FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Clorhidrato de Anfebutamona 150 mg, 300 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

WELLBUTRIN® LR está indicado para el tratamiento de episodios depresivos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia:

Código ATC: N06 AX12.

Mecanismo de acción: La Anfebutamona es un inhibidor selectivo de la recaptura neuronal de catecolaminas (noradrenalina y dopamina), exhibe un efecto mínimo en la recaptura de indolaminas (serotonina) y no inhibe la monoaminoxidasa. Se asume que su acción es mediada por mecanismos noradrenérgicos y/o dopaminérgicos.

En un estudio realizado en voluntarios sanos, no se observaron efectos clínicamente significativos en el intervalo QTcF al administrar tabletas de Anfebutamona de liberación retardada (450 mg/día), en comparación con la administración de placebo, después de 14 días de administración hasta alcanzar el estado estacionario.

Farmacocinética:

Absorción: Después de la administración oral de 300 mg una vez al día de Clorhidrato de Anfebutamona en la forma de una tableta de liberación modificada a voluntarios sanos, se observaron concentraciones plasmáticas máximas de Anfebutamona de 160 ng/mL (Cmax) después de aproximadamente 5 horas. En estado estable, los valores de Cmax y ABC de hidroxibupropión fueron alrededor de tres a 14 veces más altos que los de Anfebutamona. La Cmax de treohidrobupropión en estado estable es comparable a la de Anfebutamona, mientras que el ABC de treohidrobupropión es aproximadamente cinco veces más alto que el de Anfebutamona. Los niveles plasmáticos de eritrohidrobupropión son comparables a los niveles plasmáticos de Anfebutamona. Los niveles plasmáticos máximos de hidroxibupropión se alcanzan en 7 horas, mientras que se alcanzan en 8 horas para el treohidroxibupropión y el eritrohidroxibupropión.

Los valores de AUC y Cmax para la Anfebutamona y sus metabolitos activos, hidroxibupropión y treohidroxibupropión aumentan proporcionalmente a la dosis dentro del rango de 50 a 200 mg después de una dosis única y en el rango de 300 a 450 mg/día después de la administración crónica.

No se conoce la biodisponibilidad absoluta de la Anfebutamona, pero los datos sobre la excreción renal muestran que se absorbe al menos el 87% de una dosis de Anfebutamona.

La comida no tiene ningún efecto significativo sobre la absorción de las tabletas de liberación modificada de Anfebutamona.

Distribución: La Anfebutamona se distribuye ampliamente en los tejidos, con un volumen aparente de distribución de aproximadamente 2000 L. La Anfebutamona, el hidroxibupropión y el treohidroxibupropión se unen moderadamente a las proteínas plasmáticas (84%, 77% y 42%, respectivamente).

El grado de fijación proteica del metabolito treohidrobupropión es de aproximadamente la mitad del observado con la Anfebutamona.

La Anfebutamona y sus metabolitos activos se excretan en la leche materna. Los estudios en animales muestran que la Anfebutamona y sus metabolitos activos atraviesan la barrera hematoencefálica y la placenta. Los exámenes de tomografía por emisión de positrones (PET) en voluntarios sanos han demostrado que la Anfebutamona pasa al sistema nervioso central y se une a los transportadores de la recaptación de dopamina en el estriado (aproximadamente 25% a 150 mg dos veces al día).

Metabolismo: La Anfebutamona se metaboliza ampliamente en los humanos. En el plasma, se han identificado tres metabolitos farmacológicamente activos: hidroxibupropión y los isómeros de amino-alcohol, treohidrobupropión y eritrohidrobupropión. Es posible que éstos tengan alguna importancia clínica, ya que sus concentraciones plasmáticas son tan altas, o más altas, que las de la Anfebutamona.

Los metabolitos activos son posteriormente metabolizados a metabolitos inactivos (algunos de los cuales no han sido completamente caracterizados, pero pueden incluir conjugados) y excretados en la orina.

Los estudios in vitro indican que la Anfebutamona se metaboliza a su metabolito activo principal, el hidroxibupropión, a través de la isoenzima CYP2B6, mientras que el CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 y 2E1 sólo están involucrados en menor medida. En contraste, la formación de treohidrobupropión implica la reducción de un grupo carbonilo, pero no involucra a las isoenzimas del citocromo P450 (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

No se ha estudiado el potencial de inhibición del treohidrobupropión y eritrohidrobupropión hacia el citocromo P450.

Tanto la Anfebutamona como el hidroxibupropión son inhibidores de la isoenzima CYP2D6 con valores Ki de 21 y 13.3 μM, respectivamente (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Se ha demostrado que la Anfebutamona induce su propio metabolismo en animales, después de llevar a cabo una administración casi crónica. En los humanos, no hay indicios de inducción enzimática de Anfebutamona o hidroxibupropión en pacientes o voluntarios que recibieron las dosis recomendadas de clorhidrato de Anfebutamona durante 10 a 45 días.

Las concentraciones plasmáticas máximas de hidroxibupropión son aproximadamente 10 veces la concentración máxima del fármaco primario en estado de equilibrio. Los tiempos para alcanzar las concentraciones máximas de los metabolitos eritrohidrobupropión y treohidrobupropión son aproximadamente equivalentes a los del metabolito hidroxibupropión.

En un estudio realizado en voluntarios sanos, el ritonavir administrado a una dosis de 100 mg dos veces al día redujo el ABC y la Cmax de la Anfebutamona en 22% y 21%, respectivamente. El ABC y la Cmax de los metabolitos de la Anfebutamona experimentaron un decremento de 0 a 44%. En un segundo estudio realizado en voluntarios sanos, el ritonavir administrado a una dosis de 600 mg dos veces al día redujo el ABC y la C max de la Anfebutamona en 66% y 62%, respectivamente.

