observó ningún efecto claro para el antojo de alimentos dulces.

Lípidos en ayunas y posprandiales:

Semaglutida 1 mg en comparación con el placebo, disminuyó las concentraciones de triglicéridos y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, por sus siglas en inglés) en ayunas en un 12 y un 21%, respectivamente. La respuesta posprandial de los triglicéridos y las VLDL a una comida rica en grasas se redujo en > 40%.

Eficacia clínica y seguridad:

La eficacia y la seguridad de semaglutida para el control del peso en combinación con una disminución de la ingesta calórica y un aumento de la actividad física se evaluaron en cuatro ensayos de 68 semanas en fase 3a, doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo (STEP 1-4). Se incluyeron en estos ensayos un total de 4,684 pacientes adultos (2,652 aleatorizados al tratamiento con semaglutida). Además, la eficacia y la seguridad a los dos años de semaglutida en comparación con el placebo se evaluaron en un ensayo de fase 3b aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (STEP 5), que incluyó a 304 pacientes (152 en tratamiento con semaglutida).
El tratamiento con semaglutida demostró una pérdida de peso superior, clínicamente significativa y constante, en comparación con placebo, en pacientes con obesidad (IMC ≥30 kg/m2) o sobrepeso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2) y al menos una comorbilidad relacionada con el peso. Además, entre todos los ensayos, una mayor proporción de los pacientes alcanzaron pérdidas de peso ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% y ≥ 20% con semaglutida en comparación con placebo. La reducción del peso corporal se produjo independientemente de la presencia de síntomas gastrointestinales, como náuseas, vómitos o diarrea.

El tratamiento con semaglutida también mostró mejoras estadísticamente significativas en la circunferencia de la cintura, la presión arterial sistólica y la función física, en comparación con placebo.
La eficacia se demostró independientemente de la edad, el sexo, la raza, la etnia, el peso corporal inicial, el IMC, la presencia de diabetes tipo 2 y el nivel de la función renal. Existieron variaciones en la eficacia dentro de todos los subgrupos. Se observó una pérdida de peso relativamente mayor en las mujeres y en los pacientes sin diabetes tipo 2, así como en los pacientes con un peso corporal inicial menor, en comparación con uno mayor.

STEP 1: Control del peso:

En un ensayo doble ciego de 68 semanas, 1,961 pacientes con obesidad (IMC ≥ 30 kg/m2) o con sobrepeso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2) y al menos una comorbilidad relacionada con el peso se aleatorizaron a semaglutida o a placebo. Todos los pacientes siguieron una dieta reducida en calorías y aumentaron la actividad física durante todo el ensayo.

La pérdida de peso se produjo de forma temprana y continuó durante todo el ensayo. Al final del tratamiento (semana 68), la pérdida de peso fue superior y clínicamente significativa en comparación con placebo (consulte la Tabla 1 y la Figura 1). Además, una mayor proporción de los pacientes alcanzaron pérdidas de peso ≥ 5%, ≥ 10%, ≥ 15% y ≥ 20% con semaglutida en comparación con placebo (consulte la Tabla 1). Entre los pacientes con prediabetes al inicio, una mayor proporción de los pacientes presentaron un estado normoglucémico al final del tratamiento con semaglutida en comparación con placebo (84.1% frente al 47.8%).

Tabla 1 STEP 1: Resultados en la semana 68

* p < 0.0001 (bilateral sin ajustar) para la superioridad.

1 Estimado utilizando un modelo ANCOVA mediante imputación múltiple basada en todos los datos, independientemente de la interrupción del tratamiento aleatorizado o del inicio de otros medicamentos contra la obesidad o la cirugía bariátrica.

2 Durante el ensayo, el tratamiento aleatorizado se interrumpió de forma permanente en el 17.1 y el 22.4% de los pacientes aleatorizados a semaglutida 2.4 mg y placebo, respectivamente. Suponiendo que todos los pacientes aleatorizados permanecieron en tratamiento y no recibieron otros tratamientos contra la obesidad, los cambios estimados desde la aleatorización hasta la semana 68 para el peso corporal basados en un modelo mixto para medidas repetidas, incluidas todas las observaciones hasta la primera interrupción, fueron del -16.9 y el -2.4% para semaglutida 2.4 mg y placebo, respectivamente.

3 Estimado a partir del modelo de regresión binaria basado en el mismo procedimiento de imputación que en el análisis principal.

Figura 1. STEP 1: Cambio medio en el peso corporal (%) desde el inicio hasta la semana 68

Valores observados para los pacientes que completan cada visita programada y estimaciones con imputaciones múltiples (IM) de abandonos recuperados.

Después del estudio de 68 semanas, se realizó una extensión sin tratamiento de 52 semanas, que incluyó a 327 pacientes que habían completado el periodo del estudio principal con la dosis de mantenimiento de semaglutida o placebo. En el periodo sin tratamiento desde la semana 68 hasta la semana 120, el peso corporal medio aumentó en ambos grupos de tratamiento. Sin embargo, en el caso de los pacientes tratados con semaglutida durante el periodo del estudio principal, el peso se mantuvo un 5.6% por debajo del valor inicial en comparación con el 0.1% del grupo de placebo.

STEP 2: Control del peso en pacientes con diabetes tipo 2:

En un ensayo doble ciego de 68 semanas, 1210 pacientes con sobrepeso u obesidad (IMC ≥ 27 kg/m2) y diabetes tipo 2 se aleatorizaron a semaglutida 2.4 mg, semaglutida 1 mg una vez a la semana o placebo. Los pacientes incluidos en el ensayo tenían diabetes insuficientemente controlada (HbA1c 7-10%) y se trataron con dieta y ejercicio solo o con 1-3 medicamentos antidiabéticos orales. Todos los pacientes siguieron una dieta reducida en calorías y aumentaron la actividad física durante todo el ensayo.

El tratamiento con semaglutida durante 68 semanas produjo una reducción superior y clínicamente significativa del peso corporal y de HbA1c en comparación con placebo (consulte la Tabla 2 y la Figura 2).

Tabla 2 STEP 2: Resultados en la semana 68

* p < 0.0001 (bilateral sin ajustar) para la superioridad; ** p < 0.05 (bilateral sin ajustar) para la superioridad.

1 Estimado mediante un modelo ANCOVA utilizando imputación múltiple basada en todos los datos, independientemente de la interrupción del tratamiento aleatorizado o del inicio de otros medicamentos contra la obesidad o cirugía bariátrica.

