FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Dapagliflozina propanodiol equivalente a 5.0, 10.0 y 10.0 mg
de dapagliflozina

Clorhidrato de metformina 1,000.0, 500.0 y 1,000.0 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: XIGDUO® XR está indicado como terapia complementaria a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos mayores de 18 años con diabetes mellitus tipo 2, cuando el tratamiento tanto con dapagliflozina como con metformina sea adecuado.

XIGDUO® XR no está indicado para uso en pacientes con diabetes tipo 1 ni para el tratamiento de cetoacidosis diabética.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Se considera que las tabletas combinadas de XIGDUO® XR son bioequivalentes a la coadministración de las dosis correspondientes de dapagliflozina y clorhidrato de metformina de liberación prolongada administradas en conjunto como tabletas individuales.

Interacción con los alimentos: La administración de XIGDUO® XR en sujetos sanos después de una comida estándar en comparación con el ayuno resulta en el mismo grado de exposición para dapagliflozina y metformina de liberación prolongada. En comparación con el ayuno, la comida estándar resultó en una reducción de 35% y un retraso de 1 a 2 horas en el pico de las concentraciones plasmáticas de dapagliflozina. Este efecto de los alimentos no se considera clínicamente significativo.

Absorción:

Dapagliflozina: Dapagliflozina se absorbe bien y rápidamente después de la administración oral y puede administrarse con o sin alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas de dapagliflozina (Cmáx.) generalmente se alcanzaron dentro de las 2 horas posteriores de su administración en ayuno. Los valores de Cmáx. y área bajo la curva (AUC) se incrementaron en forma proporcional al incremento en la dosis de dapagliflozina. La biodisponibilidad oral absoluta de dapagliflozina después de la administración de una dosis de 10 mg es de 78%.

Clorhidrato de metformina liberación prolongada: Después de una dosis oral individual de metformina de liberación prolongada, la Cmáx. se alcanza con un valor promedio de 7 horas y un intervalo de 4 a 8 horas. En estado estable, el AUC y la Cmáx. son menores a la proporcionalidad de la dosis de metformina de liberación prolongada dentro de un intervalo de 500 a 2,000 mg administrados una vez al día. Los niveles plasmáticos pico están aproximadamente en 0.6, 1.1, 1.4 y 1.8 µg/mL para dosis diarias de 500, 1,000, 1,500 y 2,000, respectivamente.

Distribución:

Dapagliflozina: Dapagliflozina se une a proteínas aproximadamente en 91%. La unión a proteínas no se altera en varios estados patológicos (por ejemplo, insuficiencia renal o hepática).

Clorhidrato de metformina: No se han realizado estudios de distribución con metformina de liberación prolongada; sin embargo, el volumen aparente de distribución (V/F) de metformina después de las dosis orales individuales de metformina de liberación inmediata de 850 mg tiene un promedio de 654 ± 358 L. Metformina se une mínimamente a las proteínas plasmáticas, en contraste con las sulfonilureas, que se unen a las proteínas en más de 90%. Metformina se distribuye en el interior del eritrocito, muy probablemente en función del tiempo.

Metabolismo:

Dapagliflozina: Dapagliflozina consta de un enlace glucósidico, lo que significa que el componente aglicona está unido a la glucosa mediante un enlace carbono-carbono, lo que en consecuencia confiere estabilidad contra enzimas glucosidasas. La vida media terminal plasmática (t½) para dapagliflozina es de 12.9 horas después de una dosis oral única de dapagliflozina 10 mg en sujetos sanos. Dapagliflozina se metaboliza en forma extensa, principalmente para formar dapagliflozina 3-O-glucurónido, un metabolito inactivo. Dapagliflozina 3-O-glucuronido representa 61% de una dosis de 50 mg de [14C]-dapagliflozina, siendo el componente predominante relacionado con el fármaco en el plasma humano, que representa 42% (basado en el AUC[0-12 h]) de la radiactividad plasmática total, similar a la contribución de 39% del fármaco original. Con base en el AUC, ningún otro metabolito representa > 5% de la radiactividad plasmática total. Dapagliflozina 3-O-glucurónido u otros metabolitos no contribuyen a los efectos de reducción de glucosa. La formación de dapagliflozina 3-O-glucurónido está mediada por UGT1A9, una enzima presente en el hígado y el riñón, y el metabolismo mediado por CYP es una vía de eliminación secundaria en humanos.

Clorhidrato de metformina: Los estudios de dosis única intravenosa en pacientes normales demuestran que la metformina se elimina sin cambio en la orina y no experimenta metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en humanos) o excreción biliar.

No se han realizado estudios de metabolismo con tabletas de metformina de liberación prolongada.

Eliminación:

Dapagliflozina: Dapagliflozina y los metabolitos relacionados se eliminan principalmente por excreción urinaria, de la cual menos de 2% es dapagliflozina intacta. Después de la administración de una dosis de 50 mg de [14C]-dapagliflozina, 96% es recuperado, 75% en la orina y 21% en las heces. En las heces, aproximadamente 15% de la dosis se excreta como fármaco original.

Clorhidrato de metformina: La depuración renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que la depuración de creatinina, lo cual indica que la secreción tubular es la mejor vía de eliminación de metformina. Después de la administración oral, aproximadamente 90% del medicamento absorbido se elimina por vía renal dentro de las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 6.2 horas. En la sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17.6 horas, lo que sugiere que la masa de eritrocitos puede ser un compartimiento de distribución.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: No debe usarse XIGDUO® XR en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (DepCr < 60 mL/min) (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Dapagliflozina: Para recomendaciones de administración en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa, véase Dosis y vía de administración. En estado estable (dapagliflozina 20 mg una vez al día durante 7 días), los pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal leve, moderada o severa (como se determina por depuración de iohexol) tuvieron exposiciones sistémicas promedio de dapagliflozina que fueron de 32, 60 y 87% más altas, respectivamente, que en aquellos pacientes con diabetes tipo 2 y función renal normal. Con dapagliflozina 20 mg una vez al día, la exposición sistemática más alta a dapagliflozina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal no resultó en una depuración renal más elevada de glucosa o excreción de glucosa en 24 horas. La depuración renal de glucosa y la excreción de glucosa de 24 horas fue menor en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa en comparación con pacientes con insuficiencia renal normal y leve. La excreción urinaria de glucosa en 24 horas en estado estacionario dependió estrechamente de la función renal y se excretaron 85, 52, 18 y 11 g de glucosa/día en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y función renal normal o insuficiencia renal leve, moderada o severa, respectivamente. No hubo diferencias en la unión a proteínas de dapagliflozina entre los grupos con insuficiencia renal o en comparación con sujetos sanos. No se conoce el impacto de la hemodiálisis en la exposición a dapagliflozina.

Clorhidrato de metformina: En pacientes con decremento de la función renal (con base en la depuración medida de creatinina), la vida media plasmática y sanguínea de metformina es prolongada y la depuración renal disminuye en proporción con la disminución de depuración de creatinina.

Insuficiencia hepática:

Dapagliflozina: Para conocer las recomendaciones de dosificación en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a severa (véase Dosis y vía de administración) se realizó un estudio de farmacología clínica con dosis única de dapagliflozina (10 mg) en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o severa (clases Child-Pugh A, B, y C, respectivamente) y sujetos control sanos para comparar las características farmacocinéticas de dapagliflozina entre estas poblaciones. No hubo diferencias en la unión a proteínas de dapagliflozina entre pacientes con insuficiencia hepática en comparación con sujetos sanos. En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada la Cmáx. y el AUC promedio de dapagliflozina fueron hasta de 12 y 36% superiores, respectivamente, en comparación con los sujetos control sanos. No se consideró que estas diferencias fueran clínicamente significativas y no se propone ajuste de dosis a partir de la dosis normal propuesta de 10 mg una vez al día de dapagliflozina para estas poblaciones. En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C), la Cmáx. y el AUC promedio de dapagliflozina fueron de hasta 40 y 67% superiores, que en los sujetos control sanos, respectivamente. No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática grave. Sin embargo, debe valorarse individualmente el riesgo-beneficio del uso de dapagliflozina en pacientes con insuficiencia hepática severa ya que no se ha estudiado específicamente la seguridad y eficacia de dapagliflozina en esta población.

Clorhidrato de metformina: No se han realizado estudios farmacocinéticos de metformina en pacientes con insuficiencia hepática.

Edad:

Dapagliflozina: No se recomienda ajustar la dosis de dapagliflozina a partir de la dosis de 10 mg una vez al día según la edad. Se evaluó el efecto de la edad (jóvenes: ³ 18 a < 40 años [n = 105] y edad avanzada: ³ 65 años [n = 224]) como una covariable en un modelo farmacocinético poblacional y se comparó con pacientes entre ³ 40 a < 65 años utilizando datos de estudios con pacientes y sujetos sanos). La exposición sistémica promedio a dapagliflozina (AUC) en pacientes jóvenes se estima 10.4% menor que en el grupo de referencia (IC 90%: 87.9-92.2%) y 25% mayor en pacientes de edad avanzada en comparación con el grupo de referencia (IC 90%: 123-129%). Estas diferencias en exposición sistémica no se consideraron como clínicamente significativas.

Clorhidrato de metformina: Datos limitados de estudios farmacocinéticos controlados de metformina en sujetos sanos de edad avanzada sugieren que la depuración plasmática total de metformina disminuye, la vida media se prolonga y la Cmáx. se incrementa, en comparación con pacientes jóvenes sanos. A partir de estos datos, parece que el cambio en la farmacocinética de metformina con la edad se debe principalmente al cambio en la función renal.

Pacientes pediátricos y adolescentes:

Dapagliflozina: No se ha estudiado la farmacocinética en la población pediátrica y adolescente.

Clorhidrato de metformina: Después de la administración de una tableta única oral de metformina 500 mg con alimentos, el promedio geométrico de la Cmáx. y el AUC de metformina difirió menos de 5% entre los pacientes pediátricos con diabetes tipo 2 (12-16 años de edad) y adultos sanos de peso y género correspondiente (20-45 años de edad), todos con función renal normal.

Género:

Dapagliflozina: No se recomienda ajustar la dosis diaria de dapagliflozina 10 mg según el género. El género se evaluó como una covariable en un modelo farmacocinético de población utilizando datos de estudios de pacientes y sujetos sanos. El AUC promedio de dapagliflozina en mujeres (n = 619) se calculó como 22% mayor que en hombres (n = 634), (IC 90%: 117-124).

Clorhidrato de metformina: Los parámetros farmacocinéticos de metformina no difirieron significativamente entre pacientes normales y pacientes con diabetes tipo 2 cuando se analizó conforme al género (hombres = 19, mujeres = 16). De manera similar, en estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucémico de metformina fue comparable en hombres y mujeres.

Raza:

Dapagliflozina: No se recomienda ajustar la dosis diaria de dapagliflozina 10 mg con base en la raza. La raza (negra, blanca o asiática) se evaluó como una covariable en un modelo farmacocinético de población utilizando datos de estudios de pacientes y sujetos sanos. Las diferencias en exposiciones sistémicas entre estas razas fueron pequeñas. En comparación con sujetos blancos (n = 1,147), los asiáticos (n = 47) no presentaron diferencia en las exposiciones sistemáticas promedio estimadas de dapagliflozina (IC 90, 3.7% menor, 1% mayor). En comparación con sujetos blancos, los sujetos negros (n = 43) presentaron exposiciones sistemáticas medias a dapagliflozina estimadas en 4.9% menores [IC 90, 7.7% menor, 3.7% menor).

Clorhidrato de metformina: No se han realizado estudios de parámetros farmacocinéticos de metformina conforme a la raza. En estudios clínicos controlados de metformina en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucémico fue comparable en blancos (n = 249), negros (n = 51) e hispanos (n = 24).

Peso corporal: No se recomienda ajustar la dosis propuesta diaria de dapagliflozina 10 mg con base en el peso.

En un análisis farmacocinético poblacional con datos de estudios con pacientes y sujetos sanos, las exposiciones sistemáticas en pacientes con alto peso corporal (³ 120 kg, n = 91) se estimaron en 78.3% (IC 90%: 78.2-83.2%) de los pacientes de referencia con un peso corporal entre 75 y 100 kg. Esta diferencia se considera pequeña, por lo que no se recomienda ningún ajuste de dosis de la dosis propuesta diaria de dapagliflozina 10 mg en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con alto peso corporal (³ 120 kg).

Los pacientes con bajo peso corporal (< 50 kg) no estuvieron bien representados en los estudios de pacientes y sujetos sanos utilizados en el análisis farmacocinético poblacional. Por lo tanto, las exposiciones sistémicas de dapagliflozina se simularon con un gran número de pacientes. Las exposiciones sistémicas promedio simuladas de dapagliflozina en pacientes con bajo peso corporal se estimaron como 29% mayores que en los pacientes con el peso corporal del grupo de referencia. Esta diferencia se considera pequeña y con base en estos hallazgos no se recomienda ningún ajuste de dosis a partir de la dosis propuesta de dapagliflozina 10 mg una vez al día en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con bajo peso corporal (< 50 kg).

Farmacodinamia:

General:

dapagliflozina: Se observaron incrementos en la cantidad de glucosa excretada en la orina en sujetos sanos y en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 seguidos de la administración de dapagliflozina (figura 1). Se excretaron aproximadamente 70 g de glucosa en la orina por día (correspondiente a 280 kcal/día) a una dosis de dapagliflozina de 10 mg/día en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 durante 12 semanas. Esta velocidad de eliminación de glucosa alcanzó la excreción máxima de glucosa observada con una dosis de dapagliflozina 20 mg/día. Se observó evidencia de excreción sostenida de glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que recibieron dapagliflozina 10 mg/día durante hasta por 2 años.

Esta excreción de glucosa en la orina con dapagliflozina también resulta en diuresis osmótica e incrementos en el volumen urinario. Los incrementos de volumen urinario en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con dapagliflozina 10 mg fueron sostenidos a las 12 semanas y con una cantidad aproximada de 375 mL/día. El incremento en el volumen urinario se asoció con un aumento pequeño y transitorio en la excreción urinaria de sodio que no se asoció con los cambios en las concentraciones séricas de sodio.

La excreción urinaria de ácido úrico también se incrementó de forma transitoria (durante 3-7 días) y estuvo acompañada por una reducción en la concentración sérica de ácido úrico. En 24 semanas, las reducciones en las concentraciones séricas de ácido úrico variaron de 0.33 mg/dL a 0.87 mg/dL.

Figura 1. Gráfica de dispersión y curva de ajuste del cambio respecto al valor basal de la cantidad de glucosa urinaria en 24 horas en función de la dosis de dapagliflozina en sujetos sanos y pacientes con DMT2 (gráfica semilogarítmica)

Electrofisiología cardiaca: Dapagliflozina no se asoció con la prolongación clínicamente significativa del intervalo QTc en dosis diarias de hasta 150 mg (15 veces la dosis recomendada) en un estudio de sujetos sanos. Adicionalmente, no se observó ningún efecto clínicamente significativo en QTc después de dosis individuales de hasta 500 mg (50 veces la dosis recomendada) de dapagliflozina en sujetos sanos.

Mecanismo de acción: XIGDUO® XR combina dos agentes antihiperglucémicos con mecanismos de acción complementarios para mejorar tanto la glucosa plasmática en ayuno (GPA) como la glucosa plasmática postprandial (GPP) en pacientes con diabetes tipo 2: dapagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio glucosa tipo 2 (SGLT2), y clorhidrato de metformina, un miembro de la clase biguanida.

Dapagliflozina: Dapagliflozina es un inhibidor altamente potente, selectivo y reversible del cotransportador de sodio- glucosa tipo 2 (SGLT2) que mejora el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 reduciendo la reabsorción de glucosa renal, lo que conduce a la excreción urinaria del exceso de glucosa (glucosuria). Dapagliflozina está disponible oralmente y requiere de la administración una vez al día.

SGLT2 se expresa selectivamente en el riñón sin expresión detectada en más de 70 tejidos diferentes incluyendo hígado, musculoesquelético, tejido adiposo, mama, vesícula biliar y cerebro. SGLT2 es el principal transportador responsable para la reabsorción de glucosa del filtrado glomerular y de regresarlo a la circulación. A pesar de la presencia de hiperglucemia en la diabetes mellitus tipo 2, la reabsorción de glucosa filtrada continúa. Dapagliflozina reduce el transporte máximo tubular de glucosa en 55% y reduce la reabsorción glucosa renal de forma que la glucosa aparece en la orina en niveles normales de glucosa plasmática. Por lo tanto, dapagliflozina mejora los niveles de glucosa plasmática en ayuno y postprandial al reducir la reabsorción de glucosa renal, lo que conduce a la excreción urinaria del exceso de glucosa. Esta excreción de glucosa (efecto glucusúrico) se observa después de la primera dosis, es continua a lo largo de 24 horas en un intervalo de dosis y sostenida durante todo el tratamiento. La cantidad de glucosa eliminada por el riñón a través de este mecanismo depende de la concentración de glucosa en sangre y de la tasa de filtración glomerular (TFG). De esta forma, en sujetos sanos con glucosa normal, dapagliflozina tiene poco riesgo de ocasionar hipoglucemia. Dapagliflozina no altera la producción normal de glucosa endógena en respuesta a la hipoglucemia. Dapagliflozina actúa de forma independiente a la secreción y/o acción de la insulina. Con el tiempo, se ha observado una mejora en la función de las células beta (HOMA-2) en estudios clínicos con dapagliflozina.

La excreción de glucosa urinaria (glucusuria) inducida por dapagliflozina está asociada con pérdida calórica y reducción de peso. La mayor parte de la reducción de peso es por pérdida de grasa corporal, incluyendo grasa visceral en lugar de tejido muscular o pérdida de volumen como se demostró por absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) e imágenes por resonancia magnética. La inhibición del cotransportador sodio y glucosa por dapagliflozina también está asociada con una diuresis leve y natriuresis transitoria.

