FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Clorhidrato de bupropión 150 mg, 300 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

WELLBUTRIN® LR está indicado para el tratamiento de episodios depresivos. (Trastorno depresivo mayor, MDD, por sus siglas en inglés).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Código ATC: N06AX12.

Mecanismo de acción: Bupropión es un inhibidor selectivo de la recaptación neuronal de catecolaminas (noradrenalina y dopamina), con un efecto mínimo sobre la recaptación de indolaminas (serotonina) y sin efecto inhibidor sobre las monoaminooxidasas.

Sin embargo, se asume que su acción es mediada por mecanismos noradrenérgicos y/o dopaminérgicos.

Farmacodinamia:

En un estudio realizado en sujetos sanos, no se observaron efectos clínicamente significativos en el intervalo QTcF al administrar tabletas de bupropión de liberación retardada (450 mg/día), en comparación con la administración de placebo, después de 14 días de administración hasta alcanzar el estado estacionario.

Farmacocinética:

Absorción: Después de la administración oral de 300 mg una vez al día de clorhidrato de bupropión en la forma de una tableta de liberación retardada a sujetos sanos, se observaron concentraciones plasmáticas máximas de bupropión de aproximadamente 160 ng/mL (Cmáx) después de aproximadamente 5 horas. En estado estacionario, los valores de Cmáx y ABC de hidroxibupropión fueron alrededor de 3 a 14 veces más altos que los de bupropión. La Cmáx de treohidrobupropión en estado estacionario es comparable al de bupropión, mientras que el ABC de treohidrobupropión es aproximadamente 5 veces más alto que el de bupropión. Los niveles plasmáticos de eritrohidrobupropión son comparables a los niveles plasmáticos de bupropión. Los niveles plasmáticos máximos de hidroxibupropión se alcanzan en 7 horas, mientras que para el treohidroxibupropión y el eritrohidroxibupropión se alcanzan en 8 horas.

Los valores de ABC y Cmáx para bupropión y sus metabolitos activos, hidroxibupropión y treohidrobupropión aumentan proporcionalmente a la dosis dentro del rango de 50 a 200 mg después de una dosis única y en el rango de 300 a 450 mg/día después de la administración a largo plazo.

No se conoce la biodisponibilidad absoluta de bupropión, pero los datos sobre la excreción renal muestran que se absorbe al menos el 87% de una dosis de bupropión.

La comida no tiene ningún efecto significativo sobre la absorción de las tabletas de liberación retardada (liberación modificada) de bupropión.

Distribución: Bupropión se distribuye ampliamente en los tejidos, con un volumen aparente de distribución de aproximadamente 2,000 L. Bupropión, hidroxibupropión y treohidrobupropión se unen moderadamente a las proteínas plasmáticas (84%, 77% y 42%, respectivamente).

El grado de unión a proteínas plasmáticas del metabolito treohidrobupropión es de aproximadamente la mitad del observado con bupropión.

Bupropión y sus metabolitos activos se excretan en la leche materna. Los estudios en animales muestran que bupropión y sus metabolitos activos atraviesan la barrera hematoencefálica y la placenta. Los exámenes de tomografía por emisión de positrones (PET) en sujetos sanos han demostrado que bupropión pasa al sistema nervioso central y se une a los transportadores de la recaptación de dopamina en el cuerpo estriado (aproximadamente 25% a 150 mg dos veces al día).

Metabolismo: Bupropión se metaboliza ampliamente en los humanos. En el plasma, se han identificado tres metabolitos farmacológicamente activos: hidroxibupropión y los isómeros de amino-alcohol, treohidrobupropión y eritrohidrobupropión. Es posible que éstos tengan alguna importancia clínica, ya que sus concentraciones plasmáticas son tan altas, o más altas, que las de bupropión.

Los metabolitos activos se metabolizan posteriormente a metabolitos inactivos (algunos de los cuales no han sido completamente caracterizados, pero pueden incluir conjugados) y excretados en la orina.

Los estudios in vitro indican que bupropión se metaboliza a su metabolito activo principal, el hidroxibupropión, principalmente a través de la isoenzima CYP2B6, mientras que el CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 y 2E1 solo están involucrados en menor medida. Por el contrario, la formación de treohidrobupropión implica la reducción de un grupo carbonilo, pero no involucra a las isoenzimas del citocromo P450 (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

No se ha estudiado el potencial de inhibición de treohidrobupropión y eritrohidrobupropión hacia el citocromo P450.

Tanto bupropión como hidroxibupropión son inhibidores de la isoenzima CYP2D6 con valores Ki de 21 y 13.3 μM, respectivamente (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Se ha demostrado que bupropión induce su propio metabolismo en animales, después de llevar a cabo una administración sub-crónica. En los humanos, sin embargo no hay evidencia de inducción enzimática a través de bupropión o hidroxibupropión en pacientes o voluntarios que recibieron las dosis recomendadas de clorhidrato de bupropión durante 10 a 45 días.

Las concentraciones plasmáticas máximas en estado estacionario de hidroxibupropión son aproximadamente 10 veces la concentración máxima del fármaco original. Los tiempos para alcanzar las concentraciones máximas de los metabolitos eritrohidrobupropión y treohidrobupropión son aproximadamente equivalentes a los del metabolito hidroxibupropión.

En un estudio realizado en sujetos sanos, ritonavir administrado a una dosis de 100 mg dos veces al día resultó en una reducción en el ABC y la Cmáx de bupropión en 22% y 21%, respectivamente. El ABC y la Cmáx de los metabolitos de bupropión experimentaron un decremento de 0 a 44%. En un segundo estudio realizado en sujetos sanos, ritonavir administrado a una dosis de 600 mg dos veces al día resultó en una reducción en el ABC y la Cmáx de bupropión en 66% y 62%, respectivamente.

