FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Exemestano 25 mg
Excipiente cbp 1 Tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: El exemestano está indicado en el tratamiento adyuvante de mujeres posmenopáusicas que presentan cáncer de mama temprano con receptor estrogénico positivo o desconocido, para disminuir el riesgo de recurrencia (a distancia o loco-regional), así como el cáncer de mama contralateral.

El exemestano está indicado como terapia de primera línea en cáncer de mama avanzado (CMA) con receptores hormonales positivos, en mujeres con posmenopausia inducida o natural.

El exemestano está indicado como terapia de segunda línea en CMA en mujeres con posmenopausia natural o inducida, cuya enfermedad ha progresado después del tratamiento con antiestrógenos solos.

El exemestano está indicado como terapia de tercera línea en mujeres postmenopáusicas con CMA, cuya enfermedad ha progresado después de múltiples terapias hormonales.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Después de la administración oral, el exemestano se absorbe rápidamente. La fracción de la dosis que se absorbe en el tracto gastrointestinal es alta. La biodisponibilidad absoluta en humanos es desconocida, aunque se anticipa que está limitada por un extenso efecto de primer paso. Un efecto similar resultó en una biodisponibilidad absoluta del 5% en ratas y perros. Después de una dosis única de 25 mg, los niveles plasmáticos máximos de 17 ng/ml son alcanzados en 2 horas. La farmacocinética del exemestano es independiente del tiempo linear y no demuestra acumulación inesperada con la administración repetida. La vida media de eliminación terminal de exemestano es de aproximadamente 24 h. La administración concomitante con alimentos incrementa la biodisponibilidad del exemestano en aproximadamente 40%.

Distribución: El volumen de distribución del exemestano, no corregido para la biodisponibilidad oral (V/F) es ca 20,000 L. Ligado a proteínas plasmáticas en un 90% y es independiente de la concentración. Exemestano y sus metabolitos no se unen a los glóbulos rojos.

Metabolismo y excreción: Exemestano es metabolizado vía oxidación del metileno en la posición 6 por CYP 3A4 y/o reducción del grupo 17-ceto vía aldocetoreductasa seguida por conjugación. La depuración de exemestano no corregido por la biodisponibilidad oral (CL/F) es ca 500 L/h.

Los metabolitos de Exemestano son inactivos o demostraron una inhibición de la aromatasa más baja que el complejo progenitor. Siguiendo la administración de Exemestano marcado con 14C, aproximadamente cantidades iguales (ca 40%) derivadas del medicamento radiomarcado fueron eliminados en orina y heces en una semana. Entre 0.1 a 1% de la dosis radiomarcada fue excretada en la orina como exemestano 14C sin cambios.

Poblaciones especiales:

Edad: No se ha reportado una correlación significativa entre exposición sistémica a exemestano y edad.

Insuficiencia Renal: Estudios clínicos realizados en pacientes con falla renal severa (CLcr < 30 ml/min) la exposición sistémica al exemestano fue 2 veces más alta comparada con voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera necesario un ajuste de dosis.

Insuficiencia Hepática: Estudios clínicos realizados en pacientes con falla hepática moderada a severa, la exposición a exemestano es 2-3 veces más alta comparada con voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera necesario un ajuste de dosis.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo terapéutico: Inhibidor esteroideo de la aromatasa, agente antineoplásico.

El exemestano es un inactivador esteroideo de la aromatasa, irreversible, relacionado estructuralmente con el sustrato natural androstenediona. En mujeres postmenopáusicas, los estrógenos se producen principalmente de la conversión de andrógenos a estrógenos a través de la enzima aromatasa en los tejidos periféricos. La privación de estrógeno a través de la inactivación de la aromatasa es un tratamiento efectivo y selectivo para el cáncer de mama dependiente de hormonas en mujeres posmenopáusicas. En mujeres postmenopáusicas, el exemestano redujo significativamente las concentraciones de estrógeno sérico con una dosis inicial de 5 mg, y alcanzando la supresión máxima (> 90%) con dosis de 10-25 mg. En pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama, tratadas con la dosis diaria de 25 mg, la aromatización completa del cuerpo se redujo en 98%.