2 Durante el ensayo, el tratamiento aleatorizado se interrumpió de forma permanente en el 11.6 y el 13.9% de los pacientes aleatorizados a semaglutida 2.4 mg y placebo, respectivamente. Suponiendo que todos los pacientes aleatorizados permanecieron en tratamiento y que no recibieron otros tratamientos contra la obesidad, los cambios estimados desde la aleatorización hasta la semana 68 para el peso corporal basado en un modelo mixto para medidas repetidas, incluidas todas las observaciones hasta la primera interrupción, fueron del -10.6 y el -3.1% para semaglutida 2.4 mg y placebo, respectivamente.

3 Estimado a partir del modelo de regresión binaria basado en el mismo procedimiento de imputación que en el análisis principal.

Figura 2 STEP 2: Cambio medio en el peso corporal (%) desde el inicio hasta la semana 68

Valores observados para los pacientes que completan cada visita programada y estimaciones con imputaciones múltiples (IM) de abandonos recuperados.

STEP 3: Control de peso con terapia conductual intensiva:

En un ensayo doble ciego de 68 semanas, 611 pacientes con obesidad (IMC ≥ 30 kg/m2) o con sobrepeso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2) y al menos una comorbilidad relacionada con el peso, se aleatorizaron a semaglutida o placebo. Durante el ensayo, todos los pacientes recibieron terapia conductual intensiva (TCI) que consistía en una dieta muy restrictiva, aumento de la actividad física y asesoramiento conductual.

El tratamiento con semaglutida y TCI durante 68 semanas produjo una reducción superior y clínicamente significativa del peso corporal en comparación con placebo (consulte la Tabla 3).

Tabla 3. STEP 3: Resultados en la semana 68

* p < 0.005 (bilateral sin ajustar) para la superioridad.

1 Estimado utilizando un modelo ANCOVA mediante imputación múltiple basada en todos los datos, independientemente de la interrupción del tratamiento aleatorizado o del inicio de otros medicamentos contra la obesidad o la cirugía bariátrica.

2 Durante el ensayo, el tratamiento aleatorizado se interrumpió de forma permanente en el 16.7 y el 18.6% de los pacientes aleatorizados a semaglutida 2.4 mg y placebo, respectivamente. Suponiendo que todos los pacientes aleatorizados permanecieron en tratamiento y que no recibieron otros tratamientos contra la obesidad, los cambios estimados desde la aleatorización hasta la semana 68 para el peso corporal basados en un modelo mixto para mediciones repetidas, incluidas todas las observaciones hasta la primera interrupción, fueron del -17.6 y el -5.0% para semaglutida 2.4 mg y placebo, respectivamente.

3 Estimado a partir del modelo de regresión binaria basado en el mismo procedimiento de imputación que en el análisis principal.

STEP 4: Control sostenido del peso:

En un ensayo doble ciego de 68 semanas, 902 pacientes con obesidad (IMC ≥ 30 kg/m2) o con sobrepeso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2) y al menos una comorbilidad relacionada con el peso, se incluyeron en el ensayo. Todos los pacientes siguieron una dieta reducida en calorías y aumentaron la actividad física durante todo el ensayo. Desde la semana 0 hasta la semana 20 (preinclusión), todos los pacientes recibieron semaglutida. En la semana 20 (inicio), los pacientes que habían alcanzado la dosis de mantenimiento de 2.4 mg se aleatorizaron para continuar con el tratamiento o cambiar a placebo. En la semana 0 (inicio del periodo de preinclusión), los pacientes tenían una media de peso corporal de 107.2 kg y un IMC medio de 38.4 kg/m2.

Los pacientes que habían alcanzado la dosis de mantenimiento de 2.4 mg en la semana 20 (inicio) y que continuaron el tratamiento con semaglutida durante 48 semanas (semanas 20-68) siguieron perdiendo peso y tuvieron una reducción superior y clínicamente significativa del peso corporal, en comparación con los que cambiaron a placebo (consulte la Tabla 4 y la Figura 3). El peso corporal aumentó de forma constante desde la semana 20 hasta la semana 68 en los pacientes que cambiaron a placebo en la semana 20 (inicio). Sin embargo, el peso corporal medio observado fue inferior en la semana 68 que al inicio del periodo de preinclusión (semana 0) (consulte la Figura 3). Los pacientes tratados con semaglutida desde la semana 0 (preinclusión) hasta la semana 68 (final del tratamiento) lograron un cambio medio en el peso corporal de -17.4%, con una pérdida de peso ≥ 5% logrado por el 87.8%, ≥ 10% logrado por el 78.0%, ≥ 15% logrado por el 62.2% y ≥ 20% logrado por el 38.6% de estos pacientes.

Tabla 4. STEP 4: Resultados desde la semana 20 a la semana 68

* p < 0.0001 (bilateral sin ajustar) para la superioridad.

1 Valor inicial = semana 20.

2 Estimado mediante un modelo ANCOVA utilizando imputación múltiple basada en todos los datos, independientemente de la interrupción del tratamiento aleatorizado o del inicio de otros medicamentos contra la obesidad o cirugía bariátrica.

3 Durante el ensayo, se interrumpió de forma permanente el tratamiento aleatorizado en el 5.8 y el 11.6% de los pacientes aleatorizados a semaglutida 2.4 mg y placebo, respectivamente. Suponiendo que todos los pacientes aleatorizados permanecieron en tratamiento y que no recibieron otros tratamientos contra la obesidad, los cambios estimados desde la aleatorización hasta la semana 68 para el peso corporal basados en un modelo mixto para medidas repetidas, incluidas todas las observaciones hasta la primera interrupción, fueron del -8.1 y el 6.5% para semaglutida 2.4 mg y placebo, respectivamente.

Figura 3. STEP 4: Cambio medio en el peso corporal (%) desde la semana 0 hasta la semana 68

Valores observados para los pacientes que completan cada visita programada y estimaciones con imputaciones múltiples (IM) de abandonos recuperados.

STEP 5: Datos de 2 años:

En un ensayo doble ciego de 104 semanas, se aleatorizó a 304 pacientes con obesidad (IMC ≥ 30 kg/m2) o con sobrepeso (IMC ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2) y al menos una comorbilidad aleatoria relacionada con el peso a semaglutida o a un placebo. Todos los pacientes seguían una dieta reducida en calorías y aumentaron su actividad física durante todo el ensayo. Al inicio, los pacientes tenían un IMC promedio de 38.5 kg/m2 y un peso corporal promedio de 106.0 kg.