El ABC y la Cmáx de los metabolitos de bupropión experimentaron un decremento de 42 a 78%.

En un estudio adicional realizado en sujetos sanos, la administración de 400 mg de lopinavir/100 mg de ritonavir dos veces al día resultó en una reducción en el ABC y la Cmáx de bupropión en 57%. El ABC y la Cmáx de hidroxibupropión experimentaron un decremento de 50% y 31%, respectivamente.

Eliminación: Después de la administración oral de 200 mg de 14C-Bupropión en humanos, se recuperó el 87% y 10% de la dosis en la orina y heces, respectivamente. La fracción de la dosis de bupropión que se excretó en forma inalterada sólo representó un 0.5%, lo cual es un hallazgo que coincide con el amplio metabolismo de bupropión. Menos del 10% de esta dosis de 14C fue cuantificada en la orina como metabolitos activos.

La depuración media aparente, posterior a la administración oral de clorhidrato de bupropión, es de aproximadamente 200 L/h y el promedio de la vida media de eliminación de bupropión es de aproximadamente 20 horas.

La vida media de eliminación de hidroxibupropión es de aproximadamente 20 horas. Las vidas medias de eliminación de treohidrobupropión y eritrohidrobupropión son más prolongadas (37 y 33 horas, respectivamente) y los valores del ABC en estado estacionario son 8 y 1.6 veces mayores que los de bupropión, respectivamente. El estado estacionario para bupropión y sus metabolitos se alcanza en 8 días.

La cubierta insoluble de las tabletas de liberación retardada puede permanecer intacta durante el tránsito gastrointestinal y eliminarse con las heces.

Cinética en poblaciones de pacientes específicas:

Insuficiencia hepática: La farmacocinética de bupropión y sus metabolitos activos no fue significativamente diferente desde el punto de vista estadístico en pacientes con cirrosis hepática de grado leve a moderado, en comparación con sujetos sanos, aunque se observó una mayor variabilidad entre los pacientes individuales (véase Precauciones generales). En pacientes con cirrosis hepática grave, la Cmáx y el ABC (área bajo la curva) de bupropión aumentaron sustancialmente (diferencia media aproximada de 70% y 3 veces, respectivamente) y tuvieron una mayor variabilidad, al compararse con los valores de los sujetos sanos; la vida media promedio también fue más prolongada (aproximadamente 40%). Para hidroxibupropión, la Cmáx media fue más baja (aproximadamente 70%), el ABC medio tendió a ser más alto (aproximadamente 30%), la mediana de la Tmáx fue tardío (aproximadamente 20 horas), y las vidas medias promedio fueron más prolongadas (aproximadamente 4 veces) que en sujetos sanos. Para el treohidrobupropión y eritrohidrobupropión, la Cmáx media tendió a ser más baja (en aproximadamente el 30%), la ABC media tendió a ser más alta (en aproximadamente el 50%), la mediana de la Tmáx fue posterior (en aproximadamente 20 horas) y la vida media fue más larga (aproximadamente 2 veces) que en los sujetos sanos (véase Contraindicaciones).

Insuficiencia renal: La eliminación de bupropión y sus principales metabolitos puede reducirse en pacientes con insuficiencia renal (véase Precauciones generales). En pacientes con insuficiencia renal de grado moderado a severo o en etapa terminal, se observó un incremento en el nivel de exposición a bupropión y/o sus metabolitos.

Pacientes de edad avanzada: Los estudios farmacocinéticos realizados en pacientes de edad avanzada han mostrado resultados variables. En un estudio realizado con dosis únicas, se demostró que la farmacocinética de bupropión y sus metabolitos en pacientes de edad avanzada no difiere de aquella que exhiben los adultos más jóvenes. Otro estudio farmacocinético, realizado con dosis tanto únicas como múltiples, sugirió que los pacientes de edad avanzada podrían experimentar una mayor acumulación de bupropión y sus metabolitos. La experiencia clínica existente no ha identificado alguna diferencia en la tolerabilidad exhibida entre ancianos y pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar que los pacientes mayores experimenten una mayor sensibilidad (Véase Precauciones generales).

CONTRAINDICACIONES:

WELLBUTRIN® LR está contraindicado en:

- Pacientes con hipersensibilidad a bupropión, o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

- Pacientes que toman cualquier otro medicamento que contenga bupropión, ya que la aparición de convulsiones depende de la dosis.

- Pacientes con un trastorno convulsivo actual o antecedentes de convulsiones.

- Pacientes con un tumor conocido del sistema nervioso central.

- Pacientes que, en cualquier momento durante el tratamiento, se someten a una abstinencia aguda del alcohol o de cualquier medicamento que se sepa que está asociado con un riesgo de convulsiones en la abstinencia (en particular, benzodiacepinas y agentes similares a las benzodiacepinas) en cualquier momento durante el tratamiento.

- Pacientes con cirrosis hepática grave.

- Pacientes con diagnóstico actual o previo de bulimia o anorexia nerviosa.

- Menores de 18 años.