El ABC y la Cmax de los metabolitos de la Anfebutamona experimentaron un decremento de 42 a 78%.

En otro estudio realizado en voluntarios sanos, la administración de 400 mg de lopinavir/100 mg de ritonavir dos veces al día redujo el ABC y la Cmax de la Anfebutamona en 57%. El ABC y la Cmax del hidroxibupropión experimentaron un decremento de 50% y 31%, respectivamente.

Eliminación: Después de la administración oral de 200 mg de 14C-Anfebutamona en humanos, se recuperó el 87% y 10% de la dosis radioactiva en la orina y heces, respectivamente. La fracción de la dosis de Anfebutamona que se excretó en forma inalterada sólo representó un 0.5%, lo cual es un hallazgo que coincide con el amplio metabolismo de la Anfebutamona. Menos del 10% de esta dosis de 14C fue cuantificada en la orina como metabolitos activos.

La depuración media aparente, posterior a la administración oral de clorhidrato de Anfebutamona, es de aproximadamente 200 L/h y el promedio de la vida media de eliminación de Anfebutamona es de aproximadamente 20 horas.

La vida media de eliminación del hidroxibupropión es de aproximadamente 20 horas. Las vidas medias de eliminación del treohidrobupropión y el eritrohidrobupropión son más prolongadas (37 y 33 horas, respectivamente) y los valores del ABC en estado estacionario son ocho y 1.6 veces mayores que los de la Anfebutamona, respectivamente. El estado estacionario para la Anfebutamona y sus metabolitos se alcanza en ocho días.

La cubierta insoluble de las tabletas de liberación retardada puede permanecer intacta durante el tránsito gastrointestinal y eliminarse con las heces.

Cinética en poblaciones de pacientes especiales:

Pacientes con insuficiencia renal: La eliminación de Anfebutamona y sus principales metabolitos puede ser reducida por insuficiencia en la función renal (véase Precauciones generales). En sujetos con insuficiencia renal de grado moderado a severo o en etapa terminal, se observó un incremento en el nivel de exposición a la Anfebutamona y/o sus metabolitos.

Pacientes con insuficiencia hepática: La farmacocinética de la Anfebutamona y sus metabolitos activos no fue significativamente diferente desde el punto de vista estadístico en los pacientes con cirrosis de grado leve a moderado, en comparación con voluntarios sanos, aunque se observó una mayor variabilidad entre los pacientes individuales (véase Precauciones generales). En los pacientes con cirrosis hepática grave, la Cmax y el ABC de la Anfebutamona aumentaron sustancialmente (diferencia media aproximada de 70% y tres veces, respectivamente) y tuvieron una mayor variabilidad, al compararse con los valores de los voluntarios sanos; la vida media promedio también fue más prolongada (aproximadamente 40%). Para los metabolitos, la Cmax media fue más baja (aproximadamente 70%), el ABC medio tendió a ser más alto (aproximadamente 30%), el Tmax mediano fue tardío (aproximadamente 20 horas), y las vidas medias promedio fueron más prolongadas (aproximadamente cuatro veces) que en voluntarios sanos. Para el treohidrobupropión y eritrohidrobupropión, la Cmax media tendió a ser más baja (en aproximadamente el 30%), la AUC media tendió a ser más alta (en aproximadamente el 50%), la Tmax media fue posterior (en aproximadamente 20 horas) y la vida media fue más larga (aproximadamente dos veces) que en los voluntarios sanos (véase Contraindicaciones).

Pacientes de edad avanzada: Los estudios farmacocinéticos realizados en pacientes de edad avanzada han mostrado resultados variables. En un estudio realizado con dosis únicas, se demostró que la farmacocinética de la Anfebutamona y sus metabolitos en pacientes de edad avanzada no difiere de aquella que exhiben los adultos más jóvenes. Otro estudio farmacocinético, realizado con dosis tanto únicas como múltiples, sugirió que los pacientes de edad avanzada podrían experimentar una mayor acumulación de Anfebutamona y sus metabolitos. La experiencia clínica existente no ha identificado alguna diferencia en la tolerabilidad exhibida entre ancianos y pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar que los pacientes mayores experimenten una mayor sensibilidad (Véase Precauciones generales).

CONTRAINDICACIONES:

WELLBUTRIN® LR está contraindicado en:

- Pacientes con hipersensibilidad a la Anfebutamona, o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

- Pacientes que toman cualquier otro medicamento que contenga Anfebutamona, ya que la aparición de convulsiones depende de la dosis.

- Pacientes con un trastorno convulsivo actual o antecedentes de convulsiones.

- Pacientes con un tumor conocido del sistema nervioso central.

- Pacientes que, en cualquier momento durante el tratamiento, se someten a una abstinencia abrupta del alcohol o de cualquier medicamento que se sepa que está asociado con un riesgo de convulsiones en la abstinencia (en particular, benzodiacepinas y agentes similares a las benzodiacepinas).

- Pacientes con cirrosis hepática grave.

- Pacientes con diagnóstico actual o previo de bulimia o anorexia nerviosa.