Dapagliflozina no inhibe otros transportadores de glucosa importantes para el transporte de glucosa en tejidos periféricos y es 1,400 veces más selectivo para SGLT2 que para SGLT1, el transportador más importante en el intestino para la absorción de glucosa.

Clorhidrato de metformina: Metformina es un agente antihiperglucémico que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 y reduce la glucosa plasmática basal y postprandial. Metformina disminuye la producción de glucosa hepática, reduce la absorción intestinal de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina al incrementar la captación y el uso de glucosa. A diferencia de las sulfonilureas, la metformina no produce hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 ni en pacientes normales (excepto en circunstancias especiales, véase Precauciones generales) y no causa hiperinsulinemia. En la terapia con metformina, la secreción de insulina permanece sin cambios mientras que la respuesta de los niveles de insulina en ayuno y la insulina plasmática del día pueden disminuir.

Características farmacogenómicas: No se llevó a cabo un estudio farmacogenético para comparar específicamente a la población mexicana con otras poblaciones. Un análisis consolidado de las exposiciones sistémicas a dapagliflozina en estudios clínicos farmacológicos en 248 individuos caucásicos/blancos, 140 afroamericanos/negros, 36 asiáticos y 7 pertenecientes a “otras” razas no encontró diferencias significativas de la exposición sistémica a dapagliflozina por ser de raza asiática o de otra raza en comparación con la raza caucásica/blanca. Estos hallazgos sustentan una hipótesis de que la raza por sí sola no influencia la farmacocinética de dapagliflozina.

En el estudio MB102008, 289 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 incluyendo 30 pacientes hispanos, recibieron tratamiento con dapagliflozina. De esos, 229 sujetos tuvieron una depuración estimada de dapagliflozina a través de un análisis farmacocinético de población. Estos datos se desidentificaron (es decir, se eliminaron los identificadores del paciente) y se fusionaron con los datos genéticos de UGT1A9, la enzima principal responsable del metabolismo de dapagliflozina. La serie final de datos desidentificados utilizada para realizar el análisis de asociación genética consistió en 187 sujetos para quienes había datos genéticos de por lo menos un SNP de UGT1A9 con valores disponibles de la depuración estimada de dapagliflozina. En general, los resultados de la genotipificación UGT1A9 y la distribución de los valores de la depuración estimada de dapagliflozina sugieren que la variación genética UGT1A9 no afecta la farmacocinética de dapagliflozina en grado significativo.

Juntos, estos análisis indican que la farmacocinética de dapagliflozina no se afecta por la raza o por polimorfismo genético de UGT1A9, el cual es un sistema enzimático de alta capacidad en donde los SNP conocidos no afectan marcadamente su actividad. Consecuentemente, no se espera que la farmacocinética de dapagliflozina en los pacientes mexicanos sea considerablemente diferente que aquélla estudiada en otros países y regiones. Esto permite la extrapolación de los hallazgos farmacocinéticos globales y de la respuesta a la exposición en la población mexicana.

Información de estudios clínicos: Se ha estudiado la coadministración de dapagliflozina y metformina en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con metformina sola o en combinación con una sulfonilurea, inhibidor de DPP4 o insulina, en pacientes sin tratamiento previo controlados inadecuadamente sólo con dieta y ejercicio, en comparación con una sulfonilurea en combinación con metformina en pacientes con control glucémico inadecuado con metformina sola. Adicionalmente, se estudió la administración de dapagliflozina 10 mg o placebo en pacientes con diabetes tipo 2 con enfermedad cardiovascular (aproximadamente 37% de los pacientes en los 2 estudios recibieron dapagliflozina 10 mg o placebo más metformina sola [con o sin insulina]) y los pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión (aproximadamente 90% de los pacientes en los 2 estudios recibieron dapagliflozina 10 mg o placebo más metformina).

El tratamiento con dapagliflozina más metformina en todas las dosis produjo mejoras clínicamente relevantes y estadísticamente significativas en hemoglobina glucosilada (HbA1C) y glucosa plasmática en ayunas en comparación con placebo en combinación con metformina (inicial o como tratamiento de adición). Estos efectos glucémicos clínicamente relevantes fueron sostenidos en extensiones a largo plazo de hasta 208 semanas. Se observaron reducciones en HbA1c en todos los subgrupos incluyendo género, edad, raza, duración de la enfermedad e IMC inicial. Adicionalmente, a la semana 24 se observaron reducciones clínicamente relevantes y estadísticamente significativas en la media del cambio para el peso corporal basal con los tratamientos en combinación de dapagliflozina y metformina en comparación con el control. Las reducciones del peso corporal fueron sostenidas en extensiones a largo plazo de hasta 208 semanas. En un estudio clínico específico, la disminución en el peso se atribuyó principalmente a la reducción de masa grasa corporal medida por DXA. El tratamiento con dapagliflozina dos veces al día como adición a la metformina demostró ser eficaz y seguro en pacientes con diabetes tipo 2. En dos estudios de dapagliflozina 10 mg en pacientes con diabetes tipo 2 con enfermedad cardiovascular, se observaron mejoras estadísticamente significativas de HbA1c y reducciones significativas de peso corporal y presión arterial sistólica en sedestación en la semana 24 en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg en comparación con aquellos tratados con placebo, y se sostuvieron hasta la semana 104. En dos estudios de dapagliflozina 10 mg en pacientes con diabetes tipo 2 con hipertensión, también se observaron reducciones estadísticamente significativas en la media de la presión arterial sistólica en sedestación en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg en combinación con otros antidiabéticos orales (ADO) y tratamientos antihipertensivos con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o bloqueadores del receptor de angiotensina (BRA) en un estudio; y un IECA o BRA más un tratamiento adicional antihipertensivo en otro estudio en comparación con aquellos tratados con placebo en la semana 12.

No ha habido estudios de eficacia clínica realizados con XIGDUO® XR; sin embargo, se considera equivalente a las tabletas coadministradas de dapagliflozina y clorhidrato de metformina de liberación prolongada y liberación inmediata (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Coadministración de dapagliflozina con metformina en pacientes sin tratamiento previo:

Tratamiento de combinación inicial con metformina liberación prolongada: Un total de 1,241 pacientes sin tratamiento previo, con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente (HbA1c de ³ 7.5% y £ 12%), participaron en dos estudios activos controlados de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y seguridad de la terapia inicial con dapagliflozina 5 o 10 mg en combinación con una formulación de liberación prolongada de metformina (XR).

En un estudio, 638 pacientes fueron asignados al azar a uno de los tres grupos de tratamiento después de un periodo de inducción de 1 semana: dapagliflozina 10 mg más metformina XR (hasta 2,000 mg por día), dapagliflozina 10 mg más placebo, o metformina XR (hasta 2,000 mg por día) más placebo. La dosis de metformina se tituló semanalmente en incrementos de 500 mg, de acuerdo con la tolerancia, con una mediana de dosis de 2,000 mg.

El tratamiento de combinación de dapagliflozina 10 mg más metformina proporcionó mejoras significativas en HbA1c y GPA, en comparación con los tratamientos de monoterapia y reducción significativa en el peso corporal en comparación con la metformina sola (tabla 1). Dapagliflozina 10 mg como monoterapia también proporcionó mejoría significativa en GPA y una reducción significativa en el peso corporal en comparación con metformina sola y no fue inferior a la monoterapia de metformina para reducir HbA1c. La proporción de pacientes que fueron rescatados o descontinuados por la falta de control glucémico durante el periodo de tratamiento doble ciego de 24 semanas (ajustado al valor inicial de HbA1c) fue mayor para el tratamiento con metformina más placebo (13.5%) que para dapagliflozina 10 mg más placebo y dapagliflozina 10 mg más metformina (7.8 y 1.4%).

Tabla 1. Resultados en la semana 24 (UOC*) en un estudio controlado activo de tratamiento de combinación inicial de dapagliflozina con metformina XR

* UOC: última observación considerada (previa al rescate de los pacientes rescatados).

† Todos los pacientes aleatorizados que tomaron al menos una dosis del medicamento del estudio doble ciego durante el periodo a corto plazo doble ciego.

‡ Promedio de mínimos cuadrados ajustado al valor basal.

§ Valor p < 0.0001.

¶ No inferior frente a metformina.

# Valor p < 0.05.

Otro estudio de 24 semanas que evaluó dapagliflozina 5 mg más metformina XR mostró mejoras clínicamente importantes y estadísticamente significativas en los parámetros glucémicos frente a la monoterapia de dapagliflozina 5 mg y la monoterapia de metformina XR.

Adición de dapagliflozina a metformina liberación inmediata: Un total de 546 pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico inadecuado (HbA1c de ³ 7% y £ 10%) participaron en un estudio controlado con placebo de 24 semanas con un periodo de extensión ciego controlado de 78 semanas para evaluar dapagliflozina en combinación con metformina. Los pacientes con metformina con una dosis de al menos 1,500 mg por día fueron asignados al azar después de completar el periodo ciego de inducción de placebo de 2 semanas. Después del periodo de inducción, los pacientes fueron aleatorizados para dapagliflozina 2.5, 5 o 10 mg, o placebo además de su dosis actual de metformina.

Como tratamiento de adición a la metformina, dapagliflozina 10 mg proporcionó mejoras significativas en HbA1c, GPA, y una reducción significativa en el peso corporal en comparación con placebo en la semana 24 (tabla 2). A la semana 102, el cambio promedio ajustado a partir del valor inicial en HbA1c, GPA, y el peso corporal fue de -0.78%, -24.5 mg/dL, y -2.81 kg, respectivamente, para pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg más metformina y +0.02%, -10.4 mg/dL, y -0.67 kg para pacientes tratados con placebo más metformina con base en el análisis longitudinal de medidas repetidas excluyendo los datos después del rescate. La proporción de pacientes que fueron rescatados o descontinuados por falta de control glucémico durante el periodo de tratamiento doble ciego de 24 semanas (ajustado al valor inicial de HbA1c) fue mayor que en el grupo de placebo más metformina (15.0%) que en el grupo de dapagliflozina 10 mg más metformina (4.4%). Para la semana 102 (ajustado al valor inicial de HbA1c), más pacientes tratados con placebo más metformina (60.1%) requirieron tratamiento de rescate que los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg más metformina (44.0%).

Tabla 2. Resultados de un estudio controlado con placebo de 24 semanas (UOC*) de dapagliflozina en combinación de adición con metformina

* UOC: última observación considerada (previa al rescate de los pacientes rescatados).

† Todos los pacientes asignados al azar que tomaron al menos una dosis del medicamento del estudio doble ciego durante el periodo a corto plazo doble ciego.

‡ Promedio de mínimos cuadrados ajustado al valor inicial.

§ Valor p < 0.0001 vs. placebo + metformina.

¶ Valor p < 0.05 vs. placebo + metformina.

Dapagliflozina dos veces al día adicionada a metformina de liberación inmediata: Un total de 399 pacientes con diabetes tipo 2 y control glucémico inadecuado con metformina únicamente fueron aleatorizados en este estudio controlado con placebo de 16 semanas para evaluar dapagliflozina 2.5 mg dos veces al día y 5 mg dos veces al día como tratamiento de adición a la metformina. El reclutamiento se estratificó por HbA1c < 7.0% (aproximadamente 15% de los pacientes) y HbA1c ³ 7.0% (aproximadamente 85% de pacientes) por aleatorización. Los pacientes que recibieron metformina a una dosis de al menos 1,500 mg al día fueron aleatorizados, después de un periodo doble ciego, de inducción con placebo de 4 semanas, a dapagliflozina 5 mg, dapagliflozina 2.5 mg o placebo dos veces al día. Un brazo de tratamiento doble ciego adicional del estudio incluyó a pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg una vez al día coadministrados con metformina como “control positivo,” una medida de valoración de sensibilidad. La eficacia y seguridad en este grupo de tratamiento de dapagliflozina una vez al día se comparó únicamente con placebo coadministrado con metformina.

Como tratamiento de adición a metformina, dapagliflozina 5 mg dos veces al día proporcionó mejoras significativas en HbA1c y GPA, y una reducción significativa en el peso corporal en comparación con placebo dos veces al día a la semana 16 y fue consistente con los cambios glucémicos y de peso corporal observados con el tratamiento de dapagliflozina 10 mg una vez al día (véase tabla 3). El tratamiento de dapagliflozina 2.5 mg más metformina dos veces al día también mejoró significativamente HbA1c (-0.52%) en comparación con el tratamiento de placebo más metformina dos veces al día (-0.30%) a la semana 16 (p < 0.05).

Tabla 3. Resultados de un estudio controlado con placebo de 16 semanas (UOC*) de dapagliflozina dos veces al día en combinación de adición con metformina

* UOC: última observación considerada (previa al rescate de los pacientes rescatados).

† Todos los pacientes asignados al azar que tomaron al menos una dosis del medicamento del estudio doble ciego durante el periodo a corto plazo doble ciego.

‡ Promedio de mínimos cuadrados ajustado al valor inicial.

§ Valor p < 0.0001 vs. placebo + metformina.

¶ Valor p < 0.05 vs. placebo + metformina.

# El cambio porcentual en el peso corporal fue analizado como criterio de valoración secundario clave (valor p < 0.0001), el cambio en el peso corporal absoluto en kg fue analizado con un valor p nominal (valor p < 0.001).

La proporción de pacientes a los que se suspendió por falta de control glucémico durante el periodo del tratamiento doble ciego de 16 semanas (ajustado al valor basal de HbA1c) fue mayor en el grupo de placebo dos veces al día más metformina (5.0%) que en el grupo de dapagliflozina 2.5 mg dos veces al día más metformina (1%). Ningún paciente en el grupo de dapagliflozina 5 mg dos veces al día fue suspendido debido a un control glucémico inadecuado.

Estudio controlado de glipizida adicionada a metformina de liberación inmediata: Un total de 816 pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico inadecuado (HbA1c > 6.5% y ³ 10%) fueron aleatorizados en un estudio de no inferioridad controlado con glipizida de 52 semanas con un periodo de extensión de 156 semanas para evaluar a dapagliflozina como terapia de adición a metformina. Los pacientes con metformina en dosis de al menos 1,500 mg por día fueron aleatorizados después de un periodo de inducción con placebo de 2 semanas para glipizida o dapagliflozina (5 o 2.5 mg, respectivamente) y fueron titulados ascendentemente durante 18 semanas hasta un efecto glucémico óptimo (GPA < 110 mg/dL, < 6.1 mmol/L) o al nivel más alto de dosis (glipizida 20 mg y dapagliflozina 10 mg) según la tolerancia de los pacientes. Posteriormente, las dosis se mantuvieron constantes, excepto por la titulación descendente para evitar hipoglucemia. El rescate debido a la falta de control glucémico no estuvo disponible en este estudio hasta la semana 104, pero estuvo disponible en las semanas 105 y 208.

Al final del periodo de titulación, 87% de los pacientes tratados con dapagliflozina habían sido titulados a la dosis máxima de estudio (10 mg), frente a 73% tratados con glipizida (20 mg). Dapagliflozina provocó una reducción promedio similar en HbA1c con respecto al valor basal a la semana 52, en comparación con glipizida, con lo que demostró no inferioridad (tabla 4). El tratamiento de dapagliflozina provocó una reducción significativa del peso corporal a partir del valor inicial en la semana 52 en comparación con un incremento promedio en el peso corporal en el grupo de glipizida.

En las semanas 104 y 208, los cambios en la media ajustada con respecto al valor basal de HbA1c fueron de -0.32 y -0.10%, y los cambios en el peso corporal fueron de -3.70 y -3.95 kg, respectivamente, para pacientes tratados con dapagliflozina; los cambios en la media ajustada con respecto al valor basal de HbA1c fueron -0.14 y 0.20%, respectivamente, y los cambios en el peso corporal fueron de +1.36 y +1.12 kg, respectivamente, para pacientes tratados con glipizida con base en el análisis longitudinal de medidas repetidas. El porcentaje de pacientes que lograron una pérdida de peso de ³ 5% (ajustado) en las semanas 104 y 208 fue de 23.8 y 10.2%, respectivamente, para pacientes tratados con dapagliflozina y 2.8 y 1.8%, respectivamente, para pacientes tratados con glipizida.

Para las semanas 52, 104 y 208, la proporción de pacientes que se descontinuaron o fueron rescatados por falta de control glucémico (ajustado al valor basal de HbA1c) fue mayor para glipizida más metformina (3.6, 21.6 y 44.9%, respectivamente) que para dapagliflozina más metformina (0.2, 14.5 y 39.4%, respectivamente). En las semanas 52, 104 y 208, respectivamente, una proporción significativamente menor tratada con dapagliflozina (3.5, 4.3 y 5.0%) presentó al menos un evento de hipoglucemia, en comparación con glipizida (40.8, 47.0 y 50.0%).

Tabla 4. Resultados a la semana 52 (UOC*) en un estudio controlado con activo para comparar dapagliflozina con glipizida como terapia complementaria a metformina

* UOC: última observación considerada.

† Pacientes aleatorizados y tratados con una medición de eficacia al inicio y al menos una posterior al inicio.

‡ Promedio de mínimos cuadrados ajustado al valor basal.

§ No inferior a glipizida + metformina.

¶ Valor p < 0.0001.