Se contraindica el uso concomitante de WELLBUTRIN® LR con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs). Deben transcurrir por lo menos 14 días entre la suspensión de la terapia con IMAOs irreversibles y el inicio del tratamiento con WELLBUTRIN® LR. En el caso de IMAOs reversibles, se debe observar un intervalo de al menos 24 horas.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: En algunos estudios epidemiológicos de los resultados del embarazo después de la exposición materna a bupropión en el primer trimestre se ha reportado una asociación con un mayor riesgo de algunas malformaciones cardiovasculares congénitas. Estos hallazgos no son consistentes entre los estudios. El médico que prescribe deberá considerar la opción de tratamientos alternativos en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas, y sólo debe prescribir bupropión si los beneficios esperados son mayores que los riesgos potenciales. La proporción observada prospectivamente de defectos cardiacos congénitos al nacimiento en embarazos con exposición prenatal a bupropión en el primer trimestre en el Registro Internacional de Embarazos fue de 9/675 (1.3%). En un estudio retrospectivo de base de datos de atención administrada (n = 7,005 bebés), no hubo una mayor proporción de malformaciones congénitas (2.3%) o malformaciones cardiovasculares (1.1%) asociadas con la exposición a bupropión (n = 1,213 bebés) durante el primer trimestre en comparación con el uso de otros antidepresivos en el primer trimestre (n = 4,743 bebés: 2.3% y 1.1% para malformaciones congénitas y cardiovasculares, respectivamente) o uso de bupropión fuera del primer trimestre (n = 1,049 bebés: 2.2% y 1.0%, respectivamente). En un análisis retrospectivo de casos y controles que utiliza datos del Estudio Nacional de Prevención de Defectos de Nacimiento, hubo 12,383 casos de bebés y 5,869 bebés de control. Se observó una asociación estadísticamente significativa entre la aparición de un defecto del tracto de salida del ventrículo izquierdo en el bebé y el uso autoreportado de bupropión por la madre en el embarazo temprano (n = 10; OR ajustada = 2.6; IC del 95%: 1.2, 5.7). No se observó ninguna asociación entre el uso materno de bupropión y ningún otro tipo de defecto cardiaco o con todas las categorías de defectos cardiacos combinados.

Otro análisis de casos y controles de datos del Slone Epidemiology Center Birth Defects Study incluyó 7,913 casos de bebés de defectos cardiacos y 8,611 controles. Éste no encontró un aumento estadísticamente significativo de los defectos del tracto de salida del ventrículo izquierdo con el uso materno de bupropión (n = 2; OR ajustada = 0.4; IC del 95%: 0.1 a 1.6). Sin embargo, se observó una asociación estadísticamente significativa para los defectos del tabique ventricular (n = 17; OR ajustado = 2.5; IC del 95% 1.3, 5.0) después del uso de bupropión sólo durante el primer trimestre.

Lactancia: Bupropión y sus metabolitos se excretan en la leche materna, se debe recomendar a las madres que no amamanten mientras toman WELLBUTRIN® LR.

Fertilidad: No hay datos sobre el efecto de bupropión en la fertilidad humana. Un estudio reproductivo de la fertilidad en ratas no reveló evidencia de alteración de la fertilidad (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

La siguiente lista proporciona información sobre las reacciones adversas identificadas a partir de la experiencia clínica, clasificadas por frecuencia y sistema de órganos.

Las reacciones adversas se clasifican bajo encabezados de frecuencia usando la siguiente convención: muy común (≥ 1/10); común (≥ 1/100 a < 1/10); no común (≥ 1/1,000 a < 1/100); rara (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy rara (< 1/10,000); desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Desconocidas: anemia, leucopenia y trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunitario:*

Comunes: reacciones de hipersensibilidad, como urticaria.

Muy raras: reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo angioedema, disnea/broncoespasmo y choque anafiláctico. Artralgia, mialgia y fiebre en asociación con erupción cutánea y otros síntomas que sugieren hipersensibilidad retardada. Estos síntomas pueden parecerse a los de la enfermedad del suero.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Común: anorexia.

No común: pérdida de peso.

Muy raras: trastornos de la glucosa en sangre, hiponatremia.

Trastornos psiquiátricos:

Muy común: insomnio (10%) (véase Dosis y vía de administración).

Comunes: agitación, ansiedad.

No comunes: depresión (véase Precauciones generales), confusión.

Muy raras: agresión, hostilidad, irritabilidad, inquietud, alucinaciones, sueños anormales que incluyen pesadillas, despersonalización, delirios, ideación paranoica, ataques de pánico.

Trastornos del sistema nervioso:

Muy común: dolor de cabeza (20%).

Comunes: temblores, mareos, trastornos del gusto.

No común: alteración de la concentración.

Raras: convulsiones (véase** abajo).

Muy raras: distonía, ataxia, parkinsonismo, trastornos de coordinación, deterioro de la memoria, parestesia, síncope, disfemia.

Desconocida: síndrome de serotonina (véase*** abajo).

Trastornos del ojo:

Comunes: disturbios visuales.

Trastornos del oído y el laberinto:

Común: tinnitus.

Trastornos cardiacos:

No común: taquicardia.

Muy raras: palpitaciones.

Trastornos vasculares:

Comunes: aumento de la presión arterial (a veces grave), enrojecimiento.

Muy raras: vasodilatación, hipotensión ortostática.

Trastornos del tracto gastrointestinal:

Muy comunes: sequedad de boca (16%), trastornos gastrointestinales, incluyendo náuseas (13%) y vómitos (2%).

Comunes: dolor abdominal, constipación.

Trastornos hepatobiliares:

Muy raras: enzimas hepáticas elevadas, ictericia, hepatitis.

Trastornos de la piel y del tejido celular subcutáneo:*

Comunes: erupción cutánea, prurito, sudoración.

Muy raras: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, exacerbación de la psoriasis empeoramiento del síndrome de lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso cutáneo, pustulosis exantemática generalizada aguda (PEAG), alopecia.

Músculo esquelético, tejido conjuntivo y trastornos óseos:

Muy raras: espasmos.