Se contraindica el uso concomitante de WELLBUTRIN® LR con inhibidores de la monoaminoxidasa (MAOIs). Deberán transcurrir por lo menos 14 días entre la suspensión de la terapia con MAOIs irreversibles y el inicio del tratamiento con WELLBUTRIN® LR tabletas. En el caso de MAOIs reversibles, se debe observar un intervalo de al menos 24 horas.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: En algunos estudios epidemiológicos de los resultados del embarazo después de la exposición materna a la Anfebutamona en el primer trimestre se ha informado una asociación con un mayor riesgo de algunas malformaciones cardiovasculares congénitas. Estos hallazgos no son consistentes entre los estudios. El médico que prescribe deberá considerar la opción de tratamientos alternativos en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas, y sólo debe prescribir Anfebutamona si los beneficios esperados son mayores que los riesgos potenciales. La proporción observada prospectivamente de defectos cardiacos congénitos al nacimiento en embarazos con exposición prenatal a Anfebutamona en el primer trimestre en el Registro Internacional de Embarazos fue de 9/675 (1.3%). En un estudio retrospectivo de base de datos de atención administrada (n = 7005 neonatos), no hubo una mayor proporción de malformaciones congénitas (2.3%) o malformaciones cardiovasculares (1.1%) asociadas con la exposición a Anfebutamona (n = 1213 bebés) durante el primer trimestre en comparación con el uso de otros antidepresivos en el primer trimestre (n = 4743 bebés: 2.3% y 1.1% para malformaciones congénitas y cardiovasculares, respectivamente) o uso de Anfebutamona fuera del primer trimestre (n = 1049 lactantes: 2.2% y 1.0%, respectivamente). En un análisis retrospectivo de casos y controles que utiliza datos del Estudio Nacional de Prevención de Defectos de Nacimiento, hubo 12,383 casos de bebés y 5,869 niños de control. Se observó una asociación estadísticamente significativa entre la aparición de un defecto del tracto de salida del ventrículo izquierdo en el lactante y el uso autorreportado de Anfebutamona por la madre en el embarazo temprano (n = 10; OR ajustada = 2.6; IC del 95%: 1.2, 5.7). No se observó ninguna asociación entre el uso materno de Anfebutamona y ningún otro tipo de defecto cardiaco o con todas las categorías de defectos cardiacos combinados. Otro análisis de casos y controles de datos del Slone Epidemiology Center Birth Defects Study incluye 7913 casos infantiles de defectos cardiacos y 8611 controles. Éste no encontró un aumento estadísticamente significativo de los defectos del tracto de salida del ventrículo izquierdo con el uso materno de la Anfebutamona (n = 2; OR ajustada = 0.4; IC del 95%: 0.1 a 1.6). Sin embargo, se observó una asociación estadísticamente significativa para los defectos del tabique ventricular (n = 17; OR ajustado = 2.5; IC del 95% 1.3, 5.0) después del uso de Anfebutamona sólo durante el primer trimestre.

Lactancia: La Anfebutamona y sus metabolitos se excretan en la leche materna, se debe recomendar a las madres que no amamanten mientras toman WELLBUTRIN® LR.

Fertilidad: No hay datos sobre el efecto de la Anfebutamona en la fertilidad humana. Un estudio reproductivo de la fertilidad en ratas no reveló evidencia de alteración de la fertilidad (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

La siguiente lista proporciona información sobre las reacciones adversas identificadas a partir de la experiencia clínica, clasificadas por frecuencia y sistema de órganos.

Las reacciones adversas se clasifican bajo encabezados de frecuencia usando la siguiente convención: muy común (≥ 1/10); común (≥ 1/100, < 1/10); no común (≥ 1/1,000, < 1/100); raro (≥ 1/10,000, < 1/1,000); muy raro (< 1/10,000); desconocido (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Desconocidos: anemia, leucopenia y trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunitario:*

Común: reacciones de hipersensibilidad como urticaria.

Muy raros: reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo angioedema, disnea/broncoespasmo y shock anafiláctico. También se han notificado casos de artralgia, mialgia y fiebre en asociación con erupción y otros síntomas que sugieren hipersensibilidad retardada. Estos síntomas pueden parecerse a los de la enfermedad del suero.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Común: anorexia.

No común: pérdida de peso.

Muy raros: trastornos de la glucemia, hiponatremia.

Trastornos psiquiátricos:

Muy común: insomnio (10%) (véase Dosis y vía de administración).

Comunes: agitación, ansiedad.

No común: depresión (véase Precauciones generales), confusión.

Muy raros: agresión, hostilidad, irritabilidad, inquietud, alucinaciones, sueños anormales que incluyen pesadillas, despersonalización, delirios, ideación paranoica.

Trastornos del sistema nervioso:

Muy comunes: dolor de cabeza (20%).

Comunes: temblores, mareos, trastornos del gusto.

No comunes: concentración disminuida.

Raros: convulsiones (véase ** abajo).

Muy raros: distonía, ataxia, parkinsonismo, falta de coordinación, deterioro de la memoria, parestesia, síncope.

Desconocido: síndrome de serotonina (véase *** abajo).

Trastornos del ojo:

Común: disturbios visuales.

Trastornos del oído y el laberinto:

Común: tinnitus.

Trastornos cardiacos:

No común: taquicardia.

Muy raros: palpitaciones.

Trastornos vasculares:

Comunes: aumento de la presión arterial (a veces grave), enrojecimiento.

Muy raros: vasodilatación, hipotensión postural.

Trastornos del tracto gastrointestinal:

Muy comunes: sequedad de boca (16%), trastornos gastrointestinales, incluyendo náuseas (13%) y vómitos (2%).

Comunes: dolor abdominal, constipación.

Trastornos hepatobiliares:

Muy raros: enzimas hepáticas elevadas, ictericia, hepatitis.

