FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Diclorhidrato de levocetirizina 5 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antihistamínico.

XUZAL® está indicado para el tratamiento de los síntomas de rinitis alérgica (incluyendo rinitis alérgica perenne) y urticaria.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: La farmacocinética de la levocetirizina es lineal e independiente de la dosis y del tiempo con baja variabilidad entre los sujetos. El perfil farmacocinético es el mismo cuando se administra como enantiómero sólo o cuando se administra como cetirizina. No se observan inversiones quirales durante los procesos de absorción y eliminación.

Absorción: La levocetirizina se absorbe rápida y extensamente después de su administración oral.

En adultos las concentraciones plasmáticas pico son alcanzadas 0.9 horas después de la dosificación. El estado estacionario se alcanza después de dos días. Las concentraciones pico son típicamente de 270 y 308 ng/mL luego de una dosis única o una dosis repetida de 5 mg una vez al día, respectivamente. La tasa de absorción es independiente de la dosis y no se altera con los alimentos, pero la concentración pico se reduce y se retrasa.

Distribución: Datos de distribución no están disponibles en humanos ni los concernientes al paso de levocetirizina a través de la barrera hematoencefálica. En ratas y perros, los niveles más altos en tejidos se encuentran en hígado y riñones, y los más bajos en el compartimiento del sistema nervioso central.

La levocetirizina se une en un 90% a las proteínas plasmáticas. La distribución de la levocetirizina es restrictiva, ya que su volumen de distribución es de 0.4 L/kg.

Metabolismo: La tasa metabólica de la levocetirizina en humanos es menor al 14% de la dosis administrada, y por lo tanto, las diferencias debidas al polimorfismo genético o a la administración concomitante de inhibidores enzimáticos se espera que sean insignificantes. Las vías metabólicas incluyen la oxidación aromática, dealquilación N- y O- y conjugación taurina. Las vías de dealquilación están mediadas principalmente por CYP 3A4, mientras que la oxidación aromática involucra isoformas CYP múltiples y/o no identificadas. La levocetirizina no tiene efecto sobre la actividad de isoenzimas CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 a concentraciones muy superiores a la concentración pico alcanzada luego de la administración de una dosis oral de 5 mg.

Debido a su escaso metabolismo y a su ausencia de potencial de inhibición metabólica, la interacción de la levocetirizina con otros fármacos y viceversa, es muy improbable.

Eliminación: La vida media plasmática en adultos es de 7.9 ± 1.9 horas. La vida media es más corta en niños pequeños. El promedio de depuración aparente corporal total es de 0.63 mL/min/kg. La ruta de eliminación principal de la levocetirizina y sus metabolitos es por vía urinaria, tomando como promedio el 85.4% de la dosis. Por vía fecal se elimina el 12.9% de la dosis. La levocetirizina se excreta por filtración glomerular y por secreción tubular activa.

Insuficiencia renal: La depuración corporal aparente de levocetirizina se correlaciona con la depuración de creatinina. Por lo que se recomienda ajustar los intervalos de dosificación de levocetirizina, basándose en los patrones de depuración de creatinina en los pacientes con insuficiencia renal moderada y severa. En sujetos anúricos en estado terminal, la depuración corporal total disminuye en cerca del 80% comparado con pacientes normales. La cantidad de levocetirizina excretada durante un procedimiento estándar de hemodiálisis de 4 horas es menor al 10%.

Población pediátrica: Los datos de un estudio farmacocinético pediátrico con administración oral de una dosis única de 5 mg de levocetirizina en 14 niños de 6 a 11 años, con un peso corporal en un rango de entre 20 y 40 kg, muestran que los valores de Cmax y AUC son cerca de 2 veces mayores que los reportados en sujetos adultos sanos en un estudio comparativo cruzado. La Cmax media fue de 450 ng/mL, presentándose en un tiempo promedio de 1.2 horas, normalizada con el peso, el aclaramiento corporal total fue un 30% mayor, y la vida media de eliminación fue un 24% más corta en los pacientes pediátricos que en adultos. No se han conducido estudios farmacocinéticos dedicados en pacientes pediátricos menores de 6 años de edad. Se llevó a cabo un análisis poblacional retrospectivo de la farmacocinética en 324 sujetos (181 niños de 1 a 5 años de edad, 18 niños de 6 a 11 años y 124 adultos de 18 a 55 años de edad) quienes recibieron dosis únicas o múltiples de levocetirizina en un rango de 1.25 a 30 mg. Los datos generados a partir de dicho análisis indicaron que la administración de 1.25 mg una vez al día a niños de 6 meses a 5 años de edad se espera resulten en concentraciones plasmáticas similares a aquellas en adultos que reciben 5 mg una vez al día.