Trastornos renales y urinarios:

Muy raras: aumento de la frecuencia urinaria y/o retención urinaria, incontinencia urinaria.

Trastornos generales y afecciones en el lugar de administración:

Comunes: fiebre, dolor torácico, astenia.

* Hipersensibilidad puede manifestarse como reacciones en la piel. (véase Trastornos del sistema inmunitario y Trastornos de la piel y del tejido celular subcutáneo.

** La incidencia de convulsiones es aproximadamente del 0.1% (1/1000). El tipo más común de convulsiones son las convulsiones tónico-clónicas generalizadas que, en algunos casos, pueden producir confusión post-ictal o deterioro de la memoria (véase Precauciones generales).

***El síndrome de serotonina puede ocurrir como resultado de una interacción entre bupropión y un medicamento serotoninérgico o como resultado de una sobredosis de bupropión (véase Precauciones generales e interacciones medicamentosas y de otro género).

Reportar las sospechas de reacción adversa después de la autorización de un medicamento es muy importante. Esto permite continuar monitoreando el balance riesgo/beneficio del medicamento.

Se les pide a los profesionales de la salud reportar cualquier sospecha de reacción adversa en línea a los correos: farmacovigilancia.mx@gsk.com y farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Datos preclínicos:

Carcinogénesis/mutagénesis: No se observaron hallazgos biológicamente relevantes en estudios de genotoxicidad, ya sea in vitro o in vivo. Los estudios en ratones y ratas confirman que bupropión no es carcinogénico en estas especies.

Toxicología reproductiva:

Fertilidad: No hubo evidencia de alteración de la fertilidad en ratas en dosis de hasta 7 veces (sobre una base de mg/m2) la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD).

Embarazo: No hubo evidencia de teratogenicidad en ratas o conejos en dosis de hasta aproximadamente 11 y 7 veces (sobre una base de mg/m2) la MRHD, respectivamente, (la exposición a la dosis alta en uno de los estudios de ratas, 300 mg/kg/día, fue 1.7 veces mayor que en los seres humanos según los valores de ABC en estado estacionario). En conejos, se observó un ligero aumento en las variaciones esqueléticas (aumento de la incidencia de la variación anatómica común de una costilla torácica accesoria y retraso en la osificación de las falanges) a dosis aproximadamente iguales a la dosis máxima humana y superiores, y el peso fetal disminuyó a dosis tóxicas para la madre. En exposiciones de hasta 7 veces la MRHD (en una base de mg/m2), no se observaron efectos adversos en las crías de ratas a las que se administró bupropión antes del apareamiento y durante el embarazo y la lactancia.

Toxicología, estudios farmacológicos de seguridad: En estudios en animales, dosis de bupropión varias veces más altas que las dosis terapéuticas en humanos causaron varios síntomas relacionados con la dosis, incluyendo ataxia y convulsiones en ratas, debilidad general, temblores y emesis en perros y mayor letalidad en ambas especies de animales.

Debido a la inducción enzimática que ocurre en animales, pero no en humanos, la exposición sistémica en animales fue similar a la exposición sistémica observada en seres humanos a la dosis máxima recomendada. En estudios con animales se observaron cambios en el hígado, pero éstos reflejan la acción de un inductor de enzimas hepáticas. A las dosis recomendadas en humanos, bupropión no induce su propio metabolismo. Esto sugiere que los hallazgos hepáticos en animales de laboratorio sólo tienen una importancia limitada en la evaluación y análisis de riesgo de bupropión.

Los efectos del clorhidrato de bupropión y sus metabolitos principales se estudiaron en la corriente de hERG en células de riñón aisladas de embriones humanos y en los parámetros de potencial de acción de las fibras de Purkinje cardiacas de los perros. Bupropión y sus tres metabolitos principales redujeron la amplitud máxima de la corriente de cola hERG de una manera dependiente de la concentración en humanos. Pero, sobre todo, las cuatro sustancias tuvieron la característica común de un acortamiento de la duración del potencial de acción dependiente de la concentración, especialmente en las dos concentraciones más altas (10 y 100 μM). También hubo una cierta reducción en la tasa máxima de despolarización (MRD) y la amplitud ascendente (UA). Se habría esperado una prolongación del potencial de acción cardiaco a partir de la inhibición del canal hERG. Sin embargo, la reducción observada en este parámetro y la reducción adicional en el MRD y la UA sugieren que bupropión y sus metabolitos también funcionan en otros canales de iones cardiacos. Sin embargo, dichos efectos se observaron en concentraciones muy superiores a las alcanzadas en el uso clínico de bupropión (véase Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Dado que los inhibidores de la monoaminooxidasa A y B también mejoran las vías metabólicas catecolaminérgicas, pero por un mecanismo diferente de bupropión, el uso concomitante de WELLBUTRIN® LR y los inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAOs) está contraindicado, ya que existe una mayor probabilidad de reacciones adversas si se administran concomitantemente (véase Contraindicaciones). Deben transcurrir al menos 14 días entre la interrupción de los IMAOs irreversibles y el inicio del tratamiento con WELLBUTRIN® LR. En el caso de IMAOs reversibles, debe observarse un intervalo de al menos 24 horas.