Terapia de adición en combinación con metformina de liberación inmediata o liberación prolongada y una sulfonilurea: Un total de 218 pacientes con diabetes tipo 2 y control glucémico inadecuado (HbA1c ³ 7% y £ 10.5%) participaron en un estudio controlado con placebo de 24 semanas con un periodo de extensión de 28 semanas para evaluar dapagliflozina en combinación con metformina y una sulfonilurea. Los pacientes que recibieron una dosis estable de metformina (formulaciones de liberación inmediata y prolongada) £ 1,500 mg/día más la dosis máxima tolerada, la cual debe ser al menos la mitad de la dosis máxima, de una sulfonilurea durante un periodo de al menos 8 semanas antes del enrolamiento fueron aleatorizados después de un periodo de inducción con placebo de 8 semanas a dapagliflozina 10 mg o placebo. No se permitió titular la dosis de dapagliflozina o metformina durante el periodo de tratamiento de 24 semanas. Se permitió la titulación descendente de la sulfonilurea para evitar hipoglucemia, pero no se permitió la titulación ascendente.

Como tratamiento de adición a metformina combinada y una sulfonilurea, el tratamiento con dapagliflozina 10 mg mostró mejoras significativas en HbA1c, GPA y reducciones significativas en el peso corporal en comparación con placebo en la semana 24 (tabla 5). También se observó una reducción significativa en la presión arterial sistólica en sedestación a la semana 8 en los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg en comparación con placebo.

En la semana 24, ningún paciente tratado con dapagliflozina 10 mg en combinación con metformina y una sulfonilurea; y 10 pacientes (9.3%) tratados con placebo en combinación con metformina y una sulfonilurea fueron rescatados o descontinuados por falta de control glucémico (ajustado al valor basal de HbA1c).

Tabla 5. Resultados de un estudio controlado con placebo de 24 semanas de dapagliflozina adicionada a la combinación de metformina y sulfonilurea

† Pacientes aleatorizados y tratados con una medición de eficacia al inicio y al menos una posterior al inicio.

‡‡ LMR: análisis longitudinal de medidas repetidas.

* UOC: última observación considerada (previa al rescate de los pacientes rescatados).

‡ Promedio de mínimos cuadrados ajustado al valor inicial.

§ Valor p < 0.0001 frente a placebo.

** Valor p < 0.05 frente a placebo.

Adición a la sitagliptina sola o en combinación con metformina de liberación inmediata: Un total de 452 pacientes con diabetes tipo 2 que no habían recibido tratamiento previamente, o que fueron tratados al inicio con metformina o un inhibidor de DPP4 solo o en combinación, y que tenían un control glucémico inadecuado (HbA1c ³ 7.0% y £ 10.0% en la aleatorización), fueron aleatorizados en un estudio controlado con placebo de 24 semanas con un periodo de extensión de 24 semanas para evaluar dapagliflozina en combinación con sitagliptina (un inhibidor de DPP4) con o sin metformina.

Se estratificó a los pacientes candidatos con base en la presencia o ausencia de una terapia de base de metformina (³ 1,500 mg/día) y dentro de cada estrato se asignaron al azar a dapagliflozina 10 mg más sitagliptina 100 mg una vez al día o placebo más sitagliptina 100 mg una vez al día. Doscientos veintiséis (226) pacientes fueron analizados en el estrato de sitagliptina con metformina, 113 pacientes recibieron dapagliflozina 10 mg más sitagliptina y metformina, y 113 pacientes recibieron placebo más sitagliptina y metformina. No se permitió titular las dosis de dapagliflozina, sitagliptina o metformina durante el estudio.

Para los pacientes que recibieron sitagliptina y metformina, dapagliflozina 10 mg proporcionó mejoras significativas en HbA1c, HbA1c en pacientes con un valor inicial de HbA1c de ³ 8%, GPA, y una reducción significativa en el peso corporal, en comparación con el grupo de placebo a la semana 24 (tabla 6).

A la semana 48, el cambio en la media ajustada a partir del valor inicial en HbA1c, la HbA1c en pacientes con HbA1c inicial de ³ 8% (sin ajustar), GPA, GPP, y el peso corporal fueron de -0.44%, -1.05%, -23.7, -47.2 mg/dL y -2.53 kg, respectivamente, para pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg más sitagliptina con metformina y 0.15%, -0.54%, 6.3, -18.6 mg/dL y -0.45 kg para pacientes tratados con placebo más sitagliptina con metformina con base en el análisis longitudinal de medidas repetidas excluyendo los datos después del rescate.

Tabla 6. Resultados de un estudio controlado con placebo de 24 semanas (UOC*) de dapagliflozina adicionada a la combinación con sitagliptina (estratos con metformina)

* UOC: última observación considerada (previa al rescate de los pacientes rescatados).

† Pacientes aleatorizados y tratados con una medición de eficacia al inicio y al menos una posterior al inicio.

‡ Promedio de mínimos cuadrados ajustado al valor inicial.

§ Valor p < 0.0001 vs. placebo.

¶ Nivel de GPP de 2 horas como respuesta a una prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75 gramos (OGTT por sus siglas en inglés).

Terapia de adición en combinación con insulina: Un total de 808 pacientes con diabetes tipo 2 que tuvieron un control glucémico inadecuado (HbA1c ³ 7.5% y £ 10.5%) fue aleatorizado en un estudio controlado con placebo de 24 semanas con un periodo de extensión de 80 semanas para evaluar dapagliflozina como terapia adicional a insulina. Los pacientes con un esquema estable de insulina, con una dosis mínima de al menos 30 U.I. de insulina inyectable por día, durante un periodo de al menos 8 semanas antes y un máximo de dos antidiabéticos orales (ADO) incluyendo metformina fueron aleatorizados después de completar un periodo de enrolamiento de 2 semanas para recibir dapagliflozina 2.5, 5 o 10 mg, o placebo además de su dosis actual de insulina y otros ADO, según corresponda. Los pacientes se estratificaron de acuerdo con la presencia o ausencia de antecedentes de ADO. Se permitió la titulación ascendente o descendente de insulina sólo durante la fase de tratamiento en pacientes que no cumplieron con las metas glucémicas específicas. No se permitieron las modificaciones a las dosis de medicamento del estudio ciego u ADO durante la fase de tratamiento, con excepción de ADO en decremento donde no hubo problemas de hipoglucemia después de suspender la terapia de insulina.

En este estudio, 50% de los pacientes tomaban 1 o 2 ADO además de la insulina; de éstos, 80% recibieron metformina sola y 14% metformina más otro ADO. En la semana 24, la dosis de dapagliflozina 10 mg proporcionó una mejora significativa en HbA1c, en GPA y en la dosis promedio de insulina, y una reducción significativa en el peso corporal en comparación con placebo en combinación con insulina, sin o con hasta 2 ADO (tabla 7); el efecto de dapagliflozina en HbA1c fue similar en pacientes con insulina sola y pacientes con insulina más ADO. En las semanas 48 y 104, los cambios promedio ajustados a partir del valor inicial en HbA1c fueron de -0.93 y -0.71%, los cambios en GPA fueron de -21.5 y -18.2 mg/dL, y los cambios en el peso corporal fueron de -1.79 y -1.97 kg, respectivamente, para los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg más insulina; los cambios en la media ajustada a partir del valor inicial en HbA1c fueron de -0.43 y -0.06%, los cambios en GPA fueron de -4.4 y -11.2 mg/dL, y los cambios en el peso corporal fueron de -0.18 y +0.91 kg, respectivamente, para pacientes tratados con placebo más insulina.

A la semana 24, una proporción significativamente alta de pacientes que reciben dapagliflozina 10 mg redujeron su dosis de insulina al menos en 10% en comparación con placebo. La proporción de pacientes que requirieron titulación ascendente de la dosis de insulina o la descontinuación debido a la falta de control glucémico (ajustado al valor basal de HbA1c) fue mayor para placebo más insulina (29.2%) que para dapagliflozina 10 mg más insulina (9.7%). En las semanas 48 y 104, la dosis de insulina permaneció estable en comparación con el valor basal en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg con una dosis promedio de 76 U.I./día, pero continuó incrementando (incremento promedio de 10.5 y 18.3 U.I./día, respectivamente, para el valor inicial) en los pacientes tratados con placebo. Para las semanas 48 y 104 (ajustadas al valor basal de HbA1c), más pacientes tratados con placebo (42.8 y 50.4%, respectivamente) requirieron titulación ascendente con insulina para mantener los niveles glucémicos o la descontinuación debido a la falta de control glucémico que los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg (15.3 y 25.5%, respectivamente).

En un análisis distinto de pacientes que reciben insulina más metformina de liberación inmediata sola, se observaron mejoras similares a las de la población total del estudio en pacientes tratados con dapagliflozina más insulina con metformina en HbA1c, peso corporal y dosis promedio de insulina, en comparación con placebo más insulina con metformina en la semana 24 (tabla 7).

Tabla 7. Resultados del estudio controlado con placebo de 24 semanas (UOC*) de dapagliflozina en combinación con insulina sin o con hasta 2 tratamientos orales antidiabéticos

* UOC: última observación considerada (previa al rescate de los pacientes rescatados).

† Pacientes aleatorizados y tratados con una medición de eficacia al inicio y al menos una posterior al inicio.

‡ 50% de los pacientes recibieron monoterapia con insulina al inicio.

§ Promedio de mínimos cuadrados ajustado al valor inicial.

** Análisis retrospectivo.

¶ Valor p < 0.0001 frente a placebo.

# Valor p < 0.05 frente a placebo.

Estudios de soporte:

Uso en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión: En dos estudios controlados con placebo de 12 semanas, se trató a un total de 1,062 pacientes con control inadecuado de diabetes tipo 2 e hipertensión con dapagliflozina 10 mg o placebo. Fueron aptos para estos estudios los pacientes con hipertensión controlada inadecuadamente (presión arterial sistólica en sedestación ³ 140 y < 165 mm Hg, presión arterial diastólica en sedestación de ³ 85 y < 105 mm Hg, y una presión arterial promedio de 24 horas de ³ 130/80 mm Hg) a pesar del tratamiento estable preexistente con un inhibidor de enzimas convertidoras de angiotensina (IECA) o un bloqueador de receptores de angiotensina (BRA) (sola [estudio 1] o en combinación con una antihipertensivo adicional [estudio 2]) así como un control glucémico inadecuado (HbA1c ³ 7.0% y £ 10.5%) a pesar del tratamiento estable preexistente con ADO (incluyendo metformina de liberación inmediata o liberación prolongada) o insulina (sola o en combinación) previo al inicio. Durante los estudios, no se permitió ningún ajuste de medicamentos antidiabéticos y antihipertensivos. En los 2 estudios, 527 pacientes fueron tratados con dapagliflozina 10 mg y 535 con placebo. Aproximadamente 90% de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg o placebo también recibieron metformina de liberación inmediata o prolongada además de otros ADO. Los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg o placebo también recibieron los siguientes medicamentos para el control de la presión arterial, los cuales fueron balanceados entre los grupos de tratamiento: ECA (64%), BRA (36%), diuréticos de tiazida (16%), bloqueadores de los canales de calcio (9%) y betabloqueadores (6%).

En la semana 12 para ambos estudios, dapagliflozina 10 mg más el tratamiento normal proporcionaron una mejora significativa en HbA1c y una reducción significativa en la presión arterial sistólica en sedestación en comparación con placebo más el tratamiento normal (véase tabla 8). Se observaron reducciones consistentes en la presión arterial sistólica ambulatoria de 24 horas promedio en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg en comparación con placebo. Hubo una ligera reducción en la presión arterial diastólica en sedestación promedio en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg que no fue estadísticamente significativa en comparación con placebo.

Tabla 8. Resultados a la semana 12 en 2 estudios controlados con placebo de dapagliflozina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e hipertensión

* LMR: análisis longitudinal de medidas repetidas.

† Todos los pacientes aleatorizados que tomaron al menos una dosis del medicamento del estudio doble ciego durante el periodo doble ciego a corto plazo.

‡ Promedio de mínimos cuadrados ajustado al valor basal.

§ Valor p < 0.0001.

¶ Valor p < 0.05.

# UOC: última observación considerada.

Uso en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular: En dos estudios controlados con placebo de 24 semanas con periodos de extensión de 80 semanas, un total de 1,887 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular (ECV) fueron tratados con dapagliflozina 10 mg o placebo.

Los pacientes con ECV establecida y control glucémico inadecuado (HbA1c de ³ 7.0% y £ 10.0%), a pesar del tratamiento estable preexistente con ADO o insulina (sola o en combinación) antes del inicio, fueron aptos para estos estudios y se estratificaron de acuerdo con la edad (< 65 años o ³ 65 años), uso de insulina (sí o no), y tiempo del evento cardiovascular más reciente admisible (> 1 año o < 1 año antes de la inscripción). En los 2 estudios, 942 pacientes fueron tratados con dapagliflozina 10 mg y 945, con placebo. Noventa y seis por ciento (96%) de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg en los 2 estudios padecieron hipertensión al inicio, la mayoría durante más de 10 años; los eventos cardiovasculares admisibles más comunes fueron cardiopatía isquémica (75%) y accidente cerebral vascular (22%). Aproximadamente 19% de los pacientes recibieron diuréticos de asa al inicio y 15% presentó insuficiencia cardiaca congestiva (2% presentó NYHA clase III). Aproximadamente 37% de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg también recibieron metformina más un ADO adicional (sulfonilurea, tiazolidinediona, inhibidor de DPP4, u otro ADO con o sin insulina al inicio), 39% recibieron insulina más al menos un ADO y 18% recibieron insulina sola.

En la semana 24 para ambos estudios, cuando se añadió a tratamientos antidiabéticos preexistentes, el tratamiento con dapagliflozina 10 mg proporcionó una mejora significativa en los objetivos coprimarios de HbA1c y un beneficio clínico compuesto en comparación con placebo. El beneficio clínico compuesto se definió como la proporción de pacientes con una disminución absoluta a partir del valor basal de 0.5% en HbA1c, y una disminución relativa a partir del valor basal de al menos 3% en el peso corporal total, y una disminución absoluta a partir del valor basal de al menos 3 mm Hg en la presión arterial sistólica en posición de sedestación (tabla 8). También se observaron reducciones significativas en el peso corporal total y la presión arterial sistólica en sedestación en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg en comparación con placebo.

En un análisis separado de pacientes con metformina (con o sin insulina) en estos dos estudios, se observaron mejoras similares en HbA1c y una reducción porcentual del peso corporal en la población total del estudio se observaron en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg más metformina en comparación con placebo más metformina a la semana 24. Se observó una reducción promedio en la presión arterial sistólica en sedestación, consistente con la observada en la población total del estudio, en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg más metformina en comparación con placebo más metformina en la semana 24 en el estudio 1, pero no en el estudio 2.

En la semana 52 y 104 del estudio 1, el cambio en la media ajustada a partir del valor basal de HbA1c, la presión arterial sistólica en sedestación y el cambio porcentual ajustado a partir del valor basal en el peso corporal fueron de -0.44 y -0.41%, -3.40 y -2.64 mm Hg, y -2.89 y -3.53%, respectivamente, para pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg más el tratamiento habitual con base en el análisis longitudinal de medidas repetidas. Las cifras correspondientes para los pacientes tratados con placebo más el tratamiento habitual fueron 0.22 y 0.50%, 0.18 y 1.54 mm Hg, y -0.29 y -0.02%. En las semanas 52 y 104, el porcentaje del beneficio clínico compuesto fue aún mayor en el grupo de dapagliflozina 10 mg (6.6 y 3.8%) que en el grupo de placebo (0.7 y 0.5%).

En las semanas 24, 52 y 104 para el estudio 1, la proporción de pacientes que fueron rescatados por falta de control glucémico (ajustado al valor basal de HbA1c) fue mayor en el grupo de placebo más el tratamiento habitual (24.0, 51.8 y 57.3%, respectivamente) que en el grupo de dapagliflozina 10 mg más el tratamiento habitual (7.8, 24.6 y 31.8%, respectivamente).

En las semanas 52 y 104 para el estudio 2, el cambio en la media ajustada a partir del valor basal en HbA1c, la presión arterial sistólica en sedestación y el cambio porcentual ajustado a partir del valor basal en el peso corporal fueron de -0.47 y -0.37%, -3.56 y -1.96 mm Hg y -3.20 y -3.51%, respectivamente, para pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg más el tratamiento habitual con base en el análisis longitudinal de medidas repetidas. Las cifras correspondientes para los pacientes tratados con placebo más el tratamiento habitual fueron 0.03 y -0.18%, -0.91 y -0.37 mm Hg, y -1.12 y -0.65%. En las semanas 52 y 104, el beneficio porcentual clínico compuesto fue aún mayor en el grupo de dapagliflozina 10 mg (10.6 y 4.2%) que en el grupo de placebo (3.1 y 1.1%).

En las semanas 24, 52 y 104 para el estudio 2, la proporción de pacientes que fueron rescatados por falta de control glucémico (ajustados al valor basal de HbA1c) fue mayor en el grupo de placebo más el tratamiento normal (22.3, 43.6, y 50.5%, respectivamente) que en el grupo de dapagliflozina 10 mg más el tratamiento habitual (7.6, 18.7 y 27.5%, respectivamente).

Tabla 9. Resultados de dos estudios controlados con placebo en la semana 24 (UOC*) comparando dapagliflozina con placebo en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular

* UOC: última observación considerada.

† Pacientes aleatorizados y tratados con una medición de eficacia al inicio y al menos una posterior al inicio.

‡ Promedio de mínimos cuadrados ajustado al valor basal.

§ Valor p < 0.0001.

¶ Valor p < 0.05.

En la semana 24, los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg en los grupos de edad predefinida (< 65 y ³ 65 años de edad) también mostraron mejoras significativas en los objetivos coprimarios de HbA1c y beneficio clínico compuesto en comparación con placebo en ambos estudios. También se observó una reducción significativa en el peso corporal total en ambos grupos de edad y una reducción significativa de la presión arterial sistólica en sedestación en pacientes de < 65 años tratados con dapagliflozina 10 mg en comparación con placebo a la semana 24. Estos efectos se mantuvieron en las semanas 52 y 104.