Trastornos de la piel y del tejido celular subcutáneo:*

Comunes: erupción, prurito, sudoración.

Muy raros: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, exacerbación de la psoriasis.

Músculo esquelético, tejido conjuntivo y trastornos óseos:

Muy raros: contracciones.

Trastornos renales y urinarios:

Muy raros: aumento de la frecuencia urinaria y/o retención urinaria, incontinencia urinaria.

Trastornos y afecciones generales en el lugar de administración:

Comunes: fiebre, dolor torácico, astenia.

* Hipersensibilidad puede manifestarse como reacciones en la piel. Consulte Trastornos del sistema inmunitario y Trastornos de la piel y del tejido celular subcutáneo.

** La incidencia de convulsiones es aproximadamente del 0.1% (1/1000). El tipo más común de convulsiones son las convulsiones tónico-clónicas generalizadas que, en algunos casos, pueden producir confusión postictal o deterioro de la memoria (véase Precauciones generales).

***El síndrome de serotonina puede ocurrir como resultado de una interacción entre Anfebutamona y un medicamento serotoninérgico o como resultado de una sobredosis de Anfebutamona (véase Precauciones generales e interacciones medicamentosas y de otro género).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Datos reclínicos:

Carcinogénesis/mutagénesis: No se observaron hallazgos biológicamente relevantes en estudios de genotoxicidad, ya sea in vitro o in vivo. Los estudios en ratones y ratas confirman que la Anfebutamona no es carcinogénico en estas especies.

Toxicología reproductiva:

Fertilidad: No hubo evidencia de alteración de la fertilidad en ratas en dosis de hasta siete veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) sobre una base de mg/m2.

Embarazo: No hubo evidencia de teratogenicidad en ratas o conejos en dosis de aproximadamente 11 y siete veces la MRHD, respectivamente, con base en mg/m2 (la exposición a la dosis alta en uno de los estudios de ratas, 300 mg/kg/día, fue 1.7 veces mayor que en los seres humanos según los valores de AUC en estado estable). En conejos, se observó un ligero aumento en las variaciones esqueléticas (aumento de la incidencia de la variación anatómica común de una costilla torácica accesoria y retraso en la osificación de las falanges) a dosis aproximadamente iguales a la dosis máxima humana y superiores, y el peso fetal disminuyó a dosis tóxicas para la madre. En exposiciones de hasta siete veces la MRHD en una base de mg/m2, no se observaron efectos adversos en las crías de ratas a las que se administró Anfebutamona antes del apareamiento y durante el embarazo y la lactancia.

Toxicología animal y/o estudios farmacológicos: En estudios en animales, dosis de Anfebutamona varias veces más altas que las dosis terapéuticas en humanos causaron varios síntomas relacionados con la dosis, incluyendo ataxia y convulsiones en ratas, debilidad general, temblor y emesis en perros y mayor letalidad en ambas especies. Debido a la inducción enzimática que ocurre en animales pero no en humanos, la exposición sistémica en animales fue similar a la exposición sistémica observada en seres humanos a la dosis máxima recomendada. En estudios con animales se observaron cambios en el hígado, pero éstos reflejan la acción de un inductor de enzimas hepáticas. A las dosis recomendadas en humanos, la Anfebutamona no induce su propio metabolismo. Esto sugiere que los hallazgos hepáticos en animales de laboratorio sólo tienen una importancia limitada en la evaluación y el riesgo de la Anfebutamona. Los efectos del clorhidrato de Anfebutamona y sus metabolitos principales se estudiaron en la corriente de hERG en células de riñón aisladas de embriones humanos y en los parámetros de potencial de acción de las fibras de Purkinje cardiacas de los perros. En general, la Anfebutamona y sus tres metabolitos principales redujeron la amplitud máxima de la corriente de la cola hERG de una manera dependiente de la concentración en humanos. Sin embargo, sobre todo, las cuatro sustancias tenían la característica común de un acortamiento dependiente de la concentración de la duración del potencial de acción, especialmente en las dos concentraciones más altas (10 y 100 μM). También hubo una cierta reducción en la tasa máxima de despolarización (MRD) y la amplitud ascendente (UA). Se habría esperado una prolongación del potencial de acción cardiaco a partir de la inhibición del canal hERG. Sin embargo, la reducción observada en este parámetro y la reducción adicional en el MRD y la UA sugieren que la Anfebutamona y sus metabolitos también funcionan en otros canales de iones cardiacos. Sin embargo, dichos efectos se observaron en concentraciones muy superiores a las alcanzadas en el uso clínico (véase Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Ya que los inhibidores de la monoaminooxidasa A y B también incrementan las vías metabólicas catecolaminérgicas, pero por un mecanismo diferente a la Anfebutamona, el uso concomitante de WELLBUTRIN® LR y los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAOIs) están contraindicados, ya que existe una mayor probabilidad de reacciones adversas si se administran concomitantemente (véase Contraindicaciones). Deben transcurrir al menos 14 días entre la interrupción de los MAOIs irreversibles y el inicio del tratamiento con WELLBUTRIN® LR. En el caso de MAOIs reversibles, debe observarse un intervalo de al menos 24 horas.