Efectos de bupropión en otros medicamentos: Aunque no se metaboliza por la isoenzima CYP2D6, bupropión y su principal metabolito, el hidroxibupropión, inhiben la vía del CYP2D6. La administración conjunta de bupropión y desipramina a sujetos sanos que se sabe son metabolizadores rápidos de la isoenzima CYP2D6 produjo grandes aumentos (de 2 a 5 veces) en la Cmáx y el ABC de desipramina. La inhibición de CYP2D6 estuvo presente durante al menos 7 días después de la última dosis de bupropión. La terapia concomitante con medicamentos con índices terapéuticos estrechos que son predominantemente metabolizados por CYP2D6 debe iniciarse en el extremo inferior del rango de dosis del medicamento concomitante. Tales medicamentos incluyen ciertos antidepresivos (por ejemplo, desipramina, imipramina), antipsicóticos (por ejemplo, risperidona, tioridazina), bloqueadores beta (por ejemplo, metoprolol), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs) y antiarrítmicos de tipo 1C (por ejemplo, propafenona, flecainida). Si se agrega WELLBUTRIN® LR al régimen de tratamiento de un paciente que ya recibe dicho medicamento, se debe considerar la necesidad de disminuir la dosis del producto que ya estaba siendo administrado. En estos casos, el beneficio esperado del tratamiento con WELLBUTRIN® LR debe valorarse cuidadosamente frente a los riesgos potenciales.

Los fármacos que requieren la activación metabólica por CYP2D6 para ser eficaces (por ejemplo, tamoxifeno), pueden tener una eficacia reducida cuando se administran concomitantemente con inhibidores de CYP2D6 tales como bupropión.

Aunque el citalopram (un SSRI) no se metaboliza principalmente por el CYP2D6, en un estudio bupropión aumentó la Cmáx y el ABC del citalopram en un 30% y un 40%, respectivamente.

La administración concomitante de digoxina con bupropión puede disminuir las concentraciones de digoxina. El área bajo la curva de digoxina (ABC0–24 h) disminuyó 1.6 veces y la depuración renal aumentó 1.8 veces en un estudio con voluntarios sanos.

Efectos de otros medicamentos sobre bupropión:

Bupropión se metaboliza a su metabolito principal, el hidroxibupropión, principalmente por la isoenzima CYP2B6 del citocromo P450 (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Por lo tanto, se requiere especial precaución cuando WELLBUTRIN® LR se coadministra con medicamentos que pueden afectar la isoenzima CYP2B6 (por ejemplo, sustratos de CYP2B6: ciclofosfamida, ifosfamida e inhibidores de CYP2B6: orfenadrina, ticlopidina, clopidogrel).

Debido a que bupropión es extensamente metabolizado, debe tenerse cuidado cuando bupropión se administra junto con medicamentos que se sabe inducen el metabolismo (p. ej., carbamazepina, fenitoína, ritonavir, efavirenz) o que inhiben el metabolismo (p. ej., valproato), ya que pueden afectar su eficacia y seguridad clínica.

En una serie de estudios con sujetos sanos, ritonavir (100 mg dos veces al día o 600 mg dos veces al día) o ritonavir 100 mg más lopinavir 400 mg dos veces al día, dio como resultado una disminución dependiente de la dosis en la exposición de bupropión y sus principales metabolitos en aproximadamente 20 a 80%. Del mismo modo, efavirenz (600 mg una vez al día durante dos semanas) redujo la exposición al bupropión en aproximadamente un 55%. Este efecto de ritonavir/lopinavir y efavirenz podría atribuirse a la inducción del metabolismo de bupropión. Los pacientes que reciben cualquiera de estos medicamentos con bupropión pueden necesitar dosis más altas de bupropión, pero no se debe exceder la dosis máxima recomendada de bupropión.

Otra información sobre las interacciones: La administración de WELLBUTRIN® LR a pacientes que reciben levodopa o amantadina concomitantemente debe realizarse con precaución. Los hallazgos clínicos individuales sugieren una mayor incidencia de reacciones adversas (por ejemplo, náuseas, vómitos y eventos neuropsiquiátricos (véase Reacciones secundarias y adversas) en pacientes que reciben bupropión simultáneamente con levodopa o amantadina.

En 12 sujetos, las dosis orales múltiples de bupropión no tuvieron efectos estadísticamente significativos en la farmacocinética de lamotrigina, conocidos a partir de la administración de dosis únicas que causaron sólo un ligero aumento en los valores de ABC (área bajo la curva) para el glucurónido de lamotrigina. El efecto de la lamotrigina en la cinética de bupropión no se investigó. Aunque los datos clínicos no identifican una interacción farmacocinética entre bupropión y el alcohol, ha habido reportes raros de eventos adversos neuropsiquiátricos o tolerancia reducida al alcohol en pacientes que consumen alcohol durante el tratamiento con WELLBUTRIN® LR. El consumo de alcohol durante el tratamiento con WELLBUTRIN® LR debe reducirse al mínimo o evitarse.

Los datos posteriores a la comercialización muestran una posible interacción farmacodinámica entre bupropión y los ISRS y los IRSN que conduce a un mayor riesgo de desarrollar el síndrome de serotonina (véase Precauciones generales).

No se han realizado estudios farmacocinéticos sobre la administración concomitante de bupropión y benzodiacepinas. Basado en las rutas metabólicas in vitro, no hay base para tal interacción. Después de la administración concomitante de bupropión con diazepam en sujetos sanos, hubo menos sedación que cuando se administró diazepam solo.

No se ha realizado una evaluación sistemática de la combinación de bupropión con antidepresivos (que no sean desipramina y citalopram), benzodiacepinas (que no sea diazepam) o neurolépticos. También ha habido una experiencia clínica limitada con la hierba de San Juan.

Para conocer las interacciones que involucran pruebas de laboratorio, véase Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio.

El uso concomitante de WELLBUTRIN® LR y un sistema transdérmico (parche) de nicotina, puede provocar aumento de la presión arterial.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Interacciones que involucran métodos de diagnóstico: Se ha reportado que bupropión interfiere con el análisis utilizado en algunas pruebas rápidas de detección de drogas en orina, lo que puede dar lugar a falsos positivos, particularmente para anfetaminas. Por lo tanto, se debe considerar un método químico más específico para confirmar un resultado positivo.