Absorciometría de rayos X de doble energía en pacientes diabéticos con dapagliflozina: Debido al mecanismo de acción de dapagliflozina, se realizó un estudio para evaluar la composición corporal y la densidad mineral ósea en 182 pacientes con diabetes tipo 2. El tratamiento con dapagliflozina 10 mg agregada a metformina de liberación inmediata durante un periodo de 24 semanas proporcionó mejoras significativas en comparación con placebo más metformina, respectivamente, en el peso corporal (cambio en la media con respecto del valor basal: -2.96 kg frente a -0.88 kg); circunferencia de la cintura (cambio en la media con respecto del valor basal: -2.51 vs. -0.99 cm), y masa grasa corporal medida por DXA (cambio en la media con respecto del valor basal -2.22 vs. -0.74 kg) en lugar de tejido muscular o pérdida de líquidos. El tratamiento de dapagliflozina más metformina mostró una disminución numérica en el tejido adiposo visceral en comparación con el tratamiento de placebo más metformina (cambio en la media a partir del valor basal: -322.6 cm3 frente a -8.7 cm3) en un subestudio con resonancia magnética. La semana 24 se analizó utilizando el análisis de la última observación considerada incluyendo los datos posteriores al rescate.

En la semana 24, fueron rescatados por falta de control glucémico 2 pacientes (2.2%) en el grupo de placebo más metformina y ningún paciente en el grupo de dapagliflozina 10 mg más metformina.

En las semanas 50 y 102, las mejoras fueron sostenidas en el grupo de dapagliflozina 10 mg agregada a metformina en comparación con el grupo de placebo más metformina para peso corporal (cambio en la media ajustada a partir del valor basal en la semana: -4.39 kg frente a -2.03 kg; el cambio promedio ajustado a partir del valor basal en la semana 102: -4.54 kg frente a -2.12 kg), circunferencia de la cintura (cambio en la media ajustada a partir del valor basal en la semana 50: -5.0 cm frente a -3.0 cm; cambio en la media ajustada a partir del valor basal en la semana 102: -5.0 cm frente a -2.9 cm), y masa grasa corporal medida por DXA en la semana 102 (cambio en la media a partir del valor basal: -2.80 kg frente a -1.46 kg) con base en el análisis longitudinal de medidas repetidas incluyendo los datos posteriores al rescate. En un subestudio con resonancia magnética en las semanas 50 y 102, el tratamiento de dapagliflozina más metformina mostró una disminución numérica en el tejido adiposo visceral en comparación con el tratamiento de placebo más metformina (cambio en la media ajustada a partir del valor basal en la semana 50: -120.0 cm3 frente a 61.5 cm3; cambio en la media ajustada a partir del valor basal en la semana 102: -214.9 cm3 frente a -22.3 cm3).

La proporción de pacientes en la semana 50 (no ajustada al valor basal de HbA1c) y en la semana 102 (ajustada al valor basal de HbA1c) que fueron rescatados o descontinuados por falta de control glucémico fue mayor en el grupo de placebo más metformina (6.6 y 33.2%, respectivamente) que en el grupo de dapagliflozina 10 mg más metformina (2.2 y 13.5%, respectivamente).

En una extensión de este estudio para la semana 50, no se observó cambio en la densidad mineral ósea (DMO) en la columna lumbar, el cuello femoral o la cadera completa en ningún grupo de tratamiento (disminución en la media de < 0.5% a partir del valor basal para todas las regiones anatómicas). Tampoco hubo cambio en la DMO en ningún grupo de tratamiento hasta la semana 102 (disminución en la media de < 1.0% a partir del valor basal para todas las regiones anatómicas). No hubo cambios clínicamente significativos en los marcadores de resorción ósea o formación ósea.

Estudio UKPDS de metformina: El estudio aleatorizado prospectivo (UKPDS) estableció el beneficio a largo plazo de un control intensivo de glucosa en sangre en la diabetes tipo 2. Se mostró el análisis de los resultados para pacientes con sobrepeso tratados con metformina después de fracasar sólo con dieta:

• Reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con diabetes en el grupo de metformina (29.8 eventos/1,000 años-paciente) comparado con dieta únicamente (43.3 eventos/1,000 años-pacientes), p = 0.0023, y vs. los grupos con combinación de sulfonilurea y monoterapia de insulina (40.1 eventos/1,000 años-paciente), p = 0.0034.

• Reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier mortalidad relacionada con la diabetes: metformina 7.5 eventos/1,000 años-paciente, dieta sola 12.7 eventos/1,000 años-paciente, p = 0.017.

• Reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad general: metformina 13.5 eventos/1,000 años-paciente comparado con dieta únicamente 20.6 eventos/1,000 años-paciente, (p = 0.011), y vs. los grupos con combinación de sulfonilurea y monoterapia de insulina 18.9 eventos/1,000 años-paciente (p = 0.021).

• Reducción significativa en el riesgo absoluto de infarto de miocardio: metformina 11 eventos/1,000 años-paciente, dieta sola 18 eventos/1,000 años-paciente, (p = 0.01).

CONTRAINDICACIONES:

XIGDUO® XR está contraindicado en:

• Pacientes con insuficiencia renal moderada o severa (por ejemplo, como se sugiere por los niveles de creatinina sérica de ³ 1.5 mg/dL [hombres], ³ 1.4 mg/dL [mujeres] o depuración anormal de creatinina), la cual también puede ser provocada por condiciones, como choque cardiogénico, infarto agudo del miocardio y septicemia (véase Precauciones generales).

• Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina.

• Pacientes con antecedentes de cualquier reacción grave de hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

• No debe ser utilizado durante el embarazo ni la lactancia.

XIGDUO® XR debe suspenderse temporalmente en pacientes que se sometan a estudios radiológicos que involucren la administración intravascular de materiales de contraste yodados debido a que el uso de dichos productos puede alterar agudamente la función renal (véase Precauciones generales).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: XIGDUO® XR no debe utilizarse en el embarazo. La exposición materna a dapagliflozina en estudios con ratas se asoció con un incremento en la incidencia y/o severidad de dilataciones renales tubulares y pélvicas en la progenie (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

En estudios convencionales de desarrollo embrionario y fetal en ratas y conejos, se administró dapagliflozina por intervalos que coincidían con el primer trimestre de organogénesis no renal en humanos. No se observó toxicidad del desarrollo en conejos en ninguna de las dosis evaluadas (1,191 veces la dosis máxima recomendada humana [DMRH]). En ratas, dapagliflozina no fue embrioletal ni teratogénica (1,441 veces la DMRH) en ausencia de toxicidad materna.

La determinación de concentraciones fetales demostró una barrera placentaria parcial a metformina. No existen estudios adecuados y bien controlados de XIGDUO® XR en mujeres embarazadas. Cuando se detecta un embarazo, debe descontinuarse XIGDUO® XR.

Lactancia: XIGDUO® XR no debe ser administrado a mujeres en lactancia.

No se han llevado a cabo estudios en animales lactantes con los componentes combinados de XIGDUO® XR. En estudios realizados con componentes individuales, tanto dapagliflozina como metformina se excretan en la leche de las ratas lactantes.

La exposición directa e indirecta de dapagliflozina en ratas jóvenes recién destetadas y durante el último periodo de embarazo están asociadas cada una con el aumento de la incidencia y/o severidad de dilataciones tubulares y pélvicas renales en la progenie, aunque se desconocen las consecuencias funcionales a largo plazo de estos efectos. Estos periodos de exposición coinciden con una ventana crítica de maduración renal en ratas. Como la maduración funcional en los riñones de los humanos continúa en los primeros 2 años de vida, la pelvis y túbulos renales asociados con dapagliflozina observados en ratas jóvenes puede constituir un riesgo potencial para la madurez renal humana durante los 2 primeros años de vida. Adicionalmente, los efectos negativos en el aumento de peso corporal asociados con la exposición durante la lactancia en ratas jóvenes recién destetadas sugiere que debe evitarse la dapagliflozina durante los 2 primeros años de vida (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

No se sabe si dapagliflozina o metformina se secretan en la leche materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Experiencia clínica:

Dapagliflozina y clorhidrato de metformina: Se utilizaron los datos de un grupo preespecificado de pacientes de 8 estudios controlados con placebo a corto plazo, con la coadministración de dapagliflozina con metformina de liberación inmediata o prolongada para evaluar los datos de seguridad. Este análisis incluyó varios estudios de adición (metformina sola, en combinación con un inhibidor de DPP4 y metformina, o insulina y metformina, 2 estudios de combinación de inicio con metformina, y 2 estudios de pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV) y diabetes tipo 2 que recibieron su tratamiento habitual (con metformina como terapia de base). Para los estudios que incluyeron terapia de base con y sin metformina, sólo se incluyeron pacientes que recibieron metformina en el grupo de 8 estudios controlados con placebo. En los 8 estudios se trató a 983 pacientes una vez al día con 10 mg dapagliflozina y metformina y 1,185 recibieron placebo y metformina. Estos 8 estudios proporcionaron una duración promedio de exposición de 23 semanas. La edad promedio de la población fue de 57 años y 2% fueron mayores a 75 años. Cincuenta y cuatro por ciento (54%) de la población era de sexo masculino; 88% blanca, 6% asiática y 3% negra o afroamericana. Al inicio, la población había padecido de diabetes durante un promedio de 8 años, la hemoglobina promedio A1c (HbA1c) fue de 8.4% y la función renal era normal o insuficiencia renal leve en 90% de los pacientes e insuficiencia renal moderada en 10% de los pacientes.

La incidencia general de eventos adversos para el análisis de 8 estudios a corto plazo controlados con placebo en pacientes tratados con 10 mg dapagliflozina y metformina fue de 60.3% en comparación con 58.2% para el grupo de placebo y metformina. La suspensión de la terapia debido a eventos adversos en pacientes que recibieron 10 mg dapagliflozina y metformina fue de 4% en comparación con 3.3% para el grupo de placebo y metformina. Los eventos más comúnmente reportados que incitaron a la suspensión y que se reportaron en al menos 3 pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg y metformina fue insuficiencia renal (0.7%), incremento de creatinina en la sangre (0.2%), disminución de la depuración de creatinina renal (0.2%) e infección de las vías urinarias (0.2%).

Las reacciones adversas reportadas en el grupo combinado de 8 estudios a corto plazo controlados con placebo (sin importar la valoración de causalidad del investigador) en ³ 2% de pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg y metformina, y ³ 1% más frecuentemente en pacientes tratados con placebo y metformina, se muestran en la tabla 10.

Tabla 10. Reacciones adversas (independientemente de la valoración de causalidad por parte del investigador) en estudios de controlados con placebo* reportados en ³ 2% de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg y metformina, y ³ 1% más frecuentemente que en pacientes tratados con placebo y metformina (excluyendo hipoglucemia)†

* Los 8 estudios controlados con placebo incluyeron 2 combinaciones inicial con metformina, 2 adiciones a metformina, 1 adición a insulina, 1 adición a sitagliptina y 2 estudios con terapia de adición en combinación. La tabla muestra los datos de hasta 24 semanas (corto plazo) independientemente del rescate glucémico.

† Para obtener información sobre hipoglucemia véase Hipoglucemia.

‡ Infección genital incluye los siguientes términos preferidos, enumerados en orden de frecuencia de reporte: infección micótica vulvovaginal, balanitis, infección vaginal, micosis genital, infección genital, candidiasis vulvovaginal, balanitis candida, vulvovaginitis, candidiasis genital, vulvitis, balanopostitis, infección genital masculina, infección del tracto genitourinario, absceso peneano, infección peneano, postitis, absceso vulvar y vaginitis bacteriana.

§ Infección de las vías urinarias incluye los siguientes términos preferidos, enumerados en orden de frecuencia de reporte: infección de las vías urinarias, cistitis, infección de las vías urinarias por Escherichia, infección del tracto genitourinario, pielonefritis, trigonitis, uretritis, infección renal y prostatitis.

¶ Poliuria incluye los términos preferidos, enumerados en orden de frecuencia de reporte: polaquiuria, poliuria y micción incrementada.

Dapagliflozina: Se utilizaron dos grupos a gran escala de pacientes para evaluar las reacciones adversas con dapagliflozina 10 mg frente a un control, un grupo de estudio controlado con placebo y un grupo a mayor escala de estudios controlados con activo y placebo.

Estudios controlados con placebo: El primero es un grupo preespecificado de pacientes de 13 estudios a corto plazo controlados con placebo utilizados para evaluar y presentar todos los datos de seguridad para dapagliflozina con la excepción de malignidad, pruebas hepáticas e hipoglucemia (evaluados por medio de un estudio individual). Este análisis incluyó estudios de monoterapia, varios estudios de adición (metformina, sulfonilurea, pioglitazona, inhibidor de DPP4, insulina, y dos estudios con una combinación de terapias de adición), y un estudio de combinación inicial de metformina. En los 13 estudios se trató a 2,360 pacientes una vez al día con dapagliflozina 10 mg y a 2,295 con placebo (ya sea como monoterapia o en combinación con otras terapias antidiabéticas).

Estos 13 estudios proporcionan una duración promedio de exposición de 22 semanas. La edad promedio de la población fue de 59 años y 4% fueron mayores de 75 años. Cincuenta y ocho por ciento (58%) de la población fue de sexo masculino; 84% blanca, 9% asiática y 3% negra o afroamericana. En la basal, la población había padecido de diabetes durante un promedio de 9 años, el promedio de HbA1c era de 8.2% y la función renal era normal o insuficiencia renal leve en 88% de los pacientes e insuficiencia renal moderada en 11% de los pacientes.

Estudios controlados con activo y placebo: El segundo es un grupo de pacientes de 21 estudios controlados con activo y placebo utilizados para evaluar y presentar los datos para malignidad y pruebas hepáticas. En este grupo, 5,936 pacientes fueron tratados con dapagliflozina 10 mg y 3,403 con el control (ya sea como monoterapia o en combinación con otras terapias antidiabéticas).

Estos 21 estudios proporcionaron una duración de exposición promedio a dapagliflozina 10 mg de 55 semanas (6,247 paciente-años). En ambos grupos de tratamiento, la edad promedio de la población fue de 58 años y 3.5% fue mayor a 75 años. Cincuenta y seis por ciento (56%) de la población era de sexo masculino; 77% era blanca, 16% era asiática y 4% era negra o afroamericana. Al inicio, la población había padecido diabetes durante un promedio de 7 años, 34% de los pacientes tenía antecedentes de enfermedad cardiovascular, la media de HbA1c era de 8.2%, y la función renal inicial era normal o insuficiencia renal leve en 89% de los pacientes e insuficiente renal moderada en 11% de los pacientes.

También se evaluó dapagliflozina 5 mg en un grupo de pacientes de 12 estudios a corto plazo controlados con placebo que incluyeron 1,145 pacientes tratados con dapagliflozina 5 mg como monoterapia o en combinación con otra terapia antidiabética (exposición promedio = 22 semanas) y 1,393 pacientes tratados con placebo como monoterapia o en combinación con otra terapia antidiabética (exposición promedio = 21 semanas). Todos los datos de seguridad presentados para dapagliflozina 5 mg pertenecen a este análisis.

La incidencia general de eventos adversos para el análisis de 13 estudios a corto plazo controlados con placebo (tratamiento a corto plazo) en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg fue de 60.0% en comparación con 55.7% para el grupo de placebo. La descontinuación de la terapia debido a eventos adversos en pacientes que habían recibido dapagliflozina 10 mg fue de 4.3% en comparación con 3.6% para el grupo de placebo. Los eventos reportados más comúnmente que provocaron la descontinuación y reportados en al menos 3 pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg fueron insuficiencia renal (0.8%), disminución de depuración de creatinina (0.6%), creatinina sanguínea incrementada (0.3%), infecciones de las vías urinarias (0.2%) y micosis vulvovaginal (0.1%).

Las reacciones adversas reportadas en este grupo de 13 estudios controlados con placebo (sin importar la valoración de causalidad del investigador) en ³ 2% de los pacientes tratados con 10 mg de dapagliflozina y ³ 1% más frecuentemente que en pacientes tratados con placebo, se muestran en la tabla 11.

Tabla 11. Reacciones adversas (sin importar la valoración de causalidad del investigador) en estudios controlados con placebo reportados en ³ 2% de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg y metformina, y ³ 1% más frecuentemente que en pacientes tratados con placebo y metformina (excluyendo hipoglucemia)*,†

* Los 13 estudios controlados con placebo incluyeron 3 monoterapias, 1 combinación de inicio con metformina, 2 adiciones a la metformina, 2 adiciones a la insulina, 1 adición a la pioglitazona, 1 adición a la sitagliptina, 1 adición a la glimepirida y 2 estudios con terapia de adición en combinación. La tabla muestra los datos de hasta 24 semanas (corto plazo) sin importar el rescate glucémico.

† Para obtener información sobre hipoglucemia véase Hipoglucemia.

‡ Infección genital incluye los siguientes términos preferidos, enumerados en orden de frecuencia de reporte: infección micótica vulvovaginal, balanitis, infección vaginal, micosis genital, infección genital, candidiasis vulvovaginal, balanitis candidiásica, vulvovaginitis, candidiasis genital, vulvitis, balanopostitis, infección genital masculina, infección del tracto genitourinario, absceso peneano, infección peneana, postitis, absceso vulvar y vaginitis bacteriana.

§ Infección de las vías urinarias incluye los siguientes términos preferidos, enumerados en orden de frecuencia de reporte: infección de las vías urinarias, cistitis, infección de las vías urinarias por Escherichia, infección del tracto genitourinario, pielonefritis, trigonitis, uretritis, infección renal y prostatitis.