Efectos de la Anfebutamona en otros medicamentos: Aunque no se metaboliza por la isoenzima CYP2D6, la Anfebutamona y su principal metabolito, el hidroxibupropión, inhiben la vía del CYP2D6. La administración conjunta de Anfebutamona y desipramina a voluntarios sanos que se sabe que son metabolizadores rápidos de la isoenzima CYP2D6 produjo grandes aumentos (de dos a cinco veces) en la Cmax y el AUC de desipramina. La inhibición de CYP2D6 estuvo presente durante al menos siete días después de la última dosis de Anfebutamona. La terapia concomitante con medicamentos con índices terapéuticos estrechos que son predominantemente metabolizados por CYP2D6 debe iniciarse en el extremo inferior del rango de dosis del medicamento concomitante. Tales medicamentos incluyen ciertos antidepresivos (por ejemplo, desipramina, imipramina), antipsicóticos (por ejemplo, risperidona, tioridazina), bloqueadores beta (por ejemplo, metoprolol), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs) y antiarrítmicos de tipo 1C (por ejemplo, propafenona, flecainida). Si se agrega WELLBUTRIN® LR al régimen de tratamiento de un paciente que ya recibe dicho medicamento, se debe considerar la necesidad de disminuir la dosis del producto original. En estos casos, el beneficio esperado del tratamiento con WELLBUTRIN® LR debe analizarse cuidadosamente frente a los riesgos potenciales. Los fármacos que requieren la activación metabólica por CYP2D6 para ser eficaces (por ejemplo, tamoxifeno), pueden tener una eficacia reducida cuando se administran concomitantemente con inhibidores de CYP2D6 como Anfebutamona. Aunque el citalopram (un SSRI) no se metaboliza principalmente por el CYP2D6, en un estudio la Anfebutamona aumentó la Cmax y el AUC del citalopram en un 30% y un 40%, respectivamente. La administración concomitante de digoxina con Anfebutamona puede disminuir las concentraciones de digoxina. El área bajo la curva de digoxina (AUC0–24 h) disminuyó 1.6 veces y la depuración renal aumentó 1.8 veces en un estudio con voluntarios sanos.

Efectos de otros medicamentos sobre la Anfebutamona:

La Anfebutamona se metaboliza a su metabolito principal, el hidroxibupropión, principalmente por la isoenzima CYP2B6 del citocromo P450 (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Por lo tanto, se requiere especial precaución cuando WELLBUTRIN® LR se coadministra con medicamentos que pueden afectar la isoenzima CYP2B6 (por ejemplo, sustratos de CYP2B6: ciclofosfamida, ifosfamida e inhibidores de CYP2B6: orfenadrina, ticlopidina, clopidogrel).

Debido a que la Anfebutamona es extensamente metabolizada, debe tenerse cuidado cuando la Anfebutamona se administra junto con medicamentos que se sabe que inducen el metabolismo (p. ej., carbamazepina, fenitoína, ritonavir, efavirenz) o que inhiben el metabolismo (p. ej., valproato), ya que pueden afectar su eficacia y seguridad clínica. En una serie de estudios con voluntarios sanos, ritonavir (100 mg dos veces al día o 600 mg dos veces al día) o ritonavir 100 mg más lopinavir 400 mg dos veces al día, dio como resultado una disminución dependiente de la dosis en la exposición a la Anfebutamona y sus principales metabolitos en aproximadamente 20 a 80%. Del mismo modo, efavirenz (600 mg una vez al día durante dos semanas) redujo la exposición a la Anfebutamona en aproximadamente un 55%. Este efecto de ritonavir/lopinavir y efavirenz podría atribuirse a la inducción del metabolismo de la Anfebutamona. Los pacientes que reciben cualquiera de estos medicamentos con Anfebutamona pueden necesitar dosis más altas de Anfebutamona, pero no se debe exceder la dosis máxima recomendada de Anfebutamona.

Otra información sobre las interacciones: La administración de WELLBUTRIN® LR a pacientes que reciben levodopa o amantadina debe realizarse con precaución. Los datos clínicos limitados sugieren una mayor incidencia de reacciones adversas (por ejemplo, náuseas, vómitos y eventos neuropsiquiátricos (véase Reacciones secundarias y adversas) en pacientes que reciben Anfebutamona simultáneamente con levodopa o amantadina. En 12 voluntarios, las dosis orales múltiples de Anfebutamona no tuvieron efectos con significancia estadística en la farmacocinética de lamotrigina, conocidos a partir de la administración de dosis únicas que causaron sólo un ligero aumento en los valores de AUC (área bajo la curva) para el glucurónido de lamotrigina. El efecto de la lamotrigina en la cinética de la Anfebutamona no se investigó. Aunque los datos clínicos no identifican una interacción farmacocinética entre la Anfebutamona y el alcohol, ha habido reportes raros de eventos neuropsiquiátricos adversos o tolerancia reducida al alcohol en pacientes que consumen alcohol durante el tratamiento con WELLBUTRIN® LR. El consumo de alcohol durante el tratamiento con WELLBUTRIN® LR debe reducirse al mínimo o evitarse. Los datos posteriores a la comercialización muestran una posible interacción farmacodinámica entre Anfebutamona y los ISRSs y los IRSNs que conduce a un mayor riesgo del síndrome de serotonina (véase Precauciones generales). No se han realizado estudios farmacocinéticos sobre la administración concomitante de Anfebutamona y benzodiacepinas. Basado en las rutas metabólicas in vitro, no hay base para tal interacción. Después de la administración concomitante de Anfebutamona con diazepam en voluntarios sanos, hubo menos sedación que cuando se administró solo. No se ha realizado una evaluación sistemática de la combinación de Anfebutamona con antidepresivos (que no sean desipramina y citalopram), benzodiacepinas (que no sea diazepam) o neurolépticos. También ha habido una experiencia clínica limitada con la hierba de San Juan.

Para conocer las interacciones que involucran pruebas de laboratorio, véase Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio.