El tratamiento con semaglutida durante 104 semanas produjo una reducción superior y clínicamente significativa del peso corporal en comparación con el placebo. Desde el inicio hasta la semana 68, el peso corporal medio disminuyó con semaglutida, después de lo cual se alcanzó una meseta. Con placebo, el peso corporal medio disminuyó menos y se alcanzó una meseta después de aproximadamente 20 semanas de tratamiento (consulte la Tabla 5 y la Figura 4). Los pacientes tratados con semaglutida lograron un cambio promedio en el peso corporal del -15.2%; el 74.7%, de los pacientes logró una pérdida de peso de ≥ 5%; el 59.2% de ≥ 10%, y el 49.7% de ≥ 15%. Entre los pacientes con prediabetes al inicio, el 80% y el 37% alcanzaron un estado normoglucémico al final del tratamiento con semaglutida y placebo, respectivamente.

Tabla 5. STEP 5: Resultados en la semana 104

* p < 0.0001 (bilateral no ajustado) para superioridad.

1 Estimado mediante un modelo ANCOVA en el cual se utilizó imputación múltiple basada en todos los datos, independientemente de la interrupción del tratamiento aleatorizado o el inicio de otros medicamentos contra la obesidad o la realización de cirugía bariátrica.

2 Durante el ensayo, el tratamiento aleatorizado se interrumpió de forma permanente en el 13.2 y el 27.0% de los pacientes aleatorizados a semaglutida y al placebo, respectivamente. Suponiendo que todos los pacientes aleatorizados permanecieron en tratamiento y no recibieron otras terapias contra la obesidad, los cambios estimados desde la aleatorización hasta la semana 68 para el peso corporal, basados en un modelo mixto para medidas repetidas, incluidas todas las observaciones hasta la primera interrupción, fueron del -16.7 y del -0.6% para semaglutida y el placebo, respectivamente.

3 Estimado a partir del modelo de regresión binaria basado en el mismo procedimiento de imputación que el análisis principal.

Figura 4. STEP 5: Cambio medio en el peso corporal (%) desde la semana 0 hasta la semana 104

Valores observados para los pacientes que completan cada visita programada, y estimaciones con imputaciones múltiples (IM) de abandonos recuperados.

STEP 8: Semaglutida frente a liraglutida:

En un ensayo de 68 semanas, aleatorizado, abierto, controlado con placebo por pares, se aleatorizaron 338 pacientes con obesidad (IMC ≥ 30 kg/m2) o con sobrepeso (IMC ≥ 27 a < 30 kg/m2) y al menos una comorbilidad relacionada con el peso para recibir semaglutida una vez a la semana, liraglutida 3 mg una vez al día o placebo. La semaglutida una vez a la semana y la liraglutida 3 mg fueron abiertos, pero cada grupo de tratamiento activo fue doble ciego frente al placebo administrado con la misma frecuencia de administración. Todos los pacientes seguían una dieta reducida en calorías y aumentaron su actividad física durante todo el ensayo. Al inicio, los pacientes tenían un IMC promedio de 37.5 kg/m2 y un peso corporal promedio de 104.5 kg.

El tratamiento con semaglutida una vez a la semana durante 68 semanas produjo una reducción superior y clínicamente significativa del peso corporal en comparación con liraglutida. Desde el inicio hasta la semana 68, el peso corporal medio disminuyó con la semaglutida. Con liraglutida, el peso corporal medio disminuyó menos (consulte la Tabla 6). El 37.4% de los pacientes tratados con semaglutida perdieron ≥ 20%, en comparación con el 7.0% tratado con liraglutida. La Tabla 6 muestra los resultados de los criterios de valoración confirmatorios de la pérdida de peso ≥ 10%, ≥ 15% y ≥ 20%.

Tabla 6. STEP 8: Resultados de un ensayo de 68 semanas en el que se comparó la semaglutida con la liraglutida

* p <0.005 (bilateral no ajustado) para superioridad.

1 Estimado mediante un modelo ANCOVA en el cual se utilizó imputación múltiple basada en todos los datos, independientemente de la interrupción del tratamiento aleatorizado o el inicio de otros medicamentos contra la obesidad o la realización de cirugía bariátrica.

2 Durante el ensayo, el tratamiento aleatorizado se interrumpió de forma permanente en el 13.5 y el 27.6% de los pacientes aleatorizados a semaglutida y liraglutida, respectivamente. Suponiendo que todos los pacientes aleatorizados permanecieron en tratamiento y no recibieron otras terapias contra la obesidad, los cambios estimados desde la aleatorización hasta la semana 68 para el peso corporal, basados en un modelo mixto para medidas repetidas, incluidas todas las observaciones hasta la primera interrupción, fueron del -16.7 y del -6.7% para semaglutida y liraglutida, respectivamente.

3 Estimado a partir del modelo de regresión binaria basado en el mismo procedimiento de imputación que el análisis principal.

Efecto sobre la composición corporal:

En un subestudio en el STEP 1 (N = 140), la composición corporal se midió mediante absorciometría con rayos X de doble energía (DEXA, por sus siglas en inglés). Los resultados de la evaluación con DEXA mostraron que el tratamiento con semaglutida se acompañó por una mayor reducción de la masa grasa que de la masa magra corporal, lo que condujo a una mejora en la composición corporal en comparación con placebo después de 68 semanas. Además, esta reducción en masa grasa total vino acompañada por una reducción de la grasa visceral. Estos resultados sugieren que la mayor parte de la pérdida de peso total se atribuyó a una reducción del tejido graso, incluida la grasa visceral.

Mejora de la función física:

Semaglutida demostró una pequeña mejora en las puntuaciones de la función física. La función física se evaluó usando tanto el Cuestionario genérico de calidad de vida relacionada con la salud Short Form-36v2 Health Survey, Acute Version (SF-36), como el Cuestionario específico para la obesidad Impacto del Peso en la Calidad de Vida, para ensayos clínicos, versión resumida (IWQOL-Lite-CT, por sus siglas en inglés).

Evaluación cardiovascular:

En el ensayo SUSTAIN 6, 3297 pacientes con diabetes tipo 2 controlada de manera insuficiente y en riesgo alto de eventos cardiovasculares se aleatorizaron a semaglutida SC 0.5 mg o 1 mg una vez a la semana o placebo, además del tratamiento estándar. La duración del tratamiento fue de 104 semanas. La media de edad fue de 65 años y el IMC medio fue de 33 kg/m2.
El criterio de valoración principal fue el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera aparición de algún evento cardiovascular adverso grave (MACE, por sus siglas en inglés): muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal. El número total de MACE fue de 254, incluidos 108 (6.6%) con semaglutida y 146 (8.9%) con placebo.