¶ Poliuria incluye los términos preferidos, enumerados en orden de frecuencia de reporte: polaquiuria, poliuria y micción incrementada.

Se revisaron, por esquema de tratamiento, reacciones adversas adicionales en ³ 5% de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg, ³ 1% más que pacientes en placebo/comparador y reportadas en al menos tres pacientes más tratados con dapagliflozina 10 mg sin importar la relación con dapagliflozina reportada por el investigador. El único estudio con un componente de tratamiento de metformina que cumple con este criterio fue la adición a metformina: cefalea (5.3% dapagliflozina 10 mg y 3.1% placebo).

En un estudio específico de pacientes con insuficiencia renal moderada, se reportaron 13 pacientes con un evento adverso de fractura ósea hasta la semana 104, 8 de los cuales se presentaron en el grupo de dapagliflozina 10 mg. Ocho (8) de estas 13 fracturas fueron en pacientes que presentaban un TFGe de 30 a 45 mL/min/1.73 m2 y 11 de estas 13 fracturas se reportaron dentro de las primeras 52 semanas. No hubo un patrón aparente en relación con el sitio de la fractura. En este estudio se observaron mayores incrementos en los niveles medios de hormona paratiroidea (HPT) y fósforo sérico para pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg en comparación con placebo, en la semana 52 y de forma continua hasta la semana 104, donde los valores iniciales de estos analitos fueron mayores.

Depleción de volumen: Eventos relacionados con depleción de volumen (incluyendo reportes de deshidratación, depleción de volumen o hipotensión) se reportaron en 1.1 y 0.7% de los pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente, en el análisis de 13 estudios a corto plazo controlados con placebo. Se presentaron eventos serios en £ 0.2% de pacientes en los 21 estudios controlados con activo y placebo (dapagliflozina como monoterapia o en combinación con otras terapias antidiabéticas) con similar incidencia para dapagliflozina 10 mg y el comparador. En el análisis de subgrupos de pacientes que recibían diuréticos de asa o de ³ 65 años de edad en el grupo de 13 estudios controlados con placebo, la proporción de pacientes con eventos relacionados con depleción de volumen fue ligeramente mayor en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg que en aquéllos tratados con placebo (eventos en pacientes con diuréticos de asa: 2.5% frente a 1.5%; eventos en pacientes ³ 65 años de edad: 1.7% frente a 0.8%, respectivamente).

Eventos relacionados con depleción de volumen se reportaron en 0.6% de los pacientes que recibieron dapagliflozina 5 mg en comparación con 0.4% que recibieron placebo en el análisis de 12 estudios a corto plazo controlados con placebo. Ningún paciente con diuréticos de asa y sólo 1 paciente ³ 65 años de edad (0.5%) presentó un evento relacionado con depleción de volumen durante el tratamiento con dapagliflozina 5 mg en comparación con 1 paciente con diuréticos de asa (1.8%) y 1 paciente ³ 65 años de edad (0.4%) tratados con placebo (véase Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Adicionalmente, en el subgrupo de pacientes con insuficiencia renal moderada con TFGe ³ 45 a < 60 mL/min/1.73 m2, la proporción de pacientes con eventos relacionados con depleción de volumen fue mayor en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg (4.7%) y dapagliflozina 5 mg (2.3%) que en aquellos tratados con placebo (1.4%).

Infecciones genitales: Se reportaron eventos de infecciones genitales en 5.5 y 0.6% de los pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente, en el análisis de 13 estudios a corto plazo controlados con placebo. Los eventos de infecciones genitales reportados en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg fueron de leves a moderados. La mayoría de los eventos de infecciones genitales respondieron a un ciclo inicial de tratamiento estándar y rara vez provocaron la suspensión del estudio (0.2% con dapagliflozina 10 mg frente a 0% con placebo). Se reportaron más frecuentemente infecciones en mujeres (8.4% con dapagliflozina 10 mg frente a 1.2% con placebo) que en hombres (3.4% con dapagliflozina 10 mg frente a 0.2% con placebo). Las infecciones vaginales más frecuentemente reportadas fueron micosis vulvovaginales en mujeres y balanitis en hombres.

En 9 de los 13 estudios del grupo de control con placebo se contó con datos de tratamiento a largo plazo. Para este grupo de control con placebo a corto y a largo plazo (la duración promedio del tratamiento fue de 439.5 días para dapagliflozina 10 mg y 419.0 días para placebo), las proporciones de pacientes con eventos de infecciones genitales fueron 7.7% (156/2,026) en el grupo de dapagliflozina 10 mg y 1.0% (19/1,956) en el grupo de placebo. De los 156 pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg que tuvieron una infección, 106 (67.9%) tuvieron sólo una y 17 (10.9%) tuvieron tres o más. De los 19 pacientes tratados con placebo que tuvieron una infección, 17 (89.5%) tuvieron sólo una y ninguno tuvo 3 o más.

En el análisis de 13 estudios a corto plazo controlados con placebo, durante el estudio, los pacientes que tenían antecedentes de infección genital recurrente fueron más propensos a presentar un evento de infección genital (33.3% de los pacientes con antecedentes de infección tratada con dapagliflozina 10 mg y 9.5% de pacientes con antecedentes de infección en placebo) que aquellos sin antecedentes de infección (5.2% con dapagliflozina 10 mg y 0.5% con placebo).

En general, el tratamiento con 5 mg dapagliflozina fue similar al tratamiento con XIGDUO® XR 10 mg.

Infecciones de las vías urinarias: Se reportaron eventos de infecciones de las vías urinarias en 4.7 y 3.5% de pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente, en el análisis de 13 estudios a corto plazo controlados con placebo. La mayoría de los eventos de infecciones de vías urinarias reportados en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg fueron leves o moderados. La mayoría de los pacientes respondieron a un ciclo inicial de tratamiento estándar y las infecciones de las vías urinarias raramente provocaron la suspensión del estudio (0.2% dapagliflozina 10 mg frente a 0.1% placebo). Las infecciones se reportaron más frecuentemente en mujeres (8.5% dapagliflozina 10 mg frente a 6.7% placebo) que en hombres (1.8% de dapagliflozina 10 mg frente a 1.3% placebo).

En 9 de los 13 estudios del análisis de control con placebo, se contó con los datos del tratamiento a largo plazo. Para este análisis de control con placebo a corto y a largo plazo (la duración promedio del tratamiento fue de 439.5 días para dapagliflozina 10 mg y 419.0 días para placebo) la proporción de pacientes con eventos de infecciones de las vías urinarias fue 8.6% (174/2,026) en el grupo de dapagliflozina 10 mg y 6.2% (121/1,956) en el grupo de placebo. De los 174 pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg que presentaron una infección, 135 (77.6%) tuvieron sólo una y 11 (6.3%) tuvieron 3 o más. De los 121 pacientes tratados con placebo que presentaron una infección, 94 (77.7%) tuvieron sólo una y 12 (9.9%) tuvieron 3 o más. En el análisis de 13 estudios a corto plazo controlados con placebo, los pacientes que tenían antecedentes de infección recurrente de las vías urinarias fueron más propensos a presentar un evento de infección de las vías urinarias (6.0% de pacientes con antecedentes de infección tratados con dapagliflozina 10 mg y 5.9% de pacientes con antecedentes de infección en placebo) durante el estudio que aquellos sin antecedentes de infección (4.4% con dapagliflozina 10 mg y 3.0% con placebo).

En general, el tratamiento con dapagliflozina 5 mg fue similar al tratamiento con dapagliflozina 10 mg.

Hipoglucemia: La frecuencia de hipoglucemia dependió del tipo de terapia de base utilizada en cada estudio. Los estudios de dapagliflozina que incluyeron sulfonilurea o insulina como terapia de adición o de base tuvieron mayor incidencia de hipoglucemia con el tratamiento de dapagliflozina que con el tratamiento de placebo (véase Precauciones generales).

Para los estudios de dapagliflozina en terapia de combinación de inicio con metformina, adicionada a metformina sola o con sitagliptina, la frecuencia de pacientes con episodios menores de hipoglucemia fue similar (< 5%) entre los grupos de tratamiento, incluyendo placebo, hasta la semana 102 del tratamiento. En todos los estudios de dapagliflozina y metformina que no incluyeron sulfonilurea o insulina, sólo ocurrió un evento de hipoglucemia severa en un paciente que recibió dapagliflozina 10 mg y sitagliptina (sin metformina).

En el estudio de adición a la combinación con metformina y una sulfonilurea durante 24 semanas, no hubo episodios reportados de hipoglucemia severa. Se reportaron episodios menores de hipoglucemia para 12.8% de pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg más metformina y una sulfonilurea y 3.7% de pacientes tratados con placebo más metformina y una sulfonilurea.

En el estudio de adición a la metformina que comparó dapagliflozina a glipizida durante 208 semanas, hubo 3 episodios (0.7%) de hipoglucemia severa en pacientes tratados con glipizida más metformina y ninguno en pacientes tratados con dapagliflozina más metformina. Se reportaron episodios menores de hipoglucemia en 3.2% de los pacientes tratados con dapagliflozina más metformina y 45.6% de pacientes tratados con glipizida más metformina.

En el estudio de adición a insulina (sin o con 2 agentes antidiabéticos orales adicionales incluyendo metformina) que comparó dapagliflozina 10 mg más insulina con placebo más insulina durante 24 semanas, hubo 1 episodio (0.5%) de hipoglucemia severa en un paciente tratado con dapagliflozina 10 mg más insulina y 1 episodio (0.5%) en un paciente tratado con placebo más insulina. En la semana 104, se reportaron episodios importantes de hipoglucemia en 1.0 y 0.5% de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg o placebo como adición a la insulina, respectivamente. Se reportaron episodios menores en 40.3% de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg más insulina y en 34% de los pacientes tratados con placebo más insulina durante 24 semanas. En la semana 104, se reportaron episodios menores en 53.1 y 41.6% de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg o placebo como adición a la insulina, respectivamente. En 2 estudios adicionales que también incluyeron una gran proporción de pacientes que recibieron insulina como terapia de base (sola o con uno o más tratamientos orales antidiabéticos) (véase Farmacocinética y farmacodinamia, Información de estudios clínicos), la incidencia de episodios menores de hipoglucemia también se incrementó en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg en comparación con aquéllos tratados con placebo.

Malignidad: En el análisis de 21 estudios controlados con activo y placebo (dapagliflozina como monoterapia o en combinación con otras terapias antidiabéticas), la proporción general de pacientes con tumores malignos o no especificados fue similar entre aquéllos tratados con dapagliflozina (1.50%) y placebo/comparador (1.50%) y no hubo señal de carcinogenia o mutagenia en datos de animales (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Cuando se consideran los casos de tumores que ocurren en los diferentes grupos sistémicos, el riesgo relativo asociado con dapagliflozina estuvo por arriba de 1 para algunos tipos de tumor (por ejemplo, vesícula biliar y mama) y por debajo de 1 para otros (por ejemplo, sangre y sistema linfático, ovarios, tracto renal). Ni el incremento ni la disminución del riesgo fueron estadísticamente significativos en ninguno de los órganos y sistemas. Considerando la falta de hallazgos de tumores en estudios no clínicos, así como la corta latencia entre la primera exposición al medicamento y el diagnóstico de tumor, se considera improbable una relación causal con cualquier tipo de tumor específico.

Pruebas de función hepática: En el análisis de 21 estudios controlados con activo y placebo (dapagliflozina como monoterapia o en combinación con otras terapias antidiabéticas), no hubo desequilibrio en los grupos de tratamiento en la incidencia de elevaciones de aminotransferasa de alanina sérica (ALT) o aminotransferasa de aspartato (AST). Se reportó aminotransferasa de alanina (ALT) > 3 veces el límite superior normal (LSN) en 1.2% de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg y 1.6% tratados con el comparador. Se reportó aminotransferasa de alanina o AST > 3 veces el LSN y bilirrubina > 2 veces el LSN en 7 pacientes (0.1%) en cualquier dosis de dapagliflozina, 5 pacientes (0.2%) con dapagliflozina 10 mg y 4 pacientes (0.1%) con el comparador.

Eventos relacionados con el decremento de la función renal: En el análisis de 13 estudios a corto plazo controlados con placebo, se agruparon los términos reportados que hacían referencia a eventos relacionados con la disminución de la función renal (por ejemplo, disminución de depuración de creatinina renal, insuficiencia renal, elevación de creatinina en sangre y disminución de la tasa de filtración glomerular). Este grupo de eventos se reportó en 3.2 y 1.8% de los pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente. En pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve (TFGe basal de ³ 60 mL/min/1.73 m2) se reportaron eventos relacionados con la disminución de la función renal en 1.3 y 0.8% de los pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente. Los eventos relacionados con la disminución de la función renal fueron más comunes en pacientes con TFGe inicial ³ 30 y < 60 mL/min/1.73 m2 (18.5% dapagliflozina 10 mg frente a 9.3% placebo).

La creatinina sérica se evaluó en aquellos pacientes con eventos relacionados con la disminución de la función renal, y los incrementos más observados en creatinina fueron £ 0.5 mg/dL a partir del valor inicial. Los incrementos en creatinina generalmente fueron transitorios durante el tratamiento continuo o reversibles después de la suspensión del tratamiento.

En el análisis de 13 estudios a corto plazo controlados con placebo, la media de los niveles de creatinina sérica incrementó en una pequeña cantidad en la semana 1 (cambio en la media a partir del valor inicial: 0.041 mg/dL con dapagliflozina 10 mg frente a -0.008 mg/dL con placebo) y hubo una disminución del valor inicial hacia la semana 24 (cambio en la media a partir del valor inicial: 0.019 mg/dL con dapagliflozina 10 mg frente a 0.008 mg/dL con placebo). No hubo más cambios en la semana 102.

Seguridad cardiovascular: Se realizó un metaanálisis de eventos cardiovasculares a lo largo de 21 estudios activos controlados con placebo (dapagliflozina como monoterapia o en combinación con otras terapias antidiabéticas). Los eventos cardiovasculares se adjudicaron por medio de un comité independiente de adjudicación. El criterio de valoración primario fue el momento del primer evento de los siguientes resultados: muerte cardiovascular, accidente vascular cerebral, infarto de miocardio y hospitalización por angina inestable. Los eventos primarios ocurrieron a una proporción de 1.62 por 100 años paciente en pacientes tratados con dapagliflozina y 2.06 en pacientes tratados con el comparador por cada 100 años paciente. La relación de riesgo de dapagliflozina frente a la del comparador fue de 0.79 (intervalo de confianza a 95%; 0.58, 1.07). El tratamiento con dapagliflozina no está asociado con un incremento en el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Monoterapia-clorhidrato de metformina: Las reacciones adversas más comunes en ensayos clínicos controlados con placebo reportados en > 5% de los pacientes tratados con clorhidrato de metformina de liberación prolongada y más comúnmente que en los pacientes tratados con placebo incluyeron diarrea y náuseas/vómito (ambos muy comunes).

Signos vitales:

Dapagliflozina: En el análisis de 13 estudios controlados con placebo, se observó una disminución de la presión arterial en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg (cambio en la media de la presión arterial sistólica en sedestación a partir del valor basal en la semana 24 de -3.7 mm Hg y cambio en la media de la presión arterial diastólica en sedestación de -1.8 mm Hg para dapagliflozina 10 mg comparado con el cambio en la presión arterial sistólica de -0.5 mm Hg y diastólica -0.5 mm Hg para el grupo de placebo). La medición de la presión arterial reveló hipotensión ortostática en 13.1% de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg frente a 11.3% de pacientes tratados con placebo durante un periodo de tratamiento de 24 semanas. Adicionalmente, en 2 estudios de pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión, la medición de presión arterial reveló hipotensión ortostática en 3.2% de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg frente a 1.7% de los pacientes tratados con placebo en los 2 estudios durante un periodo de tratamiento de 12 semanas (véase Farmacocinética y farmacodinamia, Información de estudios clínicos).

No se han observado otros cambios clínicamente significativos en los signos vitales de pacientes tratados con dapagliflozina.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Dapagliflozina: Dapagliflozina no indujo tumores en ratones o ratas en ninguna de las dosis evaluadas en los estudios de carcinogenicidad a dos años. Las dosis orales en ratones consistieron en 5, 15 y 40 mg/kg/día en machos y 2, 10 y 20 mg/kg/día en hembras, y las dosis orales en ratas fueron de 0.5, 2 y 10 mg/kg/día tanto para machos como para hembras. Las dosis más altas evaluadas en ratones fueron equivalentes a múltiplos de exposición de AUC de aproximadamente 72x (machos) y 105x (hembras) veces el AUC humano con una DMRH de 10 mg/día. En ratas, las exposiciones de AUC fueron de aproximadamente 131 veces (machos) y 186 veces (hembras) el AUC humano con la DMRH.

Dapagliflozina obtuvo un resultado negativo en la valoración de mutagenicidad de Ames y fue positivo en una valoración de clastogenicidad in vitro, pero sólo en presencia de activación S9 y a concentraciones de ³ 100 µg/mL. Cabe destacar que dapagliflozina obtuvo un resultado negativo para clastogenicidad in vivo en una serie de estudios que evaluaron micronúcleos o la reparación de ADN en ratas con múltiplos de exposición de > 2,100 veces la exposición humana con una DMRH. Estos estudios, junto con la ausencia de hallazgos de tumor en los estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones, sustentan que dapagliflozina no representa un riesgo genotóxico para los humanos. Se evaluaron los cambios de transcripción de genes relacionados con la dapagliflozina en el riñón, hígado, tejido adiposo y músculo esquelético de ratas Zucker obesas diabéticas (ZDF, por sus siglas en inglés) tratadas diariamente con dapagliflozina durante 5 semanas. Estos órganos fueron específicamente seleccionados ya que representan órganos objetivo en el tratamiento de la diabetes. No hubo evidencia de que dapagliflozina ocasionara cambios transcripcionales que son predictivos de los promotores de tumores.