Pacientes geriátricos: Los datos farmacocinéticos en pacientes de edad avanzada están disponibles de forma limitada. Después de una administración oral diaria una vez al día de 30 mg de levocetirizina repetida durante 6 días en 9 sujetos de edad avanzada (65-74 años de edad), el aclaramiento corporal total fue aproximadamente 33% más bajo en comparación a adultos jóvenes. La disposición de cetirizina racémica ha demostrado ser dependiente de la función renal más que de la edad. Este hallazgo sería también aplicable para la levocetirizina, ya que ambas levocetirizina y cetirizina, son excretadas en la orina. Por lo tanto, la dosis de levocetirizina debe ser ajustada de acuerdo a la función renal en pacientes de edad avanzada.

Género: Se evaluaron los resultados farmacocinéticos de 77 pacientes (40 hombres, 37 mujeres) para comprobar el posible efecto del género. La vida media fue ligeramente más corta en mujeres (7.08 ±1.72 horas) que en los hombres (8.62 ± 1.84 horas); sin embargo, el aclaramiento oral corporal ajustado al peso en mujeres (0.67 ± 0.16 mL/min/kg) parece ser comparable al de los hombres (0.59 ± 0.12 mL/min/kg). Las mismas dosis diarias e intervalos de dosificación son aplicables para hombres y mujeres con función renal normal.

Raza: No se ha estudiado el efecto de la raza en la levocetirizina. Dado que la levocetirizina se excreta primariamente de forma renal, y no hay diferencias raciales importantes en el aclaramiento de creatinina, no se espera que las características farmacocinéticas de la levocetirizina sean diferentes entre las razas. No se han observado diferencias relacionadas a la raza en la cinética de la cetirizina racémica.

Insuficiencia hepática: La farmacocinética de levocetirizina en pacientes con insuficiencia hepática no ha sido probada. Los pacientes con enfermedades hepáticas crónicas (hepatocelulares, colestáticas y cirrosis biliar) a quienes se administran 10 o 20 mg del compuesto racémico de cetirizina en una dosis única tienen un aumento del 50% en la vida media junto con una disminución del 40% en el aclaramiento en comparación a sujetos sanos.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Antihistamínico para uso sistémico, derivado de piperazina, ATC código R06A E09.

La levocetirizina, el enantiómero (R) de la cetirizina, es un antagonista potente y selectivo de los receptores periféricos H1.

Estudios de unión a receptores han demostrado que la levocetirizina tiene una alta afinidad por los receptores humanos H1 (Ki = 3.2 nmol/L). La levocetirizina tiene afinidad dos veces mayor que la cetirizina (Ki = 6.3 nmol/L). La levocetirizina se disocia de los receptores H1 con una vida media de 115 ± 38 min.

Después de una administración única la levocetirizina presenta una ocupación de 90% del receptor a las 4 horas y 57% a las 24 horas.

Estudios farmacodinámicos en voluntarios sanos demostraron que, con la mitad de la dosis, la levocetirizina tiene una actividad comparable a la cetirizina al probarse en piel y nariz.

La actividad farmacodinámica de la levocetirizina ha sido estudiada en estudios controlados aleatorizados: En un estudio que compara los efectos de levocetirizina 5 mg, desloratadina 5 mg y placebo sobre eritema y ronchas inducidos por histamina, el tratamiento con levocetirizina resultó en una disminución significativa de formación de eritema y ronchas perceptiblemente más alta en las primeras 12 horas y duró por 24 horas, (p < 0.001) comparado con el placebo y la desloratadina.

El inicio de la acción de levocetirizina 5 mg para controlar síntomas inducidos por polen se ha observado una hora posterior a la toma del producto en estudios controlados con placebo en el modelo de cámara de desafío alergénico.

Estudios in vitro (técnicas de la cámara de Boyden y capas celulares) muestran que la levocetirizina inhibe la migración transendotelial de eosinófilos inducidos por eotaxina a través de las células dérmicas y pulmonares.