Uso concomitante de WELLBUTRIN® LR y un sistema transdérmico (parche) de nicotina, el resultado es un aumento de la presión arterial.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Interacciones que involucran métodos de diagnóstico: Se ha informado que la Anfebutamona interfiere con el análisis utilizado en algunas pruebas de detección de drogas en orina rápida, lo que puede dar lugar a falsos positivos, particularmente para anfetaminas. Por lo tanto, se debe considerar un método químico alternativo más específico para confirmar un resultado positivo.

PRECAUCIONES GENERALES:

Convulsiones: No se debe exceder la dosis recomendada de Anfebutamona Tabletas de liberación modificada, ya que el riesgo de sufrir convulsiones se asocia con la dosificación de Anfebutamona. En los estudios clínicos, la incidencia general de los casos de convulsiones asociados con WELLBUTRIN® LR, con dosis de hasta 450 mg/día, fue de aproximadamente 0.1%.

Existe un mayor riesgo de convulsiones con el uso de WELLBUTRIN® LR en presencia de factores de riesgo predisponentes que disminuyen el umbral de convulsiones. Por lo tanto, WELLBUTRIN® LR debe administrarse con especial precaución a los pacientes con una o más afecciones que predisponen a un umbral de convulsiones más bajo.

Todos los pacientes deben ser evaluados por factores de riesgo predisponentes, que incluyen:

- Administración concomitante de otros medicamentos que se sabe que reducen el umbral de convulsiones (por ejemplo, antipsicóticos, antidepresivos, antimaláricos, tramadol, teofilina, esteroides sistémicos, quinolonas y antihistamínicos sedantes).

- Abuso de alcohol (véase Contraindicaciones).

- Historia de traumatismo craneal.

- Diabetes tratada con hipoglucemiantes o insulina.

- Uso de estimulantes o productos anoréxicos.

Los pacientes que sufren una convulsión durante el tratamiento deben interrumpir el tratamiento con WELLBUTRIN® LR y no deben reanudar el tratamiento.

Interacciones: (Véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Debido a las interacciones farmacocinéticas, los niveles plasmáticos de Anfebutamona o sus metabolitos pueden verse alterados, lo que puede aumentar la posibilidad de efectos adversos (por ejemplo, boca seca, insomnio, convulsiones). Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administra Anfebutamona concomitantemente con medicamentos que puedan inducir o inhibir el metabolismo de la Anfebutamona.

La Anfebutamona inhibe el metabolismo mediado por el citocromo P450 2D6. Se requiere precaución con el uso simultáneo de medicamentos metabolizados por esta enzima.

Neuropsiquiatría:

Empeoramiento clínico y riesgo de suicidio en adultos con trastornos psiquiátricos: Está científicamente comprobado que la depresión se asocia con un aumento en el riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio. El riesgo persiste hasta que se produce la remisión completa. Como es posible que no haya mejoría durante las primeras semanas o más del tratamiento, los pacientes deben ser vigilados estrechamente hasta que ocurra dicha mejora. Esto se aplica especialmente al inicio del tratamiento o en el momento de los cambios de dosis (ya sea que aumente o disminuya). Este riesgo persiste hasta que se produce una remisión significativa. Es una experiencia clínica general con todas las terapias antidepresivas que el riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras etapas de la recuperación.

Los pacientes con antecedentes de comportamiento o pensamientos suicidas, adultos jóvenes y aquellos pacientes que tenían un alto riesgo de suicidio antes del tratamiento tienen un mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio. Otros factores como los síntomas de agitación pueden ser factores de riesgo. Por lo tanto, estos pacientes deben ser monitoreados especialmente durante el tratamiento.

Además, un metaanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo sobre antidepresivos en adultos con trastornos depresivos y otras afecciones psiquiátricas reveló un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes menores de 25 años de edad que fueron tratados con antidepresivos, en comparación con pacientes que recibieron placebo.

Los pacientes (y sus cuidadores) deben ser alertados sobre la necesidad de monitorear cualquier empeoramiento de su condición (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y/o la aparición de ideas/comportamientos suicidas o pensamientos de daño a sí mismos y deben consultar al médico inmediatamente si estos síntomas aparecen. Debe tenerse en cuenta que la aparición de algunos síntomas, como la inquietud, podría estar relacionada con el estado de la enfermedad subyacente o con la terapia con medicamentos (véase Síntomas neuropsiquiátricos, incluidos la manía y el trastorno bipolar, en Precauciones generales; véase Reacciones secundarias y adversas).

Se debe considerar la posibilidad de cambiar el régimen terapéutico, incluida la posibilidad de interrumpir la medicación, en pacientes que experimentan un empeoramiento clínico (incluido el desarrollo de nuevos síntomas) y/o la aparición de ideas/comportamientos suicidas, especialmente si estos síntomas son graves, de aparición abrupta, o no formaban parte de los síntomas de presentación del paciente.

Para minimizar el riesgo de sobredosis intencional las presentaciones menores deben ser prescriptas al inicio del tratamiento.

Síntomas neuropsiquiátricos incluyendo manía y trastorno bipolar: Se han notificado síntomas neuropsiquiátricos (véase Reacciones secundarias y adversas). En particular, se ha observado sintomatología psicótica y maniaca, principalmente en pacientes con antecedentes de enfermedad psiquiátrica. Además, un episodio depresivo mayor puede ser el primer signo de trastorno bipolar. Generalmente se cree (aunque no está establecido en ensayos controlados) que el tratamiento de tal episodio con un antidepresivo en monoterapia puede aumentar la probabilidad de episodios mixtos/maniacos en pacientes en riesgo de trastorno bipolar. Datos clínicos limitados del uso de la Anfebutamona en combinación con estabilizadores del ánimo en pacientes con historia de trastorno bipolar sugieren una frecuencia baja de ciclado a manía en la población completa de los ensayos. Antes de iniciar el tratamiento con un antidepresivo, los pacientes deben ser evaluados adecuadamente para determinar si están en riesgo de trastorno bipolar. Dicha evaluación debe incluir una historia psiquiátrica precisa, incluida la historia familiar de suicidio, trastorno bipolar y depresión.