PRECAUCIONES GENERALES:

Convulsiones: No se debe exceder la dosis recomendada de bupropión tabletas de liberación retardada, ya que bupropión se asocia con un riesgo de sufrir convulsiones relacionadas con la dosis. En los estudios clínicos, la incidencia general de los casos de convulsiones con bupropión tabletas de liberación retardada, con dosis de hasta 450 mg/día, fue de aproximadamente 0.1%.

Existe un mayor riesgo de convulsiones con el uso de WELLBUTRIN® LR en presencia de factores de riesgo predisponentes que disminuyen el umbral de convulsiones. Por lo tanto, WELLBUTRIN® LR debe administrarse con especial precaución en pacientes con una o más afecciones que los predisponen a un umbral de convulsiones más bajo.

Todos los pacientes deben ser evaluados para detectar factores de riesgo predisponentes, que incluyen:

- Administración concomitante de otros medicamentos que se sabe reducen el umbral de convulsiones (por ejemplo, antipsicóticos, antidepresivos, antimaláricos, tramadol, teofilina, esteroides sistémicos, quinolonas y antihistamínicos sedantes).

- Abuso de alcohol (véase Contraindicaciones).

- Antecedentes de traumatismo craneal.

- Diabetes tratada con agentes hipoglucemiantes o insulina.

- Uso de estimulantes o productos anoréxicos.

Los pacientes que sufren una convulsión durante el tratamiento deben interrumpir el tratamiento con WELLBUTRIN® LR y no deben reanudar el tratamiento.

Interacciones: (Véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Debido a las interacciones farmacocinéticas, los niveles plasmáticos de bupropión o sus metabolitos pueden verse alterados, lo que puede aumentar la posibilidad de reacciones adversas (por ejemplo, boca seca, insomnio, convulsiones). Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administra bupropión concomitantemente con medicamentos que puedan inducir o inhibir el metabolismo de bupropión.

Bupropión inhibe el metabolismo mediado por el citocromo P450 2D6. Se requiere especial precaución al administrar concomitantemente medicamentos metabolizados por esta enzima.

Neuropsiquiatría:

Empeoramiento clínico y riesgo de suicidio en adultos con trastornos psiquiátricos: Está científicamente comprobado que la depresión se asocia con un aumento en el riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio. El riesgo persiste hasta que ocurre la remisión completa. Como es posible que no haya mejoría durante las primeras semanas o más del tratamiento, los pacientes deben ser monitoreados de cerca hasta que ocurra dicha mejora. Esto se aplica especialmente al inicio del tratamiento o en el momento de los cambios de dosis, ya sea que aumente o disminuya. Este riesgo persiste hasta que ocurre una remisión significativa. Es una experiencia clínica general con todas las terapias antidepresivas que el riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras etapas de la recuperación.

Los pacientes con antecedentes de comportamiento o pensamientos suicidas, adultos jóvenes y aquellos pacientes que tenían un alto riesgo de suicidio antes del tratamiento, en particular, tienen un mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio. Otros factores como los síntomas de agitación pueden ser factores de riesgo. Por lo tanto, estos pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente, especialmente durante el tratamiento.

Además, un metaanálisis de estudios clínicos controlados con placebo sobre antidepresivos en adultos con trastornos depresivos y otras afecciones psiquiátricas reveló un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes menores de 25 años que fueron tratados con antidepresivos, en comparación con pacientes que recibieron placebo.

Los pacientes (y sus cuidadores) deben ser alertados sobre la necesidad de monitorear cualquier deterioro de su condición (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y/o la aparición de ideas/comportamientos suicidas o pensamientos de daño a sí mismos y deben consultar al médico inmediatamente si estos síntomas aparecen. Debe tenerse en cuenta que la aparición de algunos síntomas, como la inquietud, podría estar relacionada con el estado de la enfermedad subyacente o con el tratamiento con el medicamento (véase Síntomas neuropsiquiátricos que incluyen manía y trastorno bipolar en Precauciones generales; véase Reacciones secundarias y adversas).

Se debe considerar la posibilidad de cambiar el régimen terapéutico, incluida la posibilidad de interrumpir la medicación, en pacientes que experimentan un deterioro clínico (incluido el desarrollo de nuevos síntomas) y/o la aparición de ideación/comportamiento suicida, especialmente si estos síntomas son graves, de aparición abrupta, o no formaban parte de los síntomas originales del paciente.

Para minimizar el riesgo de sobredosis intencional las presentaciones menores deben ser prescritas al inicio del tratamiento.

Síntomas neuropsiquiátricos que incluyen manía y trastorno bipolar: Se han reportado síntomas neuropsiquiátricos (véase Reacciones secundarias y adversas). En particular, se ha observado sintomatología psicótica y maniaca, principalmente en pacientes con antecedentes de enfermedad psiquiátrica. Además, un episodio depresivo puede ser el primer signo de trastorno bipolar. Generalmente se cree (aunque no está establecido en estudios controlados) que el tratamiento de tal episodio con un antidepresivo en monoterapia puede aumentar la probabilidad de episodios mixtos/maniacos en pacientes en riesgo de trastorno bipolar. Datos clínicos limitados del uso de bupropión en combinación con estabilizadores del ánimo en pacientes con historia de trastorno bipolar parecen sugerir una frecuencia baja de ciclado a manía en la población completa de los estudios. Antes de iniciar el tratamiento con un antidepresivo, los pacientes deben ser evaluados adecuadamente para determinar si están en riesgo de trastorno bipolar. Dicha evaluación debe incluir una historia psiquiátrica precisa, incluida la historia familiar de suicidio, trastorno bipolar y depresión.