El exemestano no posee ninguna actividad progestagénica o estrogénica. Se ha observado una ligera actividad androgénica, probablemente debida a su derivado 17-hidro, principalmente en dosis altas. En estudios de dosis múltiples diarias, el exemestano no tuvo efectos detectables sobre la biosíntesis suprarrenal del cortisol o la aldosterona, medidos antes o después de la estimulación con ACTH, demostrándose así su selectividad con respecto a las otras enzimas involucradas en la vía esteroidogénica. Estos datos indican que la terapia de reemplazo con glucocorticoides o mineralocorticoides no es necesaria.

Se ha observado un ligero incremento en los niveles séricos de LH y FSH que no es dependiente de la dosis, aún con dosis bajas; este efecto es, sin embargo, el esperado para la clase farmacológica y es probablemente el resultado de la retroalimentación a nivel de la pituitaria, debido a la reducción en los niveles de estrógeno que estimulan la secreción de gonadotropinas en la pituitaria en mujeres posmenopáusicas.

Estudios clínicos realizados:

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano: En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, donde se reportó que en 4724 pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama y receptor estrogénico positivo o desconocido, las pacientes que habían permanecido libres de enfermedad después de recibir tratamiento adyuvante con tamoxifeno durante 2 o 3 años, fueron aleatorizadas para recibir exemestano (25 mg/día) o tamoxifeno (20 ó 30 mg/día) durante 2 a 3 años, hasta completar un total de 5 años de terapia hormonal.

Seguimiento medio a 35 meses: Según lo reportado en estudios clínicos después de una duración media con el tratamiento a 27 meses y un seguimiento medio de aproximadamente 35 meses, estudios demostraron que el tratamiento secuencial con exemestano después de 2 a 3 años de tratamiento coadyuvante con tamoxifeno, se asoció con una mejoría clínica y estadísticamente significativa en la supervivencia sin enfermedad (DFS) en comparación con la continuación del tratamiento con tamoxifeno. El análisis mostró que durante el periodo de estudio, el exemestano redujo el riesgo recidivante del cáncer de mama un 31% en comparación con el tamoxifeno (índice de riesgo 0,69; p = 0,00003). El efecto benéfico del exemestano sobre el tamoxifeno con respecto a la DFS, fue claro, independientemente del estado ganglionar o de una quimioterapia previa.

Reportando que exemestano produjo una reducción significativa del riesgo de cáncer de mama contralateral (índice de riesgo 0,32: p = 0,0034) y prolongó significativamente la supervivencia sin enfermedad (índice de riesgo 0,65 p < 0,00001), así como una supervivencia sin reaparición distante (índice de riesgo 0,70; p = 0,00083). En el momento del análisis, la supervivencia global no mostraba diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos, presentando 116 muertes en el grupo de exemestano y 137 en el grupo de tamoxifeno (índice de riesgo 0,86, p = 0,23).

En estudios con pacientes tratados con exemestano se reporta una menor incidencia de otro tipo de cáncer principal secundario (no mamario), en comparación con los pacientes tratados con tamoxifeno (2,2% vs. 3,5%).

Mediana de seguimiento a 52 meses: Estudios clínicos reportaron con una duración de tratamiento de 30 meses y una mediana de seguimiento de aproximadamente 52 meses, que el tratamiento secuencial con exemestano después de 2 a 3 años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno, se asocia una mejoría clínica y estadísticamente significativa de la supervivencia libre de enfermedad en comparación con la continuación del tratamiento con tamoxifeno. El análisis mostró que más allá del periodo de estudio, el exemestano redujo el riesgo de recurrencia de cáncer de mama un 24% en comparación con el tamoxifeno (índice de riesgo 0.76; p = 0.00015). El efecto benéfico de exemestano sobre el tamoxifeno con respecto a la supervivencia libre de enfermedad, fue aparentemente independiente del estado ganglionar o de una quimioterapia previa.