Se confirmó la seguridad cardiovascular del tratamiento con semaglutida 0.5 o 1 mg, ya que el cociente de riesgos (CR) para semaglutida vs a placebo fue de 0.74, [0.58, 0.95] [IC del 95%], impulsado por una disminución en la tasa de accidentes cerebrovasculares no mortales e infartos de miocardio no mortales, sin diferencia en las muertes cardiovasculares (consulte la Figura 5).

Figura 5: Gráfico de Kaplan-Maier del tiempo hasta la primera aparición del criterio de valoración compuesto: muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal (SUSTAIN 6)

Población pediátrica:

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los estudios realizados con WEGOVY® en uno o más subgrupos de la población pediátrica para el tratamiento y control del peso (consulte la sección Dosis y vía de administración para obtener información sobre el uso en la población pediátrica).

STEP TEENS: Control del peso en pacientes adolescentes:

En un ensayo doble ciego de 68 semanas de duración, 201 adolescentes en pubertad, de 12 a < 18 años de edad, con obesidad o sobrepeso y al menos una comorbilidad relacionada con el peso se aleatorizaron en una proporción 2:1 a semaglutida o placebo. Todos los pacientes seguían una dieta baja en calorías y aumentaron la actividad física durante todo el ensayo.

Al final del tratamiento (semana 68), la mejora del IMC con semaglutida fue superior y clínicamente significativa en comparación con el placebo (consulte la Tabla 7 y la Figura 6). Además, una mayor proporción de pacientes logró una pérdida de peso ≥ 5%, 10% y ≥ 15% con semaglutida en comparación con el placebo (consulte la Tabla 7).

Tabla 7. STEP TEENS: Resultados en la semana 68

* p <0.0001 (bilateral sin ajustar) para la superioridad.

1 Estimado utilizando un modelo ANCOVA mediante imputación múltiple basada en todos los datos independientemente de la interrupción del tratamiento aleatorizado o del inicio de otros medicamentos contra la obesidad o la cirugía bariátrica.

2 Durante el ensayo, el tratamiento aleatorizado se interrumpió de forma permanente en el 10.4 y el 10.4% de los pacientes aleatorizados a semaglutida 2.4 mg y al placebo, respectivamente. Suponiendo que todos los pacientes aleatorizados permanecieron en tratamiento y no recibieron otras terapias contra la obesidad, los cambios estimados desde la aleatorización hasta la semana 68 para el IMC, basados en un modelo mixto para medidas repetidas incluidas todas las observaciones hasta la primera interrupción, fueron del -17.9% y del 0.6% para semaglutida 2.4 mg y placebo, respectivamente.

3 Estimado a partir del modelo de regresión logística basado en el mismo procedimiento de imputación que en el análisis principal.

Figura 6. STEP TEENS: Cambio medio en el IMC (%) desde el inicio hasta la semana 68

Valores observados para los pacientes que completan cada visita programada, y estimaciones con imputaciones múltiples (IM) de abandonos recuperados.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (fosfato dibásico de sodio dihidratado, propilenglicol, fenol, ácido clorhídrico [para ajuste del pH], hidróxido de sodio [para ajuste del pH] y agua para inyectables). Embarazo, lactancia y menores de 12 años. Uso concomitante con otros agonistas del GLP-1.

Antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides (CMT) o en pacientes con síndrome de neoplasia endócrina múltiple tipo 2 (MEN 2), no deberá ser administrado el medicamento.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Mujeres en edad fértil:

Se recomienda que las mujeres en edad fértil utilicen métodos anticonceptivos durante el tratamiento con semaglutida (consulte la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Embarazo:

Los ensayos realizados en animales han mostrado toxicidad reproductiva (consulte la sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Los datos relativos al uso de semaglutida en mujeres embarazadas son limitados. Por tanto, no se debe utilizar semaglutida durante el embarazo. Se debe interrumpir el tratamiento con semaglutida en caso de que una paciente desee quedarse embarazada o si se produce un embarazo. Debido a la larga semivida de semaglutida, el tratamiento se debe interrumpir al menos 2 meses antes de un embarazo planificado (consulte la sección Farmacocinética y farmacodinamia-Propiedades farmacocinéticas).

Lactancia:

En ratas lactantes, semaglutida se excretó en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en lactantes. Semaglutida no se debe utilizar durante la lactancia.

Fertilidad:

Se desconoce el efecto de semaglutida sobre la fertilidad en los seres humanos. En el caso de las ratas, semaglutida no afectó a la fertilidad de los machos. En el caso de las ratas hembra, se observó un aumento de la duración del ciclo estral y una ligera disminución del número de ovulaciones en dosis asociadas con pérdida de peso corporal materno.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad:

En cuatro ensayos en fase 3a, se expusieron 2,650 pacientes adultos a WEGOVY®. La duración de los ensayos fue de 68 semanas. Las reacciones adversas reportadas con más frecuencia fueron los trastornos gastrointestinales, como náuseas, diarrea, estreñimiento y vómitos.
Tabla de reacciones adversas:

En la Tabla 8 se enlistan las reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos en fase 3a en adultos. Las frecuencias están basadas en un conjunto de ensayos en fase 3a.

A continuación, se indican las reacciones adversas asociadas a WEGOVY® de acuerdo con el sistema de clasificación por órganos y sistemas, y por frecuencia. Las categorías de frecuencias se definen del siguiente modo: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100); raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000).

Tabla 8. Reacciones adversas de los ensayos controlados en fase 3 en adultos

a Consulte la descripción de reacciones adversas seleccionadas a continuación.

b Observado principalmente en el periodo de aumento escalonado de la dosis.

c Términos preferentes agrupados.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

Reacciones adversas gastrointestinales:

Durante el periodo del ensayo de 68 semanas, se presentaron náuseas en el 43.9% de los pacientes tratados con semaglutida (16.1% para placebo), diarrea en el 29.7% (15.9% para placebo) y vómitos en el 24.5% (6.3% para placebo). La mayoría de los eventos fueron de leves a moderados en severidad y de corta duración. Se produjo estreñimiento en el 24.2% de los pacientes tratados con semaglutida (11.1% para placebo) y fue de severidad leve a moderada y de mayor duración. En los pacientes tratados con semaglutida, la duración media de las náuseas fue de 8 días, de los vómitos fue 2 días, de la diarrea 3 días y del estreñimiento 47 días.