Los datos de estudios en animales sugieren un potencial de abuso. Sin embargo, los estudios sobre el potencial de abuso en humanos y la amplia experiencia clínica muestran que la Anfebutamona tiene un bajo potencial de abuso.

La experiencia clínica con Anfebutamona en pacientes que reciben terapia electroconvulsiva (ECT) es limitada. Se recomienda precaución cuando se trate a pacientes que reciben ECT concomitantemente con tratamiento con Anfebutamona.

Reacciones de hipersensibilidad: La terapia con WELLBUTRIN® LR debe suspenderse inmediatamente si los pacientes experimentan reacciones de hipersensibilidad durante el tratamiento.

Los médicos deben ser conscientes de que los síntomas pueden progresar o reaparecer después de la interrupción de WELLBUTRIN® LR y, por lo tanto, deben asegurarse de que se administre un tratamiento sintomático durante un periodo adecuado (al menos una semana). Los síntomas suelen incluir erupción cutánea, prurito, urticaria o dolor en el pecho. Las reacciones más graves pueden incluir angioedema, disnea/broncoespasmo, shock anafiláctico, eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson. También se han notificado casos de artralgia, mialgia y fiebre en asociación con erupción cutánea y otros síntomas que sugieren hipersensibilidad retardada (véase Reacciones secundarias y adversas). En la mayoría de los pacientes, los síntomas mejoraron después de suspender la Anfebutamona e iniciar el tratamiento con antihistamínicos o corticosteroides, y se resolvieron completamente a tiempo.

Enfermedad cardiovascular: Existe una experiencia clínica limitada del uso de Anfebutamona para tratar la depresión en pacientes con enfermedad cardiovascular. Se requiere cuidado al tratar a estos pacientes. Sin embargo, la Anfebutamona demostró ser generalmente bien tolerada en estudios sobre el abandono del hábito de fumar en pacientes con enfermedad cardiovascular isquémica (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Presión arterial: En la práctica clínica, se ha informado de un aumento de la presión arterial en pacientes tratados con Anfebutamona. En algunos casos, esto puede ser grave (véase Reacciones secundarias y adversas) y requerir tratamiento agudo. Esto se ha observado en pacientes con y sin hipertensión preexistente. Al inicio del tratamiento debe obtenerse una medición de la presión arterial de referencia, con seguimiento posterior, especialmente en pacientes con hipertensión preexistente. Se debe considerar la interrupción de WELLBUTRIN® LR si se observa un aumento clínicamente significativo de la presión arterial. El uso concomitante de Anfebutamona y parches transdérmicos de nicotina puede resultar en un aumento de la presión arterial.

Poblaciones especiales de pacientes:

Niños y adolescentes (menores de 18 años de edad): El tratamiento con antidepresivos se asocia con un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en niños y adolescentes con trastornos depresivos mayores y otros trastornos psiquiátricos.

Pacientes con insuficiencia hepática: La Anfebutamona se metaboliza ampliamente en el hígado a metabolitos activos, que se metabolizan aún más. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la farmacocinética de Anfebutamona en pacientes con cirrosis hepática leve a moderada en comparación con voluntarios sanos, pero los niveles plasmáticos de Anfebutamona mostraron una mayor variabilidad interindividual. Por lo tanto, WELLBUTRIN® LR debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada y la dosis recomendada es de 150 mg una vez al día. Todos los pacientes con insuficiencia hepática deben ser vigilados de cerca para detectar posibles efectos adversos (por ejemplo, insomnio, boca seca, convulsiones), ya que estos efectos secundarios pueden indicar niveles altos de fármaco o metabolito.

Pacientes con insuficiencia renal: La Anfebutamona se metaboliza en gran medida en el hígado a metabolitos activos, que luego se excretan a través de los riñones después de un metabolismo adicional. Por lo tanto, 150 mg una vez al día es la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal, ya que la Anfebutamona y sus metabolitos pueden acumularse en dichos pacientes en mayor medida de lo habitual (véase Farmacocinética y farmacodinamia y Dosis y vía administración). El paciente debe ser vigilado de cerca para detectar posibles efectos adversos (por ejemplo, insomnio, boca seca, convulsiones), ya que estos efectos secundarios pueden indicar niveles altos de fármaco o metabolito.

Pacientes de edad avanzada: No se puede descartar la posibilidad de que algunos pacientes con edad avanzada tengan una mayor sensibilidad a la Anfebutamona y, por lo tanto, puede ser necesaria una frecuencia de dosificación reducida y/o una dosis reducida (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Vías de administración inadecuadas: La Anfebutamona está destinada sólo para uso oral. Se informó sobre la inhalación de tabletas trituradas o la inyección de Anfebutamona disuelta, y puede conducir a una liberación rápida, una absorción más rápida y una posible sobredosis. Se han notificado convulsiones y/o casos de muerte cuando se ha administrado Anfebutamona por vía nasal o por inyección parenteral.