De igual forma, el exemestano produjo una reducción significativa del riesgo de cáncer de mama contralateral (índice de riesgo 0,57: p = 0,04158) y prolongó significativamente la supervivencia sin enfermedad (índice de riesgo 0,76 p < 0,00041), así como la supervivencia libre de recurrencia a distancia (índice de riesgo 0,83; p = 0,02621).

Resultados han reportado tendencia a la mejoría en la supervivencia global, con el exemestano (222 muertes) en comparación con el tamoxifeno (262 muertes), con un índice de riesgo de 0,85 (prueba log rank: p = 0,07362), que representa una reducción del 15% en el riesgo de muerte, a favor del exemestano. No obstante, para el subgrupo de pacientes con receptor estrogénico positivo o desconocido, el índice de riesgo de supervivencia global fue de 0,83 (prueba log rank: p = 0,04250), representando una reducción del 17% en el riesgo de muerte, clínica y estadísticamente significativa.

Asimismo se ha reportado una reducción estadísticamente significativa, del 23% en el riesgo de muerte (índice de riesgo de supervivencia general 0,77; prueba chi-cuadrada de Wald: p = 0.0069) con el exemestano en comparación con el tamoxifeno, cuando se ajusta para los factores de riesgo diagnóstico preespecificados (es decir, estado RE, estado ganglionar, quimioterapia previa, uso de TRH y de bisfosfonatos).

Asimismo, estudios han reportado que en pacientes tratados con exemestano observan una menor incidencia de otro tipo de cáncer primario secundario (no mamario), en comparación con los pacientes tratados únicamente con tamoxifeno (3,6% vs. 5,3%).

Resultados de un subestudio endometrial indicaron que después de 2 años de tratamiento hubo una mediana de reducción en el grosor endometrial del 33% en los pacientes tratados con exemestano en comparación con una no notable variación en los pacientes tratados con tamoxifeno. El engrosamiento endometrial, reportado al inicio del tratamiento de estudio, revirtió a la normalidad en el 54% de los pacientes tratados con exemestano.

Tratamiento del cáncer de mama avanzado: En un estudio clínico, fase 3 realizado por la EORTC (Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer), el exemestano se comparó con el tamoxifeno, como tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado. Los resultados indicaron que los pacientes en el grupo de tratamiento del exemestano presentaron una media mayor del tiempo de Supervivencia Sin Progresión (PFS), en comparación con el tamoxifeno (9,9 meses vs. 5,8 meses) con un índice de riesgo de 0,84 a favor del exemestano (p = 0,028 mediante la prueba Wilcoxon; p = 0,121 mediante la prueba log rank). Asimismo, los pacientes tratados con exemestano presentaron un mayor índice de respuesta al tumor objetivo, en comparación con el tamoxifeno (44% vs. 31%).

En un estudio clínico, controlado, aleatorizado y revisado por expertos, se demostró que la dosis diaria de 25 mg de exemestano produce un aumento estadísticamente significativo en la supervivencia, del Tiempo hasta la Progresión (TTP) y del Tiempo hasta el Fracaso del Tratamiento (TFT), en comparación con el tratamiento hormonal estándar con acetato de megestrol en pacientes posmenopáusicas, con cáncer de mama avanzado, que ha progresado después o durante el tratamiento con tamoxifeno, ya sea como terapia coadyuvante o como tratamiento de primera línea para la enfermedad avanzada.

CONTRAINDICACIONES:

XENQ está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes, en mujeres premenopáusicas y en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: El exemestano no se debe emplear durante el embarazo porque puede dañar al feto. En estudios de reproducción animal, el exemestano demostró algunos efectos tóxicos. Exemestano no debe de usarse en mujeres que estén amamantando al bebé.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Estudios Clínicos: Los estudios clínicos realizados y reportados en la literatura generalmente concluyen con que Exemestano 25 mg/día ha sido bien tolerado. Los eventos adversos fueron usualmente de leves a moderados y los más reportados fueron bochornos (21%), artralgia (18%) y fatiga (16%) en cáncer de mama temprano.