Los pacientes con insuficiencia renal moderada (TFGe ≥ 30 mL/min/1.73 m2) pueden presentar más efectos gastrointestinales cuando reciben tratamiento con semaglutida.

Los eventos gastrointestinales provocaron la interrupción permanente del tratamiento en el 4.3% de los pacientes.

Pancreatitis aguda:

La frecuencia de pancreatitis aguda confirmada por adjudicación reportada en ensayos clínicos en fase 3a fue del 0.2% para semaglutida y < 0.1% para placebo, respectivamente.
Enfermedad aguda por cálculos biliares/colelitiasis:

Se reportó colelitiasis en el 1.6% y provocó colecistitis en el 0.6% de los pacientes tratados con semaglutida. Se reportó colelitiasis y colecistitis en el 1.1 y el 0.3%, respectivamente, de los pacientes tratados con placebo.

Pérdida del cabello:

Se reportó pérdida del cabello en el 2.5% de los pacientes tratados con semaglutida y en el 1.0% de los pacientes tratados con placebo. Los eventos fueron principalmente de severidad leve y la mayoría de los pacientes se recuperaron mientras continuaban con el tratamiento. La pérdida del cabello se reportó con más frecuencia en pacientes con una mayor pérdida de peso (≥ 20%).

Frecuencia cardiaca aumentada:

En los ensayos en fase 3a, se observó un aumento medio de 3 latidos por minuto (lpm) con respecto a una media inicial de 72 lpm en los pacientes tratados con semaglutida. Las proporciones de sujetos con un aumento del pulso desde el valor inicial ≥ 10 lpm en cualquier punto cronológico durante el periodo de tratamiento fueron del 67.0% en el grupo de semaglutida frente al 50.1% en el grupo de placebo.

Inmunogenicidad:

De acuerdo con las propiedades potencialmente inmunogénicas de los medicamentos que contienen proteínas o péptidos, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos tras el tratamiento con semaglutida. La proporción de pacientes con un resultado positivo en el análisis de anticuerpos antisemaglutida en cualquier momento posterior al inicio del ensayo fue baja (2.9%), y al final del ensayo ningún paciente presentó anticuerpos neutralizantes antisemaglutida ni anticuerpos antisemaglutida con efecto neutralizante del GLP-1 endógeno. Durante el tratamiento, las altas concentraciones de semaglutida podrían haber disminuido la sensibilidad de los ensayos, por lo que no puede excluirse el riesgo de resultados falsos negativos. Sin embargo, la presencia de anticuerpos fue transitoria y sin repercusión aparente en la eficacia y la seguridad en los sujetos que dieron positivo para anticuerpos durante y después del tratamiento.

Hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2:

En el STEP 2, se observó hipoglucemia clínicamente significativa en el 6.2% (0.1 eventos/años-paciente) de los sujetos tratados con semaglutida en comparación con el 2.5% (0.03 eventos/años-paciente) de los sujetos tratados con placebo. La hipoglucemia con semaglutida se observó tanto con el uso concomitante de sulfonilurea como sin este. Un episodio (0.2% de los pacientes, 0.002 eventos/años-paciente) se reportó como severo en un sujeto que no recibió tratamiento concomitante con una sulfonilurea. El riesgo de hipoglucemia se incrementó cuando semaglutida se usó con una sulfonilurea.
Retinopatía diabética en pacientes con diabetes tipo 2:

En un ensayo clínico de 2 años, se investigó semaglutida 0.5 mg y 1 mg frente a placebo en 3,297 pacientes con diabetes tipo 2, con alto riesgo cardiovascular, diabetes de larga duración y mal control de la glucemia. En este ensayo, se produjeron eventos adjudicados de complicaciones de la retinopatía diabética en más pacientes tratados con semaglutida (3.0%) en comparación con placebo (1.8%). Esto se observó en pacientes con retinopatía diabética conocida tratados con insulina. La diferencia entre los tratamientos apareció pronto y persistió a lo largo del ensayo. En el STEP 2, se reportaron trastornos en la retina en el 6.9% de pacientes tratados con WEGOVY®, el 6.2% de los pacientes tratados con semaglutida 1 mg y el 4.2% de los pacientes tratados con placebo. La mayoría de estos eventos se reportaron como retinopatía diabética (4.0, 2.7 y 2.7%, respectivamente) y retinopatía no proliferativa (0.7, 0 y 0%, respectivamente).

Población pediátrica:

En un ensayo clínico realizado en adolescentes de 12 a 18 años con obesidad o sobrepeso con al menos una comorbilidad relacionada con el peso, 133 pacientes estuvieron expuestos a WEGOVY®. La duración del ensayo fue de 68 semanas.

En general, la frecuencia, el tipo y la severidad de las reacciones adversas en los adolescentes fueron comparables con lo observado en la población adulta. Se notificó colelitiasis en el 3.8% de los pacientes tratados con WEGOVY® y en el 0% de los pacientes tratados con el placebo.

No se encontraron efectos en el crecimiento ni en el desarrollo puberal después de 68 semanas de tratamiento.

Reporte de sospechas de reacciones adversas:

Es importante reportar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Esto permite el monitoreo continuo del balance beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que reporten cualquier sospecha de reacción adversa a través del sistema nacional de notificación.

Reporte las reacciones adversas al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Los datos de los ensayos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos, con base en los ensayos convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetidas o genotoxicidad.

Los tumores no letales de células C de tiroides observados en roedores son un efecto de clase de los agonistas del receptor de GLP-1. En los ensayos de carcinogenicidad de 2 años realizados en ratas y ratones, semaglutida causó tumores de células C de tiroides a exposiciones clínicamente significativas. No se observó ningún otro tumor relacionado con el tratamiento. Los tumores de células C observados en roedores son causados por un mecanismo específico no genotóxico, mediado por el receptor de GLP-1, al que los roedores son particularmente sensibles. La relevancia en humanos se considera baja, pero no se puede excluir completamente.

En estudios de fertilidad realizados en ratas, semaglutida no afectó el desempeño durante el apareamiento ni a la fertilidad de los machos. En las ratas hembra, se observó un aumento de la duración del ciclo estral y una ligera disminución de los cuerpos lúteos (ovulaciones) en dosis asociadas con pérdida de peso corporal materno.