Los datos de estudios en animales sugieren un potencial de abuso. Sin embargo, los estudios sobre el potencial de abuso en humanos y la amplia experiencia clínica muestran que bupropión tiene un bajo potencial de abuso.

La experiencia clínica con bupropión en pacientes que reciben terapia electroconvulsiva (ECT) es limitada. Se recomienda precaución cuando se trate a pacientes que reciben ECT concomitantemente con tratamiento con bupropión.

Reacciones de hipersensibilidad: La terapia con WELLBUTRIN® LR debe suspenderse inmediatamente si los pacientes experimentan reacciones de hipersensibilidad durante el tratamiento.

El médico tratante debe estar consciente de que los síntomas pueden progresar o reaparecer después de la interrupción de WELLBUTRIN® LR y, por lo tanto, debe asegurarse de que se administre un tratamiento sintomático durante un periodo de tiempro adecuado (al menos una semana). Los síntomas suelen incluir erupción cutánea, prurito, urticaria o dolor en el pecho. Las reacciones más graves pueden incluir angioedema, disnea/broncoespasmo, shock anafiláctico, eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson. También se han reportado casos de artralgia, mialgia y fiebre en asociación con erupción cutánea y otros síntomas que sugieren hipersensibilidad retardada (véase Reacciones secundarias y adversas). En la mayoría de los pacientes, los síntomas mejoraron después de suspender bupropión e iniciar el tratamiento con antihistamínicos o corticosteroides, y se resolvieron completamente a tiempo.

Enfermedad cardiovascular: Existe una experiencia clínica limitada del uso de bupropión para tratar la depresión en pacientes con enfermedad cardiovascular. Se requiere cuidado al tratar a estos pacientes. Sin embargo, bupropión demostró ser generalmente bien tolerado en estudios sobre el abandono del hábito de fumar en pacientes con enfermedad cardiovascular isquémica (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Síndrome de Brugada:

El uso de bupropión puede desenmascarar el síndrome de Brugada, un raro desorden hereditario del canal cardiaco de sodio, con cambios característicos en ECG (elevación del segmento ST y ondas T anormales en las derivaciones precordiales derechas), que puede provocar un paro cardíaco y/o muerte súbita. Se recomienda precaución en pacientes con síndrome de Brugada o con factores de riesgo tales como antecedentes familiares de paro cardiaco o muerte súbita.

Presión arterial: En la práctica clínica, se ha reportado un aumento de la presión arterial en pacientes tratados con bupropión. En algunos casos, esto puede ser grave (véase Reacciones secundarias y adversas) y requerir tratamiento agudo. Esto se ha observado en pacientes con y sin hipertensión preexistente. Al inicio del tratamiento debe obtenerse una medición de la presión arterial de referencia, con monitoreo posterior, especialmente en pacientes con hipertensión preexistente. Se debe considerar la interrupción de WELLBUTRIN® LR si se observa un aumento clínicamente significativo de la presión arterial. El uso concomitante de bupropión y sistema transdérmico (parches) de nicotina puede resultar en un aumento de la presión arterial.

Poblaciones especiales de pacientes:

Niños y adolescentes (menores de 18 años): El tratamiento con antidepresivos se asocia con un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en niños y adolescentes con trastornos depresivos mayores y otros trastornos psiquiátricos.

Pacientes con insuficiencia hepática: Bupropión se metaboliza ampliamente en el hígado a metabolitos activos, que se metabolizan aún más. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la farmacocinética de bupropión en pacientes con cirrosis hepática leve a moderada en comparación con sujetos sanos, pero los niveles plasmáticos de bupropión mostraron una mayor variabilidad interindividual. Por lo tanto, WELLBUTRIN® LR debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada y la dosis recomendada es de 150 mg una vez al día en estos pacientes.

Todos los pacientes con insuficiencia hepática deben ser monitoreados de cerca para detectar posibles reacciones adversas (por ejemplo, insomnio, boca seca, convulsiones), ya que estas reacciones adversas pueden indicar niveles altos de fármaco o metabolito.

Pacientes con insuficiencia renal: Bupropión se metaboliza en gran medida en el hígado a metabolitos activos, que luego se excretan a través de los riñones después de un metabolismo adicional. Por lo tanto, 150 mg una vez al día es la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal, ya que bupropión y sus metabolitos pueden acumularse en dichos pacientes en mayor medida de lo habitual (véase Farmacocinética y farmacodinamia y Dosis y vía administración). El paciente debe ser monitoreado de cerca para detectar posibles reacciones adversas (por ejemplo, insomnio, boca seca, convulsiones), ya que estas reacciones adversas pueden indicar niveles altos de fármaco o metabolito.

Pacientes de edad avanzada: No se puede descartar la posibilidad de que algunos pacientes con edad avanzada tengan una mayor sensibilidad a bupropión y, por lo tanto, puede ser necesaria una frecuencia de dosificación reducida y/o una dosis reducida (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Vías de administración inadecuadas: Bupropión está destinado sólo para uso oral. Se informó sobre la inhalación de tabletas trituradas o la inyección de bupropión disuelto, y puede conducir a una liberación rápida, una absorción más rápida y una posible sobredosis. Se han reportado convulsiones y/o casos de muerte cuando se ha administrado bupropión por vía intranasal o por inyección parenteral.