El índice de discontinuación reportado en estudios clínicos debido a eventos adversos fue de 7,4% en pacientes con cáncer de mama temprano recibiendo tratamiento adyuvante con exemestano siguiendo terapia inicial con tamoxifeno.

A continuación se encuentra un listado publicado de las reacciones adversas reportadas clasificadas por sistemas orgánico MedDRA y por la frecuencia. Las frecuencias se definieron como: muy frecuentes (≥ 10%), frecuentes (≥ 1%, ≤ 10%), poco frecuentes (≥ 0.1%, ≤ 1%) y raramente frecuentes (≥ 0.01%, ≤ 0.1%).

Metabolismo y desórdenes nutricionales:

Común: anorexia.

Trastornos psiquiátricos:

Muy común: insomnio.

Común: depresión.

Trastornos de Sistema Nervioso:

Muy común: dolor de cabeza.

Común: vértigo, síndrome del túnel carpiano.

Trastornos vasculares:

Muy común: bochornos.

Trastornos gastrointestinales:

Muy común: náusea.

Común: dolor abdominal, vómito, constipación, dispepsia, diarrea.

Trastornos de piel y tejido subcutáneo:

Muy común: incremento de la sudoración.

Común: erupción cutánea, alopecia.

Trastornos musculoesqueléticos y óseos:

Muy común: dolor articular y musculoesquelético(*).

Frecuentes: osteoporosis, fractura.

(*) Incluye: artralgia y menos frecuentemente dolor en las extremidades, artrosis, dolor lumbar, artritis, mialgia y rigidez articular.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:

Muy común: fatiga.

Común: dolor, edema periférico o en pierna.

Estudios clínicos reportan en pacientes con cáncer de mama avanzado, una disminución ocasional en linfocitos, aproximadamente 20% de los pacientes recibiendo exemestano, particularmente en pacientes con linfopenia preexistente. Sin embargo, los valores promedio de linfocitos en estos pacientes no cambiaron significativamente con el tiempo, en este estudio no se reportó aumento correspondiente en infecciones virales.

En estudios reportados con estadios iniciales de cáncer de mama, la frecuencia de los eventos cardiacoisquémicos en los tratamientos con el exemestano y tamoxifeno fueron respectivamente 4,5% y 4,2%. Reportan que no hubo diferencia significativa entre cada evento cardiovascular en particular, incluyendo hipertensión (9,9% versus 8,4%), infarto al miocardio (0,6% versus 0,2%) e insuficiencia cardiaca (1,1% versus 0,7%). La úlcera gástrica se presentó como ligeramente más frecuente con exemestano, en comparación con la de tamoxifeno (0,7% versus < 0,1%). La mayoría de los pacientes bajo tratamiento con exemestano que padecían úlcera gástrica, tuvieron antecedentes de haber recibido tratamiento concomitante con agentes antiinflamatorios no esteroideos.

Se ha reportado elevación en los parámetros de valoración del funcionamiento hepático, que incluye enzimas, bilirrubina y fosfatasa alcalina.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Mutagenicidad: El exemestano no fue genotóxico en bacterias (prueba de Ames), en células de hámster chino V79, en hepatocitos de rata o en el ensayo de micronúcleo de ratón. Aun cuando el exemestano fue clastogénico en linfocitos in vitro, no lo fue en dos estudios in vivo.

Carcinogenicidad: En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas hembra, no se observó un tratamiento relacionado a tumores. En ratas macho, el estudio fue terminado en la semana 92 debido a la muerte temprana por neuropatía crónica.