En los estudios de desarrollo embriofetal realizados en ratas, semaglutida causó embriotoxicidad por debajo de exposiciones clínicamente significativas. Semaglutida provocó disminuciones pronunciadas del peso corporal materno y reducciones en términos de supervivencia y crecimiento embrionarios. En los fetos, se observaron importantes malformaciones esqueléticas y viscerales, que incluyen efectos en los huesos largos, las costillas, las vértebras, la cola, los vasos sanguíneos y los ventrículos cerebrales. Las evaluaciones mecanísticas realizadas indicaron que la embriotoxicidad estaba relacionada con una alteración del suministro de nutrientes al embrión a través del saco vitelino de la rata, mediada por el receptor de GLP-1. Debido a las diferencias entre especies en términos de anatomía y función del saco vitelino, y debido a la falta de expresión del receptor de GLP-1 en el saco vitelino de primates no humanos, se considera que es improbable que este mecanismo sea relevante en humanos. Sin embargo, no se puede excluir un efecto directo de semaglutida en el feto.

En los estudios de toxicidad durante el desarrollo realizados en conejos y monos Cynomolgus, se observó un aumento del número de casos de interrupción del embarazo y un ligero aumento de la incidencia de anomalías fetales a exposiciones clínicamente significativas. Estos hallazgos coincidieron con una marcada pérdida de peso corporal materna de hasta el 16%. Se desconoce si estos efectos están relacionados con la reducción de la ingesta alimentaria materna como efecto directo del GLP-1.

El crecimiento y el desarrollo posnatales se evaluaron en monos Cynomolgus. Las crías fueron ligeramente más pequeñas al nacer, pero se recuperaron durante el periodo de lactancia.

Semaglutida causó un retraso en la maduración sexual en ratas jóvenes, tanto en machos como en hembras. Estos retrasos no tuvieron ningún efecto en la fertilidad y la capacidad reproductora en ambos sexos, ni en la capacidad de las hembras para mantener el embarazo.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Semaglutida retrasa el vaciamiento gástrico y podría influir potencialmente en la absorción de medicamentos administrados de forma concomitante por vía oral. No se observó ningún efecto clínicamente relevante sobre la velocidad de vaciamiento gástrico con semaglutida 2.4 mg, probablemente debido a un efecto de tolerancia. Semaglutida se debe utilizar con precaución en pacientes en tratamiento con medicamentos orales que requieren una absorción gastrointestinal rápida.

Paracetamol:

Semaglutida retrasa la velocidad de vaciamiento gástrico tal como determinó la farmacocinética de paracetamol durante una prueba de comida estándar. El ABC0-60 min (área bajo la curva) y la Cmáx (concentración máxima) de paracetamol se redujeron en un 27 y un 23%, respectivamente, tras el uso concomitante de semaglutida 1 mg. La exposición total de paracetamol (ABC0-5h) no se vio afectada. No se observó ningún efecto clínicamente relevante en el paracetamol con semaglutida. No es necesario un ajuste de dosis de paracetamol cuando se administra con semaglutida.

Anticonceptivos orales:

No se prevé que semaglutida disminuya la eficacia de los anticonceptivos orales. Tras la administración concomitante de un medicamento anticonceptivo oral combinado (0.03 mg de etinilestradiol/0.15 mg de levonorgestrel) y semaglutida, no se modificó de una forma clínicamente significativa la exposición general de etinilestradiol ni de levonorgestrel. La exposición de etinilestradiol no se vio afectada; se observó un aumento del 20% en la exposición de levonorgestrel en estado estacionario. La Cmáx no se vio afectada por ninguno de los compuestos.

Atorvastatina:

Semaglutida no modificó la exposición general de atorvastatina tras la administración de una dosis única de atorvastatina (40 mg). La Cmáx de atorvastatina se redujo 38%. Se concluyó que esto no era clínicamente significativo.

Digoxina:

Semaglutida no modificó la exposición general ni la Cmáx de digoxina tras la administración de una dosis única de digoxina (0.5 mg).

Metformina:

Semaglutida no modificó la exposición general ni la Cmáx de metformina tras la administración de 500 mg de metformina dos veces al día durante 3.5 días.

Warfarina:

Semaglutida no modificó la exposición general ni la Cmáx de los enantiómeros R y S de warfarina tras la administración de una dosis única de warfarina (25 mg) y los efectos farmacodinámicos de warfarina, determinados por el índice internacional normalizado (INR, por sus siglas en inglés), no se vieron afectados de una forma clínicamente significativa. Sin embargo, se recomienda el control frecuente del índice internacional normalizado (INR) al iniciar el tratamiento con semaglutida en pacientes tratados con warfarina u otros derivados de la cumarina.

Población pediátrica:

Los estudios de interacción sólo se han realizado en adultos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

No se identificaron diferencias clínicamente relevantes entre semaglutida y placebo en los parámetros analíticos de hematología o bioquímica (incluida la calcitonina).

Los niveles de lipasa y amilasa sérica aumentaron con semaglutida de forma similar a lo descrito con otras terapias a base de incretinas. Después de un aumento inicial de la lipasa, los niveles de actividad mostraron una pequeña disminución en la semana 68, los niveles de amilasa mostraron un aumento gradual desde el inicio hasta las 68 semanas. En ausencia de otros hallazgos o síntomas clínicos de pancreatitis, el aumento de los niveles de lipasa y amilasa observados con semaglutida no predice el desarrollo posterior de pancreatitis. Por lo tanto, en ausencia de otros signos o síntomas de pancreatitis, las elevaciones de lipasa y amilasa observadas con semaglutida no se consideran una inquietud de seguridad.

No hubo indicios de una respuesta inmunogénica contra semaglutida, ya que las frecuencias de anticuerpos contra semaglutida fueron bajas (2.9%), sin anticuerpos neutralizantes contra semaglutida o el GLP-1 endógeno, y no se observaron efectos en la exposición a semaglutida, en el peso corporal o en el perfil de seguridad de semaglutida.

PRECAUCIONES GENERALES:

Trazabilidad:

Con el objetivo de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Deshidratación:

El uso de los agonistas del receptor de GLP-1 puede estar asociado a reacciones adversas gastrointestinales que pueden causar deshidratación, que en algunos casos raros pueden dar lugar a un deterioro de la función renal.
Se debe advertir a los pacientes de que existe un riesgo potencial de deshidratación relacionado con los efectos adversos gastrointestinales y que tomen precauciones para evitar la pérdida de líquidos.