Dapagliflozina y su metabolito humano principal (3-O-glucurónido) no incrementaron el crecimiento in vitro de seis líneas celulares de carcinomas de células de transición de la vejiga humana (CCT) a concentraciones de ³ 100 veces la Cmáx. humana con la DMRH. En un estudio de xenoinjerto de ratón, dapagliflozina administrada diariamente a ratones desnudos (nude) machos y hembras implantados con tumores CCT humanos no incrementó significativamente el tamaño de los tumores en exposiciones de hasta 75 veces y hasta 0.9 veces las exposiciones clínicas a la DMRH para dapagliflozina y su metabolito 3-O-glucurónido, respectivamente. Estos estudios proporcionaron evidencia de que dapagliflozina y su metabolito humano primario no incrementan el crecimiento de los tumores en la vejiga.

En un estudio fenotípico de 15 meses, no hubo evidencia de ninguna diferencia en sobrevivencia, peso corporal, parámetros de patología clínica o hallazgos histopatológicos observados entre ratones KO a SGLT2 y sus contrapartes de tipo silvestre (WT, por sus siglas en inglés). Los ratones KO a SGLT2 tenían glucosuria, a diferencia de los ratones WT. A pesar de una vida de glucosuria, no hubo evidencia de ninguna alteración de la función renal o cambios proliferativos observados en los riñones o vejigas de los ratones KO a SGLT2. Estos datos sugieren fuertemente que altos niveles de glucosa en la orina no inducen tumores de las vías urinarias o aceleran las patologías de las vías urinarias relacionadas con la edad.

En un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas, se administraron dosis de 15, 75 o 300/210 mg/kg/día de dapagliflozina en machos (la dosis de 300 mg/kg/día se redujo a 210 mg/kg/día después de 4 días); y se administraron dosis de 3, 15 o 75 mg/kg/día en hembras. Dapagliflozina no tuvo efectos en el apareamiento, fertilidad o desarrollo embrionario temprano en machos o hembras tratados con cualquier dosis probada (en múltiplos de exposición de £ 1,708 y 998 veces la DMRH en machos y hembras, respectivamente). Sin embargo, a 300/210 mg/kg/día, se redujo el peso de la vesícula seminal y epidídimo; la motilidad y los recuentos espermáticos se redujeron y hubo números bajos de esperma morfológicamente anormal.

Clorhidrato de metformina: Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas (duración de la dosificación de 104 semanas) y ratones (duración de la dosificación de 91 semanas) incluyendo 900 y 1,500 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosis eran aproximadamente 4 veces la dosis máxima diaria recomendada para humanos de 2,000 mg con base en comparaciones cuerpo-superficie-área. No se encontró evidencia de carcinogenicidad con metformina en ratones macho o hembra. De forma similar, no se observó potencial tumorígeno con metformina en ratas macho. Sin embargo, hubo evidencia incrementada de pólipos uterinos del estroma benignos en ratas hembras tratadas con 900 mg/kg/día.

No hubo evidencia de un potencial mutagénico de metformina en las siguientes pruebas in vitro: prueba de Ames (S. typhimurium), prueba de mutación de genes (células linfomatosas de ratones) o prueba de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos). Los resultados de la prueba de micronúcleos de ratones in vivo también fueron negativos.

La fertilidad de las ratas macho y hembra no se vio afectada por la metformina cuando se administró en dosis tan altas como 600 mg/kg/día, lo cual es aproximadamente 3 veces la dosis máxima diaria recomendada para humanos con base en comparaciones cuerpo-superficie-área.

Teratogenicidad y alteración del desarrollo temprano:

Dapagliflozina: La administración directa de dapagliflozina en ratas jóvenes recién destetadas, y la exposición indirecta durante la última etapa del embarazo y la lactancia (periodos correspondientes al segundo y tercer trimestre del embarazo con respecto a la maduración renal humana), están asociadas con un aumento de la incidencia y/o severidad de dilataciones tubulares y de la pelvis renal en la progenie. En un estudio de toxicidad juvenil, cuando dapagliflozina se administró directamente a ratas jóvenes desde el día postnatal (DPN) 21 hasta el DPN 90 en dosis de 1, 15 o 75 mg/kg/día, se reportaron dilataciones tubulares y de la pelvis renal en todos los niveles de dosis; las exposiciones de las crías a la dosis más baja evaluada fueron ³ 15 veces la DMRH. Estos hallazgos se asociaron con incrementos relacionados con la dosis en el peso del riñón y agrandamiento macroscópico de riñones que se observó en todas las dosis. Las dilataciones tubulares y de la pelvis renal observadas en animales jóvenes no se revirtieron completamente dentro del periodo de recuperación de aproximadamente 1 mes.

En otro estudio de desarrollo prenatal y postnatal, las ratas maternas recibieron dosis a partir del día de gestación (DG) 6 hasta el DPN 21 (también con 1, 15 o 75 mg/kg/día), las crías estuvieron expuestas indirectamente in utero y durante la lactancia (se realizó un estudio satelital para valorar las exposiciones de dapagliflozina en la leche y en las crías). Se volvió a observar un incremento en la incidencia o severidad de la dilatación de la pelvis renal en crías adultas de madres que recibieron tratamiento, si bien únicamente se observó con 75 mg/kg/día (las exposiciones a dapagliflozina asociadas de las madres y las crías fueron 1,415 y 137 veces, respectivamente, los valores humanos con la DMRH). La toxicidad del desarrollo adicional se limitó a reducción dosis-dependiente en el peso corporal de las crías, y se observaron sólo con dosis ³ 15 mg/kg/día (asociadas con las exposiciones de las crías que son ³ 29 veces los valores humanos a la DMRH). La toxicidad materna fue evidente únicamente a 75 mg/kg/día y se limitó a reducciones transitorias en el peso corporal y en el consumo de alimentos al inicio de la administración. El nivel sin efectos adversos observados (NOAEL, por sus siglas en inglés) para el desarrollo de toxicidad, 1 mg/kg/día, está asociado con el múltiplo de exposición sistémica materna que es aproximadamente 19 veces el valor humano con la DMRH.

En estudios adicionales de desarrollo embriofetal en ratas y conejos, dapagliflozina se administró en intervalos que coinciden con los periodos principales de organogénesis en cada especie. No se observó toxicidad materna ni durante el desarrollo en conejos en ninguna dosis probada (20, 60 o 180 mg/kg/día); la dosis de 180 mg/kg/día se asocia con un múltiplo de exposición sistémica de aproximadamente 1,191 veces la DMRH. En ratas, dapagliflozina no fue embriofetal ni teratógena en dosis de hasta 75 mg/kg/día (1,441 veces la DMRH). Las dosis de ³ 150 mg/kg/día (³ 2,344 veces los valores humanos a la DMRH) se asociaron con las toxicidades materna y del desarrollo. La toxicidad materna incluye mortalidad, signos clínicos adversos y decrementos en el peso corporal y el consumo de alimentos. La toxicidad del desarrollo consistió en letalidad embriofetal incrementada, incidencias incrementadas de malformaciones fetales y variaciones esqueléticas, así como pesos corporales fetales reducidos. Las malformaciones incluyeron una baja incidencia de malformaciones mayores de los vasos sanguíneos, fusiones de costillas y centros de la columna vertebral, y duplicación de manubrio y centro esternal. Las variaciones fueron principalmente osificaciones reducidas.

Clorhidrato de metformina: La metformina no fue teratógena en ratas y conejos en dosis de hasta 600 mg/kg/día. Esto representa una exposición de aproximadamente 2 y 6 veces la dosis máxima diaria recomendada para humanos de 2,000 mg con base en el área de la superficie corporal para ratas y conejos, respectivamente. La determinación de concentraciones fetales demostró una barrera placentaria parcial a la metformina.

Toxicología animal: Se realizó un estudio de 3 meses en ratas con la combinación de dapagliflozina y metformina. No se observó toxicidad en exposiciones de AUC de 52 y 1.4 veces la DMRH para dapagliflozina y metformina, respectivamente.

Dapagliflozina: La mayoría de los efectos observados en los estudios fundamentales de toxicidad de dosis repetida en ratas y perros se consideraron como secundarios a los incrementos farmacológicamente mediados en la glucosa y en la orina e incluyeron disminución en peso corporal y/o aumento de peso corporal, aumento del consumo de alimentos e incrementos en los volúmenes de orina debido a diuresis osmótica. Dapagliflozina fue bien tolerada cuando se le administró oralmente a ratas de hasta 6 meses en dosis de £ 25 mg/kg/día (³ 346 veces las exposiciones humanas a la DMRH) y en perros de hasta 12 meses en dosis de £ 120 mg/kg/día (³ 3,200 veces las exposiciones humanas a la DMRH). Adicionalmente, los estudios de dosis individual con dapagliflozina indicaron que el metabolito dapagliflozina 3-O-glucurónido se habría formado en los estudios de toxicidad en ratas y perros en niveles de exposición (AUC) mayores que o aproximadamente iguales a las exposiciones anticipadas de dapagliflozina 3-O-glucurónido en humanos después de la administración de dapagliflozina a la DMRH. En ratas, el hallazgo de toxicidad no clínica más notorio de mineralización de tejido y óseo trabecular incrementado (asociado con calcio sérico incrementado) sólo se observó en múltiplos altos de exposición (³ 2,100 veces con base en exposiciones humanas a la DMRH). A pesar de lograr múltiplos de exposición de ³ 3,200 veces la exposición humana a la DMRH, no hubo toxicidades limitantes de dosis o de órganos objetivo identificadas en el estudio de 12 meses en perros.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción con dapagliflozina y metformina: La coadministración de dosis múltiples de dapagliflozina y metformina no alteró significativamente la farmacocinética ni de dapagliflozina ni de metformina en personas sanas.

No ha habido estudios formales de interacción para XIGDUO® XR. Las siguientes declaraciones reflejan la información disponible sobre las sustancias activas individuales.

Interacciones medicamentosas con dapagliflozina: El metabolismo de dapagliflozina es mediado principalmente por la conjugación glucurónida dependiente de UGT1A9. El metabolito principal, dapagliflozina 3-O-glucurónido, no es un inhibidor de SGLT2.

En los estudios in vitro ni dapagliflozina ni dapagliflozina 3-O-glucurónido inhibieron CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, ni indujeron CYP1A2, 2B6 o 3A4. Por lo tanto, no se espera que dapagliflozina altere la depuración metabólica de medicamentos coadministrados que se metabolizan por medio de estas enzimas y no se espera que los medicamentos que inhiben o inducen estas enzimas alteren la depuración metabólica de dapagliflozina. Dapagliflozina es un sustrato débil del transportador activo de glicoproteína-P (P-gp) y dapagliflozina 3-O-glucurónido es un sustrato para el transportador activo OAT3. Dapagliflozina y dapagliflozina 3-O-glucurónido no inhibieron significativamente a los transportadores activos P-gp, OCT2, OAT1 u OAT3. En general, es poco probable que dapagliflozina afecte la farmacocinética de los medicamentos administrados simultáneamente que sean sustratos P-gp, OCT2, OAT1 u OAT3.

Efecto de otros fármacos en dapagliflozina: En estudios realizados en sujetos sanos, la farmacocinética de dapagliflozina no se vio alterada por pioglitazona (un sustrato de [principal] CYP2C8 y [secundario] de CYP3A4, sitagliptina (un sustrato de hOAT-3 y sustrato de glucoproteína P), glimepirida, voglibosa, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartán o simvastina. Después de la coadministración de dapagliflozina con rifampicina (un inductor de varios transportadores activos y enzimas metabolizadoras de medicamentos) o ácido mefenámico (un inhibidor de UGT1A9), se observó una reducción de 22% y un incremento de 51%, respectivamente, en la exposición sistémica de dapagliflozina, pero sin un efecto clínicamente significativo en la excreción urinaria de glucosa de 24 horas para ninguno de estos casos.

Pioglitazona: La administración concomitante de una dosis de dapagliflozina (50 mg) y pioglitazona (45 mg), un sustrato de CYP2C8 (principal) y CYP3A4 (secundario), no alteró la farmacocinética de dapagliflozina. Por lo tanto, no se esperan interacciones significativas de dapagliflozina con otros sustratos de CYP2C8.

Sitagliptina: La administración concomitante de una dosis de dapagliflozina (20 mg) y sitagliptina (100 mg), un sustrato de hOAT-3, no alteró la farmacocinética de dapagliflozina. Por lo tanto, no se esperan interacciones significativas de dapagliflozina con otros sustratos de hOAT-3.

Glimepirida: La administración concomitante de una dosis de dapagliflozina (20 mg) y glimepirida (4 mg), un sustrato de CYP2C9, no alteró la farmacocinética de dapagliflozina. Por lo tanto no se esperan interacciones significativas de dapagliflozina con otros sustratos de CYP2C9.

Voglibosa (inhibidor de a-glucosidasa): La coadministración de una dosis de dapagliflozina (10 mg) y voglibosa (0.2 mg tres veces al día) no alteraron la farmacocinética de dapagliflozina.

Hidroclorotiazida: La administración concomitante de una dosis de dapagliflozina (50 mg) e hidroclorotiazida (25 mg) no alteró la farmacocinética de dapagliflozina.

Bumetanida: La administración concomitante de dosis múltiples una vez al día de dapagliflozina (10 mg) y dosis múltiples una vez al día de bumetanida (1 mg) no alteró la farmacocinética de dapagliflozina. La administración concomitante de dapagliflozina y bumetanida no alteró de forma significativa el efecto farmacodinámico de dapagliflozina para incrementar la excreción de glucosa urinaria en personas sanas.

Valsartán: La administración concomitante de una dosis de dapagliflozina (20 mg) y valsartán (320 mg) no alteró la farmacocinética de dapagliflozina.

Simvastatina: La administración concomitante de una dosis de dapagliflozina (20 mg) y simvastatina (40 mg), un sustrato de CYP3A4, no alteró la farmacocinética de dapagliflozina. Por lo tanto, no se esperan interacciones significativas de dapagliflozina con otros sustratos de CYP3A4.

Rifampina: La administración concomitante de una dosis de dapagliflozina (10 mg) y rifampina (rifampicina), un inductor de varios transportadores activos y enzimas metabolizadoras de fármacos, administrada durante un periodo estable (600 mg/día) resultó en un decremento de la Cmáx. y del AUC de dapagliflozina de 7 y 22%, respectivamente. La cantidad promedio de glucosa excretada en la orina durante 24 horas después de la administración de dapagliflozina sola (51 g) no se vio afectada notablemente por la administración concomitante de rifampina (45 g). No se recomienda ajustar la dosis de dapagliflozina cuando dapagliflozina se coadministre con rifampina.

Ácido mefenámico: La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (10 mg) y ácido mefenámico, un inhibidor de UGT1A9, administrada durante un periodo estable (250 mg cada 6 horas) resultó en un incremento de la Cmáx. y el AUC de dapagliflozina en 13 y 51%, respectivamente. La cantidad promedio de glucosa excretada en la orina durante 24 horas después de la administración de dapagliflozina sola no se vio afectada notablemente por la coadministración de ácido mefenámico. No se recomienda ajustar la dosis de dapagliflozina cuando dapagliflozina se coadministre con ácido mefenámico.

Efecto de dapagliflozina en otros fármacos: En estudios realizados en sujetos sanos, como se describe a continuación, dapagliflozina no alteró la farmacocinética de pioglitazona, ditagliptina, glimepirida, hidroclorotiazida, bumetania, valsartán, simvastatina, digoxina o warfarina.

Pioglitazona: La administración concomitante de una dosis de dapagliflozina (50 mg) y pioglitazona (45 mg), un sustrato de CYP2C8 (principal) y CYP3A4 (secundario), no alteró la farmacocinética de pioglitazona. Por lo tanto, dapagliflozina no inhibe significativamente el metabolismo mediado por CYP2C8.

Sitagliptina: La administración concomitante de una dosis de dapagliflozina (20 mg) y sitagliptina (100 mg), un sustrato de hOAT-3, no alteró la farmacocinética de sitagliptina. Por lo tanto, dapagliflozina no es un inhibidor de la vía de transporte de hOAT-3.

Glimepirida: La administración concomitante de una dosis de dapagliflozina (20 mg) y glimepirida (4 mg) un sustrato de CYP2C9, no alteró la farmacocinética de glimepirida. Por lo tanto, dapagliflozina no es un inhibidor del metabolismo mediado por CYP2C9.

Hidroclorotiazida: La administración concomitante de una dosis de dapagliflozina (50 mg) e hidroclorotiazida (25 mg) no alteró la farmacocinética de hidroclorotiazida.

Bumetanida: La administración concomitante de una dosis múltiple una vez al día de dapagliflozina (10 mg) y dosis múltiples una vez al día de bumetanida (1 mg) incrementó el valor tanto de la Cmáx. como del AUC de bumetanida 13%. La coadministración de dapagliflozina no alteró significativamente las respuestas farmacodinámicas durante un periodo estable (excreción urinaria de sodio, volumen de orina) a la bumetanida en sujetos sanos.

Valsartán: La coadministración de una dosis única de dapagliflozina (20 mg) y valsartán (320 mg) no alteró la farmacocinética de valsartán.

Simvastatina: La administración concomitante de una dosis única de dapagliflozina (20 mg) y simvastatina (40 mg), un sustrato de CYP3A4, no afectó la Cmáx. de simvastatina pero incrementó el AUC 20%, lo cual no se consideró clínicamente relevante. Por lo tanto, dapagliflozina no inhibe significativamente el metabolismo mediado por CYP3A4.