Síndrome de serotonina: Se ha notificado del síndrome de serotonina cuando se coadministra Anfebutamona con medicamentos que se sabe que están asociados al síndrome de serotonina, incluidos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs) o los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSNs). Si el tratamiento simultáneo con otros agentes serotoninérgicos está clínicamente justificado, se recomienda una cuidadosa observación del paciente, especialmente durante el inicio del tratamiento y los aumentos de dosis (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). También se ha informado de la aparición del síndrome de serotonina relacionado con sobredosis de Anfebutamona (véase Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

Efectos sobre la capacidad para conducir y operar maquinaria: Al igual que otros fármacos que actúan en el sistema nervioso central (SNC), es posible que la Anfebutamona afecte la capacidad de desempeñar tareas que requieran juicio o habilidades psicomotoras y cognoscitivas. Por tanto, los pacientes deberán tener cuidado antes de conducir o utilizar maquinaria, hasta que estén razonablemente seguros que WELLBUTRIN® LR tabletas no los afecta de manera adversa en su desempeño.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de trastornos depresivos, teniendo en cuenta las advertencias y contraindicaciones. El diagnóstico y el tratamiento deben seguir las guías actuales para los trastornos depresivos. (Trastorno depresivo mayor, MDD, por sus siglas en inglés).

WELLBUTRIN® LR tabletas de liberación retardada, deben tragarse enteras. Las tabletas no deben dividirse, triturarse ni masticarse, ya que esto puede aumentar el riesgo de que se produzcan reacciones adversas, incluidas las convulsiones.

WELLBUTRIN® LR tabletas de liberación retardada pueden tomarse con o sin alimentos.

Uso en adultos:

Inicio de tratamiento: La dosis diaria recomendada es de 150 mg, administrada una vez al día. Si no se observa una mejoría después de un periodo razonable, la dosis puede aumentarse a 300 mg una vez al día. El aumento de titulación debe controlarse cuidadosamente.

Debe haber un intervalo de al menos 24 horas entre dosis sucesivas.

El insomnio es un evento adverso muy común que en muchos casos es de naturaleza transitoria. El insomnio puede reducirse evitando tomar el producto por la noche (siempre que haya al menos 24 horas entre las dosis) o, si está clínicamente indicado, reduciendo la dosis.

El inicio de la acción para la Anfebutamona se observó tan pronto como 14 días después de comenzar la terapia. Al igual que con todos los antidepresivos, el efecto antidepresivo completo de WELLBUTRIN® LR puede no ser evidente hasta después de varias semanas de tratamiento.

Terapia de mantenimiento: En general, se acepta que los episodios agudos de depresión requieren seis meses o más de tratamiento con medicamentos antidepresivos.

Uso en niños y adolescentes: WELLBUTRIN® LR no está indicado para uso en niños o adolescentes menores de 18 años de edad (véase Precauciones generales). No se ha establecido la seguridad y eficacia de WELLBUTRIN® LR en pacientes menores de 18 años.

Uso en pacientes de edad avanzada: La eficacia no se ha demostrado claramente en pacientes de edad avanzada. En un ensayo clínico, los pacientes de edad avanzada fueron tratados con el mismo régimen de dosificación que se describe en "Uso en adultos". No se puede descartar una mayor sensibilidad en algunas personas de edad avanzada (véase Precauciones generales).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: WELLBUTRIN® LR debe utilizarse con precaución en pacientes con daño hepático (véase Precauciones generales). En vista de la mayor variabilidad en la farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, la dosis recomendada en estos pacientes es de 150 mg una vez al día.

Uso en pacientes con insuficiencia renal: La dosis recomendada en estos pacientes es de 150 mg una vez al día, ya que la Anfebutamona y sus metabolitos pueden acumularse en esos pacientes a una extensión mayor a la usual (véase Precauciones generales).

Descontinuación del tratamiento: Aunque no se observaron síntomas de abstinencia, registrados espontáneamente en lugar de sistemáticamente, en ensayos clínicos con WELLBUTRIN® LR, se puede considerar un retiro gradual. La Anfebutamona inhibe selectivamente la recaptación neuronal de catecolaminas. Por lo tanto, no se puede descartar un efecto rebote o síntomas de abstinencia.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis: La ingestión aguda de dosis superiores a 10 veces la dosis terapéutica máxima ha sido reportada. Además de los eventos informados en Reacciones Secundarias y Adversas, las sobredosis han provocado síntomas que incluyen somnolencia, pérdida de conciencia y/o cambios en el ECG, como trastornos de la conducción (incluida la prolongación del QRS), arritmias y taquicardia. También ha habido informes de prolongación del QTc. Sin embargo, generalmente se encontró en asociación con la prolongación del QRS y la frecuencia cardiaca elevada. Aunque la mayoría de los pacientes se recuperaron sin secuelas, ha habido informes poco frecuentes de muertes asociadas con Anfebutamona en pacientes que ingirieron grandes sobredosis del fármaco.

Se ha informado también del síndrome de serotonina (véase Precauciones generales).

Tratamiento: En caso de sobredosis, se recomienda la hospitalización. El ECG y los signos vitales deben ser monitoreados. Asegurar una vía aérea permeable, la oxigenación y la ventilación. Se recomienda el uso de carbón activado. No se conoce ningún antídoto específico para la Anfebutamona. El tratamiento adicional debe guiarse por la indicación clínica o, si corresponde, por las recomendaciones del centro nacional de información toxicológica.

PRESENTACIONES:

Caja con un frasco con 7 o 30 tabletas con 150 mg o 300 mg e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para el médico.

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Reg. Núm. 132M2020 SSA IV

GSD30/IPI 14, 10 diciembre de 2020

Actualización: 14 de febrero de 2022

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