Pancreatitis aguda:

Se ha observado pancreatitis aguda con el uso de agonistas del receptor de GLP-1 (consulte la sección Reacciones secundarias y adversas). Se debe informar a los pacientes de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda. Ante la sospecha de pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento con semaglutida y no se debe reanudar si se confirma pancreatitis. Se debe extremar la precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

En ausencia de otros signos y síntomas de la pancreatitis aguda, las elevaciones de las enzimas pancreáticas por sí solas no son un factor predictivo de la pancreatitis aguda.

Pacientes con diabetes tipo 2:

No se debe utilizar semaglutida como sustituto de la insulina en pacientes con diabetes tipo 2.

No se debe utilizar semaglutida en combinación con otros productos agonistas del receptor de GLP-1. No se ha evaluado y se considera probable un mayor riesgo de reacciones adversas relacionadas con la sobredosis.

Hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2:

Se sabe que la insulina y sulfonilurea provocan hipoglucemia. Los pacientes tratados con semaglutida en combinación con una sulfonilurea o insulina podrían presentar un riesgo mayor de hipoglucemia. Es posible disminuir el riesgo de hipoglucemia reduciendo la dosis de sulfonilurea o de insulina al inicio del tratamiento con un agonista del receptor de GLP-1. La adición de WEGOVY® no se ha evaluado en pacientes tratados con insulina.

Retinopatía diabética en pacientes con diabetes tipo 2:

En pacientes con retinopatía diabética tratados con semaglutida, se ha observado un mayor riesgo de desarrollar complicaciones de la retinopatía diabética (consulte la sección Reacciones secundarias y adversas). La rápida mejora del control glucémico se ha asociado con un empeoramiento temporal de la retinopatía diabética, pero no se pueden excluir otros mecanismos. Se debe controlar estrechamente a los pacientes con retinopatía diabética que utilizan semaglutida y tratarlos de acuerdo con las directrices clínicas correspondientes. No hay experiencia con WEGOVY® en pacientes con diabetes tipo 2 con retinopatía diabética no controlada o potencialmente inestable. No se recomienda el tratamiento con WEGOVY® en estos pacientes.

Enfermedad aguda de la vesícula biliar:

El tratamiento con WEGOVY® se asoció con una mayor incidencia de colelitiasis y colecistitis. La incidencia de colelitiasis y colecistitis fue mayor en los pacientes pediátricos de 12 años tratados con WEGOVY®.

Lesión renal aguda:

Se han presentado en los informes posteriores a la comercialización de lesión renal aguda y empeoramiento de la insuficiencia renal crónica, que han requerido en algunos casos hemodiálisis, en pacientes tratados con semaglutida. Pacientes con insuficiencia renal puede tener un mayor riesgo de lesión renal aguda, pero algunos de estos eventos se han informado en pacientes sin enfermedad renal subyacente conocida. La mayoría de los eventos informados ocurrieron en pacientes que habían experimentado náuseas, vómitos o diarrea, que conducen a la depleción de volumen.

Controle la función renal al iniciar o aumentar las dosis de WEGOVY® en pacientes que notifiquen reacciones adversas graves gastrointestinales. Vigilar la función renal en pacientes con insuficiencia renal que notifique cualquier reacción adversa que pueda conducir a la depleción de volumen.

Aumento de la frecuencia cardiaca:

El tratamiento con WEGOVY® se asoció con aumentos en la frecuencia cardiaca en reposo. Se observaron aumentos medios en el corazón en reposo de 1 a 4 latidos por minuto (lpm) en pacientes adultos tratados con WEGOVY® en comparación con el placebo en ensayos clínicos. Más pacientes adultos tratados con WEGOVY® en comparación con placebo tuvieron cambios máximos de línea de base en cualquier visita de 10 a 19 lpm (41 frente a 34%, respectivamente) y 20 lpm o más (26 frente a 16%, respectivamente). En un ensayo clínico en pacientes pediátricos a partir de los 12 años de edad con frecuencia cardiaca basal normal, más pacientes tratados con WEGOVY® en comparación con el placebo tuvieron cambios máximos en la frecuencia cardiaca de 20 lpm o más (54 frente a 39%).
Controle la frecuencia cardiaca a intervalos regulares de acuerdo con la práctica clínica habitual. Indique a los pacientes que informen a sus proveedores de atención medica sobre palpitaciones o sensación de latidos cardiacos acelerados mientras está en reposo durante el tratamiento con WEGOVY®. Si los pacientes experimentan un aumento sostenido de la frecuencia cardiaca en reposo, suspenda WEGOVY®.

Comportamientos e ideas suicidas:

Se han informado comportamientos e ideas suicidas en ensayos clínicos con otros productos para el control del peso.

Poblaciones no estudiadas:

No se ha investigado la seguridad y la eficacia de WEGOVY® en pacientes:

– Tratados con otros productos para el control de peso.

– Con diabetes tipo 1.

– Con insuficiencia renal severa (consulte la sección Dosis y vía de administración).

– Con insuficiencia hepática severa (consulte la sección Dosis y vía de administración).

– Con insuficiencia cardiaca congestiva de clase IV de acuerdo con la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA, por sus siglas en inglés).

No se recomienda el uso en estos pacientes.

Existe una experiencia limitada con WEGOVY® en pacientes:

– De 75 años o más (consulte la sección Dosis y vía de administración).

– Con insuficiencia hepática leve o moderada (consulte la sección Dosis y vía de administración).

– Con enfermedad intestinal inflamatoria.

– Con gastroparesia diabética.

Usar con precaución en estos pacientes.

Contenido de sodio:

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; es decir, básicamente es “libre de sodio”.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

La influencia de semaglutida sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, se pueden experimentar mareos, principalmente durante el periodo de aumento escalonado de la dosis. En el caso que se produzcan mareos, la conducción o el uso de máquinas se deben realizar con precaución.

Pacientes con diabetes tipo 2:

Si semaglutida se utiliza en combinación con una sulfonilurea o insulina, se debe advertir a los pacientes que extremen las precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen y utilizan máquinas (consulte la sección Precauciones generales).

Incompatibilidades:

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Subcutánea.

Dosis:

Adultos:

La dosis de mantenimiento de semaglutida 2.4 mg una vez a la semana se alcanza comenzando con una dosis de 0.25 mg. Para reducir la probabilidad de síntomas gastrointestinales, la dosis se debe aumentar de forma escalonada durante un periodo de 16 semanas hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 2.4 mg una vez a la semana (consulte la Tabla 9). En caso de síntomas gastrointestinales significativos, se debe considerar retrasar el aumento escalonado de la dosis o reducir a la dosis previa hasta que los síntomas hayan mejorado. No se recomiendan dosis semanales superiores a 2.4 mg.