Digoxina: La administración concomitante de dapagliflozina (10 mg una vez al día después de una dosis de carga de 20 mg) y una dosis única de digoxina (0.25 mg), un sustrato de glucoproteína P, no afectó la farmacocinética de digoxina. Por lo tanto, dapagliflozina no inhibe o induce significativamente el transporte mediado por Gp-P.

Warfarina: La coadministración de dapagliflozina (10 mg una vez al día después de una dosis inicial de saturación de 20 mg) y una dosis única de warfarina (25 mg) no afectó la farmacocinética de S- warfarina, un sustrato de CYP2C19. Por lo tanto, dapagliflozina no inhibe o induce significativamente el metabolismo mediado por CYP2C19. Dapagliflozina tampoco afectó la farmacocinética de R-warfarina ni la actividad anticoagulante de warfarina como medición del tiempo de protrombina (relación normalizada estándar [INR]).

Interacciones medicamentosas con metformina fármacos catiónicos:

Clorhidrato de metformina: Los medicamentos catiónicos (por ejemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprima o vancomicina) que se eliminan por secreción tubular renal teóricamente tienen el potencial para interactuar con metformina al competir por sistemas comunes de transporte tubular renal. Se ha observado dicha interacción entre metformina y cimetidina oral en voluntarios sanos normales en estudios de interacción medicamentosa metformina-cimetidina tanto de dosis única como múltiple, con un incremento de 60% en el pico plasmático de metformina y concentraciones sanguíneas totales y un incremento de 40% del AUC de metformina plasmática y sanguínea total. No hubo cambio en la vida media de eliminación en el estudio de dosis única. La metformina no afectó la farmacocinética de cimetidina. Si bien dichas interacciones siguen siendo teóricas (excepto para cimetidina), se recomienda monitorear de cerca a los pacientes y ajustar la dosis de metformina y/o el medicamento de interferencia en pacientes que estén tomando medicamentos catiónicos que se excretan por medio del sistema de secreción tubular renal proximal.

Gliburida:

Clorhidrato de metformina: En un estudio de interacción de dosis única en pacientes con diabetes tipo 2, la administración concomitante de metformina y gliburida no provocó ningún cambio en la farmacocinética o farmacodinamia de metformina. Se observaron decrementos en el AUC y la concentración máxima (Cmáx.) de gliburida, pero variaban constantemente. La naturaleza de dosis única de este estudio y la falta de correlación entre los niveles sanguíneos de gliburida así como los efectos farmacodinámicos, hacen incierta la importancia clínica de esta interacción.

Furosemida:

Clorhidrato de metformina: Un estudio de interacción medicamentosa de metformina-furosemida de dosis única en sujetos sanos demostró que los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos se vieron afectados por la coadministración. La furosemida incrementó la Cmáx. plasmática sanguínea de metformina 22% y el AUC sanguíneo 15%, sin ningún cambio significativo en la depuración renal de metformina. Cuando se administró con metformina, la Cmáx. y el AUC de furosemida fueron 31 y 12% menores, respectivamente, que cuando se administró sola, y la vida media terminal disminuyó 32%, sin ningún cambio significativo en la depuración renal de furosemida. No hay información disponible acerca de la interacción de metformina y furosemida cuando se coadministraron crónicamente.

Nifedipina:

Clorhidrato de metformina: Un estudio de interacción medicamentosa de metformina-nifedipina de dosis única en voluntarios sanos normales demostró que la coadministración de nifedipina incrementó la Cmáx. y el AUC plasmático de metformina en 20 y 9%, respectivamente, e incrementó la cantidad excretada en la orina. El Tmáx. y la vida media no se vieron afectados. Nifedipina parece mejorar la absorción de metformina. La metformina tuvo efectos mínimos en nifedipina.

Uso con otros fármacos:

Clorhidrato de metformina: Ciertos medicamentos tienden a producir hiperglucemia y pueden generar pérdida del control glucémico. Estos medicamentos incluyen las tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos para la tiroides, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, medicamentos bloqueadores de los canales de calcio e isoniazida. Cuando dichos medicamentos se administran a un paciente que recibe metformina, se debe observar de cerca al paciente para evitar una pérdida de control de la glucosa en la sangre. Cuando dichos medicamentos se le retiran a un paciente que recibe metformina, debe observarse de cerca al paciente para evitar hipoglucemia.

En voluntarios sanos, la farmacocinética de metformina y propranolol, y metformina e ibuprofeno no se vio afectada cuando se administraron concomitante en estudios de interacción de dosis única.

La metformina está mínimamente unida a proteínas plasmáticas, y por lo tanto, es poco probable que interactúe con medicamentos altamente unidos a proteínas, como los salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol y probenecida, en comparación con las sulfonilureas, que están considerablemente unidas a las proteínas séricas.

Otras interacciones: No se han estudiado específicamente los efectos del tabaquismo, la alimentación, los productos herbolarios y el consumo de alcohol en la farmacocinética de dapagliflozina.

Interferencia con el análisis de 1,5-anhidroglucitol (1,5.AG): No se recomienda el monitoreo del control glucémico con el análisis de 1,5-AG ya que las mediciones de 1,5-AG son poco confiables en la evaluación del control glucémico en pacientes que toman inhibidores de SGLT2. Utilice métodos alternativos para monitorear el control glucémico.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Hematócrito:

Dapagliflozina: En el análisis de 13 estudios controlados con placebo, se observaron incrementos respecto a la media de los valores basales del hematócrito en pacientes tratados con dapagliflozina comenzando en la semana 1 y continuando hasta la semana 16, cuando se observó la máxima diferencia de la media respecto al valor basal. En la semana 24, los cambios en la media a partir del valor basal en el hematócrito fueron de 2.30% en el grupo de dapagliflozina 10 mg frente a -0.33% en el grupo de placebo. En la semana 102, los cambios en la media fueron de 2.68% frente a -0.46%, respectivamente. Para la semana 24, los valores de hematócrito de > 55% se reportaron en 1.3% de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg frente a 0.4% de los pacientes tratados con placebo. Los resultados fueron similares durante la fase a corto y a largo plazo (la mayoría de los pacientes estuvieron expuestos al tratamiento durante más de un año).

Fósforo inorgánico sérico:

Dapagliflozina: En el análisis de 13 estudios controlados con placebo, se reportaron incrementos con respecto al valor basal en la media de los niveles de fósforo sérico en la semana 24 en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg en comparación con los pacientes tratados con placebo (incrementos en la media de 0.13 mg/dL frente a -0.04 mg/dL, respectivamente). Se observaron resultados similares en la semana 102. Se reportaron mayores proporciones de pacientes con anomalías marcadas de laboratorio de hiperfosfatemia (³ 5.6 mg/dL si la edad era de 17 a 65 o ³ 5.1 mg/dL si la edad era de ³ 66) en el grupo de dapagliflozina 10 mg frente a placebo en la semana 24 (1.7% frente a 0.9%, respectivamente) y durante la fase a corto y a largo plazo (3.0% frente a 1.6%, respectivamente). Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

Lípidos:

Dapagliflozina: En el análisis de 13 estudios controlados con placebo, se reportaron pequeños cambios con respecto al valor basal en la media de los niveles de lípidos en la semana 24 en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg en comparación con pacientes tratados con placebo. El cambio porcentual promedio con respecto al valor basal en la semana 24 para dapagliflozina 10 mg frente a placebo, respectivamente, fue el siguiente: colesterol total, +2.5% frente a 0.0%; colesterol HDL, +6.0% frente a +2.7%; colesterol LDL, +2.9% frente a -1.0%; triglicéridos, -2.7% frente a -0.7%. El cambio porcentual promedio respecto al valor basal en la semana 102 para dapagliflozina 10 mg frente a placebo, respectivamente, fue el siguiente: colesterol total, +2.1% frente a -1.5%; colesterol HDL, +6.6% frente a +2.1%; colesterol LDL, +2.9% frente a -2.2%; triglicéridos, -1.8% frente a -1.8% La proporción entre el colesterol LDL y HDL disminuyó para ambos grupos de tratamiento en la semana 24.

Niveles de vitamina B12:

Clorhidrato de metformina: En ensayos clínicos controlados de metformina con una duración de 29 semanas, se observó una disminución a niveles subnormales de los niveles de vitamina B12 sérica previamente normales, sin manifestaciones clínicas, en aproximadamente 7% de los pacientes. Sin embargo, tal decremento, posiblemente debido a la interferencia con la absorción de B12 del complejo de factor intrínseco B12, muy raramente se asocia con anemia y parece ser reversible rápidamente con la suspensión de metformina o suplemento de vitamina B12 (véase Precauciones generales).

PRECAUCIONES GENERALES:

Acidosis láctica:

Clorhidrato de metformina: La acidosis láctica es una complicación metabólica rara, pero grave, que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con XIGDUO® XR; cuando esto ocurre, es mortal en aproximadamente 50% de los casos. La acidosis láctica también puede ocurrir en relación con cierto número de padecimientos fisiopatológicos, incluyendo diabetes mellitus, y siempre que existan hipoxemia e hipoperfusión tisular significativas. La acidosis láctica se caracteriza por niveles elevados de lactato en la sangre (> 5 mmol/L), reducción de pH en la sangre, alteraciones electrolíticas con diferencia aniónica incrementada, y una proporción incrementada de lactato/piruvato. Cuando la metformina está implicada como la causa de acidosis láctica, generalmente se encuentran niveles plasmáticos de metformina de > 5 µg/mL.

La incidencia reportada de acidosis láctica en pacientes que reciben clorhidrato de metformina es muy baja (aproximadamente 0.03 casos/1,000 años-paciente, con aproximadamente 0.015 casos fatales/1,000 años-paciente). En más de 20,000 años-paciente de exposición a metformina en ensayos clínicos, no hubo reportes de acidosis láctica. Los casos reportados se han presentado principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluyendo tanto hipoperfusión renal como nefropatía intrínseca, generalmente en un contexto de múltiples problemas quirúrgicos/médicos concomitantes y múltiples medicamentos concomitantes. Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que requieren un tratamiento farmacológico, en particular aquéllos con insuficiencia cardiaca congestiva inestable o aguda que están en riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, tienen un riesgo incrementado de acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y la edad del paciente. Por lo tanto, el riesgo de acidosis láctica puede reducirse significativamente con un monitoreo regular la función renal en pacientes que ingieren metformina y por medio del uso de la dosis mínima efectiva de metformina. Particularmente se debe monitorear más la función renal de los adultos mayores en tratamiento. No debe administrarse tratamiento con metformina a pacientes ³ 80 años de edad a menos que la medición de depuración de creatinina demuestre que la función renal no está reducida, debido a que estos pacientes son más susceptibles a desarrollar acidosis láctica. Adicionalmente, la metformina debe retirarse rápidamente en presencia de cualquier padecimiento asociado con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Debido a que la función hepática insuficiente puede limitar significativamente la capacidad de eliminar lactato, generalmente debe evitarse metformina en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Se debe advertir a los pacientes sobre la ingesta excesiva de alcohol, ya sea aguda o crónica, cuando se ingiere metformina puesto que el alcohol incrementa los efectos del clorhidrato de metformina en el metabolismo de lactato. Además, la metformina debe descontinuarse de forma temporal antes de cualquier estudio de radiocontraste intravascular y para cualquier procedimiento quirúrgico.

El inicio de la acidosis láctica generalmente es sutil y está acompañado únicamente de síntomas no específicos, como malestar, mialgias, insuficiencia respiratoria, aumento de somnolencia y malestar abdominal no especificado. Se puede asociar la hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes con una acidosis más marcada. El paciente y su médico deben estar conscientes de la posible importancia de dichos síntomas y se le debe instruir al paciente a notificarle a su médico inmediatamente si éstos ocurren. La metformina debe retirarse hasta que se aclare la situación. Pueden ser útiles los electrólitos séricos, las cetonas, la glucemia, y si se indica, pH sanguíneo, niveles de lactato e incluso niveles de metformina en sangre. Una vez que se ha estabilizado al paciente en cualquier nivel de dosis de metformina, es poco común que haya síntomas gastrointestinales relacionados con el medicamento, los cuales son comunes al inicio de la terapia. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales puede deberse a acidosis láctica u otras enfermedades graves.

Los niveles de lactato plasmático venoso en ayunas por arriba del límite superior de la normalidad, pero menores a 5 mmol/L, en pacientes que toman metformina no indican necesariamente acidosis láctica inminente y pueden explicarse por otros mecanismos, como diabetes u obesidad mal controlada, actividad física vigorosa o problemas técnicos en el manejo de la muestra.

Se debe sospechar acidosis láctica en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica sin evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia).

La acidosis láctica es una emergencia médica que debe tratarse en un hospital. En un paciente con acidosis láctica que ingiera metformina, debe descontinuarse inmediatamente el medicamento y deben llevarse a cabo medidas generales de apoyo. Ya que el clorhidrato de metformina se puede dializar (con depuración de hasta 170 mL/min bajo buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda hemodiálisis inmediata para corregir la acidosis y retirar la metformina acumulada. Este manejo generalmente resulta en una inversión oportuna de los síntomas y recuperación.

Uso en pacientes con insuficiencia renal:

Dapagliflozina: La eficacia de dapagliflozina depende de la función renal. XIGDUO® XR no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (DepCr < 60 mL/min por Cockcroft-Gault). Por lo tanto, como con todos los pacientes diabéticos, la función renal debe evaluarse antes de empezar a administrar XIGDUO® XR y posteriormente de manera periódica (véase Dosis y vía de administración, Contraindicaciones, Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

No se ha estudiado dapagliflozina en pacientes con insuficiencia renal grave (calculada por la TFGe < 30 mL/min/1.73 m2 o por la fórmula de modificación de la dieta en enfermedades renales (MDER) o DepCr ³ 30 mL/min por Cockcroft-Gault) o nefropatía terminal (NT) y, por lo tanto, no debe utilizarse en esta población.

Clorhidrato de metformina: La metformina es conocida por ser excretada sustancialmente por el riñón y el riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica incrementa con el grado de insuficiencia de la función renal. Por lo tanto, los pacientes con niveles de creatinina sérica por arriba del límite superior de la normalidad para su edad no deberían recibir XIGDUO® XR. En los adultos mayores, XIGDUO® XR debe titularse cuidadosamente para establecer la dosis mínima para el efecto glucémico adecuado porque la edad está asociada con una función renal disminuida. En pacientes adultos mayores, particularmente aquellos ³ 80 años de edad, la función renal debe monitorearse regularmente y, generalmente, XIGDUO® XR no debe titularse a la dosis máxima del componente de metformina.

Antes de iniciar la terapia de XIGDUO® XR, y al menos anualmente después, la función renal debe valorarse y verificarse como normal. En pacientes en los que es anticipado el desarrollo de la disfunción renal, la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia y XIGDUO® XR debe descontinuarse si existe evidencia de deterioro renal.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática:

Clorhidrato de metformina: Debido a que el deterioro en la función hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica, XIGDUO® XR generalmente debe evitarse en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática.

Ingesta de alcohol:

Clorhidrato de metformina: El alcohol es conocido por incrementar el efecto de la metformina en el metabolismo del lactato. Por lo tanto, los pacientes deben estar informados sobre la ingesta excesiva de alcohol, aguda o crónica, mientras reciben XIGDUO® XR.

Cetoacidosis: Se han presentado reportes de cetoacidosis durante la postcomercialización, incluyendo cetoacidosis diabética en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 que están tomando XIGDUO® XR y otros inhibidores de SGLT2, aunque no se ha establecido la relación causal. XIGDUO® XR no está indicado para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 1.

Los pacientes tratados con XIGDUO® XR que presentan signos y síntomas que corresponden a cetoacidosis, incluyen náuseas, vómito, dolor abdominal, malestar general y dificultades para respirar, deben ser valorados por cetoacidosis, aun si los niveles de glucosa en sangre están por debajo de 14 mmol/L (250 mg/dL). Si se sospecha de cetoacidosis, deberá considerarse la suspensión o interrupción temporal de XIGDUO® XR y el paciente deberá ser evaluado inmediatamente.

Los factores que predisponen a la cetoacidosis incluyen un bajo funcionamiento de las células beta resultante de desórdenes pancreáticos (por ejemplo, diabetes tipo 1, historia de pancreatitis o cirugía pancreática), reducción de la dosis de insulina, ingesta calórica reducida o el incremento de requerimientos de insulina debido a infecciones, enfermedad o cirugía y abuso de alcohol. XIGDUO® XR debe ser usado con precaución en estos pacientes.

Niveles de vitamina B12:

Clorhidrato de metformina: En ensayos clínicos controlados de metformina con una duración de 29 semanas, se observó un decremento a niveles subnormales previamente normales de vitamina B12 sérica, sin manifestaciones clínicas, en aproximadamente 7% de los pacientes. Sin embargo, tal decremento, posiblemente debido a la interferencia con la absorción de B12 del complejo de factor intrínseco B12 rara vez se asocia con anemia y parece invertirse rápidamente con la suspensión de la metformina o el aporte adicional de vitamina B12. Se aconseja la medición de parámetros hematológicos de forma anual en pacientes que toman XIGDUO® XR y cualquier anomalía aparente debe investigarse y manejarse adecuadamente (véase Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio). Ciertas personas (aquellas con ingesta o absorción inadecuada de vitamina B12 o calcio) parecen estar predispuestos a desarrollar niveles subnormales de vitamina B12. En estos pacientes, pueden ser útiles las mediciones de rutina de vitamina B12 sérica en intervalos de 2 a 3 años.