Síndrome de serotonina: Se ha reportado la aparición del síndrome de serotonina cuando se coadministra bupropión con medicamentos que se sabe están asociados al síndrome de serotonina, incluidos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN). Si el tratamiento simultáneo con otros agentes serotoninérgicos está clínicamente justificado, se recomienda una cuidadosa observación del paciente, especialmente durante el inicio del tratamiento y los aumentos de dosis (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). También se ha reportado la aparición del síndrome de serotonina relacionado con sobredosis de bupropión (véase Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

Efectos sobre la capacidad para conducir y operar maquinaria: Al igual que otros fármacos que actúan en el sistema nervioso central (SNC), es posible que bupropión afecte la capacidad de desempeñar tareas que requieran juicio o habilidades psicomotoras y cognoscitivas. Por tanto, los pacientes deberán tener cuidado antes de conducir o utilizar maquinaria, hasta que tengan certeza de que WELLBUTRIN® LR tabletas no los afecta de manera adversa en su desempeño.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de trastornos depresivos, teniendo cuidadosamente en cuenta las precauciones generales y contraindicaciones. El diagnóstico y el tratamiento deben seguir las guías actuales para los trastornos depresivos (trastorno depresivo mayor, MDD, por sus siglas en inglés).

WELLBUTRIN® LR tabletas de liberación retardada, deben tragarse enteras. Las tabletas no deben dividirse, triturarse ni masticarse, ya que esto puede aumentar el riesgo de que se produzcan reacciones adversas, incluidas las convulsiones.

WELLBUTRIN® LR tabletas de liberación retardada puede tomar con o sin alimentos.

Dosis habitual:

Adultos:

Inicio del tratamiento: La dosis diaria recomendada es de 150 mg, administrada una vez al día. Si no se observa una mejoría después de un periodo de tiempo razonable (en los estudios clínicos, fue un periodo de cuatro semanas), la dosis puede aumentarse a 300 mg una vez al día. La titulación debe ser monitoreada cuidadosamente.

Debe haber un intervalo de al menos 24 horas entre dos administraciones consecutivas.

El insomnio es una reacción adversa muy común, que en muchos casos es de naturaleza transitoria. El insomnio puede reducirse evitando tomar el medicamento por la noche (siempre que haya al menos 24 horas entre dosis individuales) o, si está clínicamente indicado, reduciendo la dosis.

El inicio de la acción de bupropión se ha observado tan pronto como 14 días después de comenzar la terapia. Al igual que con todos los antidepresivos, el efecto antidepresivo completo de WELLBUTRIN® LR puede no ser evidente hasta después de varias semanas de tratamiento.

Terapia de mantenimiento: En general, se acepta que los episodios agudos de depresión requieren 6 meses o más de tratamiento con medicamentos antidepresivos.

Descontinuación del tratamiento:

Aunque no se observaron síntomas de abstinencia, registrados espontáneamente en lugar de sistemáticamente, en estudios clínicos con WELLBUTRIN® LR, se puede considerar un retiro gradual. Bupropión inhibe selectivamente la recaptación neuronal de catecolaminas. Por lo tanto, no se puede descartar un efecto rebote o síntomas de abstinencia.

Instrucciones especiales de administración:

Pacientes con insuficiencia hepática: WELLBUTRIN® LR debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (véase Precauciones generales). Debido al aumento de la variabilidad en la farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, la dosis recomendada en estos pacientes es de 150 mg una vez al día.

Pacientes con insuficiencia renal: La dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal es de 150 mg una vez al día, ya que bupropión y sus metabolitos pueden acumularse más de lo habitual en esos pacientes (véase Precauciones generales).

Pacientes de edad avanzada: La eficacia no se ha demostrado claramente en pacientes de edad avanzada. En un estudio clínico, los pacientes de edad avanzada fueron tratados con el mismo régimen de dosificación que se describe en "Dosis habitual / Adultos". No se puede descartar una mayor sensibilidad en algunas personas de edad avanzada (véase Precauciones generales).

Niños y adolescentes: WELLBUTRIN® LR no está indicado para uso en niños o adolescentes menores de 18 años de edad (véase Precauciones generales). No se ha establecido la seguridad y eficacia de WELLBUTRIN® LR en pacientes menores de 18 años.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos y síntomas:

Se ha reportado la ingestión de dosis superiores a 10 veces la dosis terapéutica máxima. Además de las reacciones reportadas en Reacciones secundarias y adversas, la sobredosis ha resultado en síntomas que incluyen somnolencia, pérdida de conciencia y/o cambios en el ECG, como trastornos de la conducción (incluida la prolongación del QRS), arritmias y taquicardia. También ha habido informes de prolongación del QTc. Sin embargo, generalmente se encontró en asociación con la prolongación del QRS y el aumento de la frecuencia cardiaca. Aunque la mayoría de los pacientes se recuperaron sin secuelas, ha habido informes raros de muertes asociadas con bupropión en pacientes que ingirieron grandes sobredosis del fármaco.

Se ha reportado también la aparición del síndrome de serotonina (véase Precauciones generales).

Tratamiento: En caso de sobredosis, se recomienda la hospitalización. El ECG y los signos vitales deben ser monitoreados. Se debe garantizar una vía aérea permeable, oxigenación y ventilación. Se recomienda el uso de carbón activado. No se conoce ningún antídoto específico para bupropión. El tratamiento adicional debe guiarse por la indicación clínica o, si corresponde, por las recomendaciones del centro nacional de información toxicológica.

PRESENTACIONES:

Caja con frasco con 7 o 30 tabletas con 150 mg o 300 mg e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30 °C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para el médico. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en menores de 18 años.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia.mx@gsk.com

Titular:

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Reg. Núm. 132M2020 SSA IV

GDSv34, 35 (Swissmedic, junio 2024)

Actualización: 09-septiembre-2024

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