En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratones, se observó un aumento en la incidencia de neoplasias hepáticas en ambos géneros a dosis intermedias y altas (150 y 450 mg/kg/día). Se considera que este descubrimiento está relacionado con la inducción de enzimas microsomales hepáticas, un efecto observado en ratones, pero no en estudios clínicos. Un incremento en la incidencia de adenoma tubular renal también se notó en ratones macho a dosis altas (450 mg/kg/día). Este cambio es considerado a especies -y género- específicas y ocurrieron a dosis que representan 63 veces la exposición más grande que la ocurrida a la dosis terapéutica humana. Ninguno de estos efectos observados fue clínicamente relevante en el tratamiento de pacientes con exemestano.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Evidencia in vitro mostró que el fármaco es metabolizado a través del citocromo P450 (CYP) 3A4 y las aldocetorreductasas, y no inhibe ninguna de las isoenzimas mayores del CYP. En un estudio clínico farmacocinético la inhibición específica del CYP 3A4 por ketoconazol no mostró efectos significativos en la farmacocinética del exemestano.

Aunque se observaron efectos farmacocinéticos en un estudio de interacción con rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, la actividad farmacológica (ej., supresión estrogénica) no se afectó, por lo que no se requiere ajustar la dosis.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ocasionalmente, se ha observado una elevación de las enzimas hepáticas como bilirrubina y fosfatasa alcalina en suero. Esta elevación ocurre principalmente en pacientes con metástasis a hígado o a hueso o por otra condición hepática y pueden o no estar relacionadas al exemestano.

PRECAUCIONES GENERALES:

Exemestano: Por su modo de acción no debe administrarse a mujeres en periodo premenopáusico.

Exemestano no debe coadministrarse con productos que contengan estrógenos, ya que podría evitar su acción farmacológica.

Dado que el exemestano es un potente agente reductor de estrógenos, se prevé que se produzcan reducciones de la densidad mineral ósea. Durante la terapia adyuvante con exemestano, las mujeres con osteoporosis o en riesgo de padecerla deberán realizarse una densitometría ósea al inicio del tratamiento. Las pacientes tratadas con exemestano deberán monitorearse rigurosamente y el tratamiento para la osteoporosis se debe iniciar cuando sea adecuado.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Pacientes adultos y ancianos: La dosis recomendada de exemestano es de una tableta de 25 mg una vez al día, de preferencia después de algún alimento.

En pacientes con cáncer de mama en estados iniciales, se debe continuar el tratamiento con exemestano hasta completar un total de 5 años de tratamiento adyuvante, o hasta la recurrencia local o a distancia, o bien hasta que se presente un cáncer de mama contralateral nuevo.

En pacientes con cáncer de mama avanzado, el tratamiento con exemestano debe continuar hasta que la progresión del tumor sea evidente.

Pacientes con insuficiencia hepática o renal: Los pacientes con insuficiencia hepática o renal no requieren un ajuste de dosis.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han llevado a cabo estudios clínicos con exemestano administrado en una sola dosis de hasta 800 mg a voluntarias femeninas sanas y hasta de 600 mg diarios a mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado; estas dosis fueron bien toleradas. En ratas y perros, se observó letalidad después de dosis individuales orales, equivalentes a 2.000 y 4.000 veces respectivamente la dosis recomendada en humanos sobre una base de mg/m2. No hay un antídoto para la sobredosis y el tratamiento debe ser sintomático.

PRESENTACIÓN:

XENQ (Exemestano) tiene la siguiente presentación:

Venta al público: Caja de cartón con 30 tabletas de 25 mg e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C. Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Prohibida la venta fraccionada de producto. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

No se use durante el embarazo y lactancia.

Medicamento de alto riesgo. Este medicamento debe ser administrado únicamente bajo supervisión de médicos especialistas en oncología y quimioterapia antineoplásica.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@farmabiot.com.mx y

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Moctezuma 123, Interior 2,

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Alcaldía Gustavo A. Madero,

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Reg. Núm. 136M2015, SSA IV