Procedimientos quirúrgicos:

Clorhidrato de metformina: Debe suspenderse temporalmente el uso de XIGDUO® XR para cualquier procedimiento quirúrgico (excepto procedimientos menores no asociados con ingesta restringida de alimentos o líquidos) y no debe reiniciarse hasta que la ingesta oral del paciente se haya reanudado y la función renal se haya evaluado y resultado normal.

Cambio en el estado clínico de los pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada:

Clorhidrato de metformina: Un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlada con XIGDUO® XR que desarrolla anomalías de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente enfermedad vaga o pobremente definida) debe evaluarse inmediatamente para obtener evidencia de acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrólitos séricos y cetonas, glucosa y, si se indica, pH sanguíneo, lactato, piruvato y niveles de metformina. Si ocurre acidosis, debe suspenderse inmediatamente XIGDUO® XR e iniciar otras medidas correctivas pertinentes.

Medicamentos concomitantes que afectan la función renal o la disposición de metformina:

Clorhidrato de metformina: Se deben utilizar con precaución los medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal o provocar un cambio hemodinámico significativo o que pueden interferir con la disposición de metformina, como los medicamentos catiónicos (véase Interacciones medicamentosas y de otro género) que pueden eliminarse por medio de secreción tubular renal.

Estudios radiológicos con materiales de contraste yodado intravascular:

Clorhidrato de metformina: Los estudios de contraste intravascular con materiales yodados pueden alterar agudamente la función renal y se han asociado con acidosis láctica en pacientes que reciben metformina. Por lo tanto, en pacientes en quienes no se ha planeado ningún estudio, XIGDUO® XR debe descontinuarse temporalmente al momento o antes del procedimiento, y retirarse durante 48 horas posteriores al procedimiento y reinstituido hasta que se haya vuelto a evaluar la función renal y se haya encontrado normal.

Estados hipóxicos:

Clorhidrato de metformina: El colapso cardiovascular (shock) por cualquier causa, insuficiencia cardiaca congestiva aguda, infarto de miocardio agudo y otros padecimientos caracterizados por hipoxemia se ha asociado con acidosis láctica y puede causar también azotemia prerrenal. Cuando dichos eventos ocurren en pacientes en terapia de XIGDUO® XR, el medicamento debe descontinuarse inmediatamente.

Pérdida de control de la glucemia:

Clorhidrato de metformina: Cuando un paciente estabilizado en cualquier esquema diabético está expuesto a estrés, como fiebre, traumatismo, infección o cirugía, puede ocurrir una pérdida temporal del control glucémico. En dichas ocasiones, puede ser necesario retirar XIGDUO® XR y administrar insulina temporalmente. XIGDUO® XR puede reinstituirse después de resolver un episodio agudo.

Uso en pacientes con riesgo de hipovolemia:

Dapagliflozina: El efecto diurético de dapagliflozina reduce el volumen intravascular.

Para pacientes en riesgo de hipovolemia debido a padecimientos coexistentes, puede ser adecuada una dosis inicial de dapagliflozina de 5 mg una vez al día como XIGDUO® XR. Debe considerarse suspender temporalmente el uso de XIGDUO® XR para pacientes que presentan hipovolemia (véase Reacciones secundarias y adversas).

Uso con medicamentos conocidos por ocasionar hipoglucemia: La insulina y los secretagogos de insulina, como las sulfonilureas, ocasionan hipoglucemia. Por lo tanto, puede requerirse una dosis menor de insulina o el secretagogo de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando se usa en combinación con dapagliflozina (véase Reacciones secundarias y adversas).

No ocurre hipoglucemia en pacientes que reciben metformina sola en circunstancias normales de uso, pero podría ocurrir cuando la ingesta calórica es insuficiente, cuando el ejercicio vigoroso no se compensa por medio de suplementos calóricos, o durante el uso concomitante con otros agentes reductores de glucosa (como sulfonilureas e insulina) o etanol. Los pacientes que son adultos mayores, o están debilitados o malnutridos, y aquéllos con insuficiencia adrenal o hipofisaria, o intoxicación alcohólica son particularmente susceptibles a los efectos hipoglucémicos. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los adultos mayores y en personas que estén tomando medicamentos bloqueadores beta-adrenérgicos.

Urosepsis y pielonefritis: Se han presentado reportes postcomercialización de infecciones serias en vías urinarias, incluyendo urosepsis y pielonefritis, que requieren hospitalización en pacientes que reciben XIGDUO® XR y otros inhibidores SGLT2. El tratamiento con inhibidores SGLT2 incrementa el riesgo de infecciones en vías urinarias. Si se indica, los pacientes deben ser evaluados por signos y síntomas de infecciones en el tracto urinario y tratados de inmediato (véase Reacciones secundarias y adversas.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia de XIGDUO® XR en pacientes pediátricos, por lo que debe evitarse.

Uso geriátrico: Debido a que metformina se elimina a través del riñón y debido a que los pacientes que son adultos mayores son más propensos a tener una función renal disminuida, XIGDUO® XR debe utilizarse con precaución conforme la edad aumenta.

Dapagliflozina: No se recomiendan cambios en la dosis de dapagliflozina con base en la edad. Un total de 2,403 (26%) de los 9,339 pacientes tratados tenían 65 años o más y 327 (3.5%) pacientes tenían 75 años y más, en el análisis de 21 estudios doble ciego, controlados, de seguridad y eficacia clínica de dapagliflozina como monoterapia o en combinación con otras terapias antidiabéticas. Después de controlar el nivel de la función renal (TFGe), no hubo evidencia concluyente que sugiera que la edad es un factor independiente que afecta la eficacia. En general, la proporción de pacientes que reportaron eventos adversos fue consistente entre aquellos ³ 65 y < 65 años de edad. En pacientes ³ 65 años de edad, una proporción mayor de pacientes tratados con dapagliflozina presentó eventos relacionados con disfunción o insuficiencia renal en comparación con placebo. Los eventos adversos reportados más frecuentemente relacionados con la disfunción o insuficiencia renal en pacientes de ³ 65 años de edad para cualquier grupo de tratamiento fueron el decremento de la depuración renal de creatinina, insuficiencia renal y creatinina sanguínea incrementada.

Los pacientes de mayor edad son más propensos a padecer insuficiencia renal. Las recomendaciones de función renal proporcionadas para todos los pacientes también aplican para los pacientes de edad avanzada (véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Clorhidrato de metformina: Los estudios clínicos controlados de metformina no incluyen suficientes pacientes de edad avanzada para determinar si responden de forma diferente en los pacientes jóvenes, aunque otra experiencia clínica reportada no ha identificado diferencia en las respuestas entre los pacientes mayores y jóvenes. La metformina se conoce por ser excretada sustancialmente por el riñón y debido a que el riesgo de reacciones adversas graves al medicamento es mayor en pacientes con insuficiencia renal, metformina debe utilizarse solamente en pacientes con función renal normal. La dosis inicial y de mantenimiento de metformina debe ser conservadora en pacientes de edad avanzada debido al potencial de función renal reducida en esta población. Cualquier ajuste en la dosis de XIGDUO® XR debe basarse en una valoración cuidadosa de la función renal.

Resultados macrovasculares: No ha habido estudios clínicos que establezcan evidencia concluyente sobre la reducción del riesgo macrovascular con XIGDUO® XR o cualquier otro medicamento antidiabético. En un metaanálisis prospectivo de 21 estudios clínicos, el uso de dapagliflozina no se asoció con un riesgo incrementado para eventos adversos cardiovasculares (véase Reacciones secundarias y adversas).

Insuficiencia renal:

Dapagliflozina:

Pacientes con insuficiencia renal leve (TFGe ³ 60 a < 90 mL/min/1.73 m2): El grupo de 21 estudios clínicos de seguridad y eficacia doble ciego, controlados con activo y placebo de dapagliflozina como monoterapia o en combinación con otras terapias antidiabéticas incluyeron 53% (4,906/9,339) de pacientes con insuficiencia renal leve. La eficacia se valoró en un análisis combinado de 9 estudios clínicos de dapagliflozina que constaron de 2,226 pacientes con insuficiencia renal leve. El cambio promedio a partir del valor inicial de hemoglobina A1c (HbA1c) y el cambio promedio de HbA1c a 24 semanas corregido con placebo fue de -1.03 y -0.54% respectivamente para dapagliflozina de 10 mg (n = 562). El perfil de seguridad en pacientes con insuficiencia renal leve es similar al de la población en general.

Uso en pacientes con diabetes y enfermedad cardiovascular: En dos estudios de 24 semanas controlados con placebo con periodos de extensión de 80 semanas, un total de 1,887 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular (ECV) fueron tratados con dapagliflozina 10 mg o placebo. Los pacientes con ECV establecida y control glucémico inadecuado (HbA1c ³ 7.0% y £ 10.0%), a pesar del tratamiento estable preexistente con antidiabéticos orales (ADO) o insulina (sola o en combinación) al inicio del estudio, fueron candidatos para estos estudios y se estratificaron de acuerdo a la edad (< 65 o ³ 65 años), uso de insulina (sí o no), y tiempo desde el evento cardiovascular más reciente (> 1 año o < 1 año antes del enrolamiento). A lo largo de los 2 estudios, 942 pacientes fueron tratados con dapagliflozina 10 mg y 945 con placebo. Noventa y seis por ciento (96%) de los pacientes tratados con dapagliflozina en los 2 estudios padecían hipertensión al inicio, la mayoría durante más de 10 años; los eventos cardiovasculares más frecuentes fueron cardiopatía coronaria (75%) y accidente vascular cerebral (22%). Aproximadamente 19% de los pacientes recibieron diuréticos de asa al inicio y 15% presentaron insuficiencia cardiaca congestiva (2% presentó NYHA clase III). Aproximadamente 37% de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg también recibieron metformina más un ADO adicional al inicio, (sulfonilurea, tiazolidinediona, inhibidor de DPP4 u otro ADO con o sin insulina al inicio) 38% recibieron insulina más al menos un ADO y 18% recibieron insulina sola.

El tratamiento con dapagliflozina 10 mg adicionada a tratamientos antidiabéticos preexistentes durante 24 semanas proporcionó una mejora significativa en criterios de valoración coprimarios de HbA1c y beneficio clínico compuesto en comparación con placebo en esta población. También se observaron reducciones significativas en peso total corporal y presión arterial sistólica en sedestación (véase Farmacocinética y farmacodinamia, Información de estudios clínicos). Estos beneficios se prolongaron hasta 104 semanas de tratamiento. El perfil de seguridad de dapagliflozina en estos estudios fue consistente con el de dapagliflozina en la población del estudio clínico general durante las 104 semanas de tratamiento (véase Reacciones secundarias y adversas).

En un análisis distinto de pacientes con metformina sola (con o sin insulina) en estos dos estudios se observaron mejoras en HbA1c y una reducción del porcentaje de peso corporal similares a las observadas en la población total del estudio en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg más metformina en comparación con placebo más metformina en la semana 24. Se observó una reducción promedio en la presión arterial sistólica en sedestación, consistente con la observada en la población del estudio total, en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg más metformina en comparación placebo más metformina en la semana 24 en el estudio 1, pero no en el estudio 2.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis recomendada:

Tabletas de dapagliflozina/metformina de liberación prolongada: La dosis terapéutica antihiperglucémica con XIGDUO® XR debe ajustarse al esquema actual del paciente, su eficacia y tolerancia mientras no exceda la dosis máxima recomendada de dapagliflozina 10 mg y metformina 2,000 mg de liberación prolongada.

XIGDUO® XR generalmente debe administrarse una vez al día por la noche con alimentos. Se encuentran disponibles las siguientes concentraciones:

• XIGDUO® XR (dapagliflozina/HCl de metformina liberación prolongada ) tabletas de 5/1,000 mg.

• XIGDUO® XR (dapagliflozina/HCl de metformina liberación prolongada ) tabletas de 10/500 mg.

• XIGDUO® XR (dapagliflozina/HCl de metformina liberación prolongada) tabletas de 10/1,000 mg.

Si se considera adecuada la terapia con una tableta de combinación que contiene dapagliflozina y metformina, la dosis recomendada de dapagliflozina es de 10 mg una vez al día. La dosis inicial recomendada de metformina de liberación prolongada es de 500 mg una vez al día, la cual puede titularse a 2,000 mg una vez al día. La dosis máxima de XIGDUO® XR es dapagliflozina 10 mg/metformina 2,000 mg de liberación prolongada ingerida como dos tabletas de 5/1,000 mg una vez al día.

La dosis inicial recomendada de XIGDUO® XR en pacientes que necesitan dapagliflozina 10 mg y que actualmente no reciben tratamiento con metformina es de dapagliflozina 10 mg/metformina 500 mg de liberación prolongada una vez al día con un incremento gradual en la dosis para reducir los efectos secundarios gastrointestinales debido a la metformina.

En pacientes tratados con metformina, la dosis de XIGDUO® XR deberá proporcionar metformina en la dosis ya administrada o la dosis terapéutica adecuada más cercana. Después de un cambio de metformina de liberación inmediata a metformina de liberación prolongada, debe vigilarse de cerca el control glucémico y deben realizarse los ajustes de dosis necesarios.

Los pacientes que necesitan dapagliflozina 5 mg en combinación con metformina de liberación prolongada pueden ser tratados con XIGDUO® XR 5/1,000 mg. Los pacientes que necesiten dapagliflozina 5 mg que requieran una dosis de metformina mayor a 1,000 mg deben utilizar los componentes individuales.

No se han realizado estudios que examinen específicamente la seguridad y eficacia de XIGDUO® XR en pacientes previamente tratados con otros agentes antihiperglucémicos y que cambiaron a XIGDUO® XR. Cualquier cambio en la terapia de diabetes tipo 2 debe llevarse a cabo con cuidado y con un monitoreo adecuado, ya que pueden ocurrir cambios en el control glucémico.

Se le debe informar a los pacientes que las tabletas XIGDUO® XR deben ingerirse enteras y con abundante agua, nunca deben romperse, cortarse o masticarse. En algunas ocasiones, los ingredientes inactivos de XIGDUO® XR se eliminarán en las heces como una masa suave e hidratada que puede parecerse a la tableta original.

Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis de XIGDUO® XR para pacientes con insuficiencia renal leve. XIGDUO® XR no deberán utilizarse en pacientes con insuficiencia renal de moderada a severa (depuración de creatinina [DepCr] < 60 mL/min) o nefropatía terminal (NT) (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Insuficiencia hepática: Debido a que el daño del funcionamiento hepático se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica en pacientes que toman metformina, se debe evitar XIGDUO® XR generalmente en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de insuficiencia hepática (véase Contraindicaciones).

Pacientes pediátricos y adolescentes: No se han establecido la seguridad y eficacia de XIGDUO® XR en pacientes pediátricos y adolescentes.

Pacientes geriátricos: Debido a que la metformina se elimina a través del riñón y debido a que los pacientes adultos mayores son más propensos a tener una función renal disminuida, XIGDUO® XR debe utilizarse con precaución conforme incrementa la edad (véase Precauciones generales).

Pacientes con riesgo de hipovolemia: Para pacientes con riesgo de hipovolemia debido a condiciones coexistentes, puede ser adecuada una dosis inicial de dapagliflozina 5 mg (véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Dapagliflozina: Se ha demostrado que dapagliflozina administrada oralmente es segura y bien tolerada en sujetos sanos en dosis individuales de hasta 500 mg (50 veces la DMRH). Estos pacientes tenían glucosa detectable en la orina durante un periodo relacionado con la dosis (al menos 5 días para la dosis de 500 mg), sin reportes de deshidratación, hipotensión o desbalance de electrólitos, y sin efecto clínicamente significativo en el intervalo QTc. La incidencia de hipoglucemia para pacientes tratados con dapagliflozina era similar con placebo. En estudios clínicos donde se administraron dosis diarias de hasta 100 mg (10 veces la DMRH) de dapagliflozina durante 2 semanas en sujetos sanos y pacientes con diabetes tipo 2, la incidencia de hipoglucemia para pacientes con administración de dapagliflozina fue ligeramente mayor que con placebo y no se relacionó con la dosis. Los índices de eventos adversos incluyendo deshidratación o hipotensión para pacientes tratados con dapagliflozina fueron similares con placebo, y no hubo cambios clínicamente significativos relativos a la dosis en los parámetros de laboratorio, incluyendo electrólitos séricos y marcadores biológicos de la función renal.

En caso de una sobredosis, debe iniciarse un tratamiento de apoyo adecuado conforme al estado clínico del paciente. No se ha estudiado la eliminación de dapagliflozina por hemodiálisis.

Clorhidrato de metformina: La sobredosis o riesgos concomitantes de metformina pueden provocar acidosis láctica. La acidosis láctica es una emergencia médica y debe tratarse en un hospital. El método más eficaz para eliminar el lactato y la metformina es la hemodiálisis. Se han reportado eventos de hipoglucemia con sobredosis de metformina, aunque no se ha establecido una asociación causal.

PRESENTACIONES:

Cajas con 28 y 56 tabletas con 5 mg de dapagliflozina/1,000 mg de clorhidrato de metformina de liberación prolongada.

Cajas con 14, 28 y 56 tabletas con 10 mg de dapagliflozina/500 mg de clorhidrato de metformina de liberación prolongada.

Cajas con 14 y 28 tabletas con 10 mg de dapagliflozina/1,000 mg de clorhidrato de metformina de liberación prolongada.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se use durante el embarazo, lactancia y menores de 18 de años de edad. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos

ASTRAZENECA, S. A. de C. V.

Súper Avenida Lomas Verdes No. 67
Fracc. Lomas Verdes, C.P. 53120
Naucalpan de Juárez, México

Reg. Núm. 084M2015, SSA IV

153300415Q0032/RM2016