Tabla 9. Cronograma de aumento escalonado de la dosis

Adolescentes:

Para adolescentes a partir de 12 años, se debe aplicar el mismo cronograma de aumento escalonado de la dosis que el de los adultos (ver Tabla 9). La dosis debe aumentarse hasta 2.4 mg (dosis de mantenimiento) o hasta que se haya alcanzado la dosis máxima tolerada. No se recomiendan dosis semanales superiores a 2.4 mg.

Pacientes con diabetes tipo 2:

Al iniciar semaglutida en pacientes con diabetes tipo 2, se debe considerar reducir la dosis de insulina o de secretagogos de insulina (como sulfonilureas) que se administran de forma concomitante para reducir el riesgo de hipoglucemia, consulte la sección Precauciones generales.
Dosis olvidada:

Si se olvida una dosis, ésta se debe administrar tan pronto como sea posible y dentro de los 5 días posteriores a la dosis olvidada. En caso de que haya transcurrido más de 5 días, se debe saltar la dosis olvidada y la siguiente dosis se debe administrar el día programado regularmente. En cualquiera de los casos, los pacientes pueden reanudar a continuación su esquema de dosificación habitual de una vez a la semana. Si se olvidan más dosis, se debe considerar reducir a la dosis inicial para volver a comenzar.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años):

No se requiere un ajuste de la dosis en función de la edad. La experiencia clínica en pacientes de ≥ 75 años de edad es limitada y no se puede excluir una mayor sensibilidad en algunas personas de mayor edad.

Pacientes con insuficiencia renal:

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. La experiencia con el uso de semaglutida en pacientes con insuficiencia renal severa es limitada. No se recomienda el uso de semaglutida en pacientes con insuficiencia renal severa (TFGe < 30 mL/min/1.73 m2), incluidos pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (consulte las secciones Precauciones generales, Reacciones secundarias y adversas y Farmacocinética y farmacodinamia-Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes con insuficiencia hepática:

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. La experiencia con el uso de semaglutida en pacientes con insuficiencia hepática severa es limitada. No se recomienda el uso de semaglutida en pacientes con insuficiencia hepática severa y se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (consulte las secciones precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia-Propiedades farmacocinéticas).

Población pediátrica:

No es necesario un ajuste de dosis para adolescentes a partir de 12 años.

Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de semaglutida en niños menores de 12 años.
Método de administración:

Para uso subcutáneo.

WEGOVY® se administra una vez a la semana a cualquier hora del día, con o sin alimentos.
Se debe inyectar por vía subcutánea en el abdomen, el muslo o la parte superior del brazo. La zona de inyección se puede cambiar. No se debe administrar por vía intravenosa ni intramuscular.

El día de la administración semanal se puede cambiar si es necesario, siempre que el tiempo entre dos dosis sucesivas sea de al menos 3 días (> 72 horas). Una vez seleccionado el nuevo día de administración, se debe continuar con la administración una vez a la semana.

Al administrar WEGOVY® pluma precargada de un solo uso, la pluma se debe presionar firmemente contra la piel hasta que la barra amarilla se detenga. La inyección dura unos 5-10 segundos.

Se debe advertir a los pacientes que deben leer detenidamente las instrucciones de uso incluidas en el instructivo antes de administrar el medicamento.

Para más información antes de la administración, consulte la sección Recomendaciones sobre almacenamiento-Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

La sobredosis de semaglutida se puede asociar a trastornos gastrointestinales que podrían provocar deshidratación. En caso de sobredosis, se debe observar al paciente por si presentara signos clínicos y se debe iniciar el tratamiento de soporte adecuado.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con una pluma precargada FlexTouch con 1.5 mL (0.68 mg/mL) y 4 agujas desechables NovoFine Plus.

Caja de cartón con una pluma precargada FlexTouch con 1.5 mL (1.34 mg/mL) y 4 agujas desechables NovoFine Plus.

Caja de cartón con una pluma precargada FlexTouch con 3.0 mL (1.34 mg/mL) y 4 agujas desechables NovoFine Plus.

Caja de cartón con una pluma precargada FlexTouch con 3.0 mL (2.27 mg/mL) y 4 agujas desechables NovoFine Plus.

Caja de cartón con una pluma precargada FlexTouch con 3.0 mL (3.2 mg/mL) y 4 agujas desechables NovoFine Plus.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Periodo de validez:

Antes del primer uso: 3 años.

Después del primer uso: 6 semanas. Conservar por debajo de 30 °C o en refrigerador (entre 2 y 8 °C).

Precauciones especiales para el almacenamiento:

Conservar en el refrigerador (entre 2 y 8 °C). Mantener alejado del elemento de enfriamiento del refrigerador.

No congelar.

Conservar la pluma precargada con la tapa puesta, cuando no la utilice, para protegerla de la luz.

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones:

WEGOVY® no se debe utilizar si no tiene un aspecto transparente e incoloro.

La pluma precargada no se debe utilizar si se ha congelado.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con este se realizará de acuerdo con la normativa local.
La pluma precargada es para uso multidosis. Contiene 4 dosis.

Se debe aconsejar al paciente que deseche la aguja de inyección de acuerdo con la normativa local después de cada inyección y que guarde la pluma precargada WEGOVY® sin la aguja de inyección puesta. De este modo, se pueden evitar obstrucciones de la aguja, contaminaciones, infecciones, fugas de la solución y errores de administración de la dosis.

La pluma precargada es para uso de una sola persona.

WEGOVY® se puede administrar con agujas desechables de 32G de hasta de 8 mm de longitud.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance ni a la vista de los niños. La pluma precargada es para uso de una sola persona. WEGOVY® no debe administrarse si la solución no es transparente, incolora, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. No se administre en el embarazo y lactancia. No se administre en menores de 12 años.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Titular del Registro:

Novo Nordisk A/S

Novo Alle 1,

Bagsvaerd, 2880,

Dinamarca.

Representante Legal:

NOVO NORDISK MÉXICO, S.A. de C.V.

Homero 1500 Piso 3, Col. Polanco Chapultepec,

C.P. 11560, Miguel Hidalgo,

Ciudad de México, México.

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NovoFine® Plus Reg. Núm. 625C94 SSA

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