Los modelos animales in vivo y ex vivo no mostraron efectos significativos sobre la actividad colinérgica y serotoninérgica. Sin embargo, en los estudios clínicos, la sequedad de boca fue más común con levocetirizina que con placebo. Los estudios in vitro de unión al receptor, no han demostrado una afinidad medible para otros receptores diferentes a H1. Los estudios autoradiográficos con levocetirizina radiomarcada, realizados en ratas, han demostrado una penetración insignificante en el cerebro. Los experimentos ex vivo en ratón han demostrado que la levocetirizina administrada sistémicamente no ocupa significativamente los receptores cerebrales H1.

Un estudio farmacodinámico experimental in vivo (técnica de cámara cutánea) mostró tres efectos inhibitorios principales de la levocetirizina 5 mg en las primeras 6 horas de una reacción alérgica inducida por polen, al compararse contra placebo en 14 pacientes adultos. Estos efectos fueron: inhibición de la liberación de VCAM-1, modulación de la permeabilidad vascular y disminución en la migración de eosinófilos. La eficacia y seguridad de la levocetirizina ha sido demostrada en varios estudios clínicos, con diseño doble ciego, controlados con placebo, realizados en pacientes con rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica perenne o rinitis alérgica persistente. La levocetirizina ha mostrado mejoría significativa de los síntomas de rinitis alérgica, incluida obstrucción nasal en algunos estudios.

Un estudio clínico de 6 meses, realizado en 551 pacientes (incluyendo 278 pacientes tratados con levocetirizina), que sufrían de rinitis alérgica persistente (los síntomas estaban presentes 4 días a la semana, durante por lo menos 4 semanas consecutivas) y sensibilizados a los ácaros del polvo casero y al polen del pasto, demostró que la dosis de 5 mg de levocetirizina fue clínica y estadísticamente más potente en comparación al placebo, en el alivio de la calificación total de los síntomas de rinitis alérgica, durante todo el estudio, sin ninguna taquifilaxia. Durante todo el estudio, la levocetirizina mejoró de forma significativa la calidad de vida de los pacientes.

La seguridad y eficacia pediátricas de las tabletas de levocetirizina han sido estudiadas en dos estudios clínicos controlados con placebo incluyendo pacientes de 6 a 12 años que padecían rinitis alérgica estacional y perenne, respectivamente. En ambos estudios, la levocetirizina mejoró de forma significativa los síntomas, y aumentó la calidad de vida relacionada con la salud.

En niños menores de 6 años, la seguridad clínica se ha establecido a través de diversos estudios de terapia a corto o largo plazo:

– Un estudio clínico en el cual 29 niños entre 2 y 6 años de edad con rinitis alérgica fueron tratados con levocetirizina 1.25 mg dos veces al día durante 4 semanas.

– Un estudio clínico en el cual 114 niños entre 1 y 5 años de edad con rinitis alérgica o urticaria idiopática crónica fueron tratados con levocetirizina 1.25 mg dos veces al día durante 2 semanas.

– Un estudio clínico en el cual 45 niños entre 6 y 11 meses de edad con rinitis alérgica o urticaria idiopática crónica fueron tratados con levocetirizina 1.25 mg una vez al día durante 2 semanas un estudio a largo plazo (18 meses) en 255 sujetos atópicos tratados con levocetirizina de entre 12 y 24 meses de edad al momento de su inclusión.

El perfil de seguridad fue similar a aquel observado en estudios de corto plazo conducidos en niños de entre 1 y 5 años de edad.

En un estudio clínico placebo-controlado realizado en 166 pacientes que padecían de urticaria idiopática crónica, 85 pacientes fueron tratados con placebo y 81 pacientes con levocetirizina 5 mg una vez al día durante seis semanas. El tratamiento con levocetirizina resultó en una disminución significativa del prurito severo durante la primera semana y durante el periodo total del tratamiento con respecto a placebo.

La levocetirizina también mejoró la calidad de vida relacionada con la salud según lo determinado por el índice de calidad de vida de dermatología con respecto a placebo.

La urticaria idiopática crónica fue estudiada como modelo para condiciones del tipo urticaria. Dado que la liberación de histamina es un factor causal de las enfermedades tipo urticaria, se espera que la levocetirizina sea efectiva para proporcionar un alivio sintomático de otras condiciones tipo urticaria, en adición a la urticaria idiopática crónica.

Relación farmacocinética/farmacodinámica: La acción sobre las reacciones en la piel inducidas por histamina estaba fuera de fase con las concentraciones plasmáticas. Los ECGs no mostraron efectos relevantes de la levocitirizina administrada a dosis 6 veces mayores que la recomendada sobre el intervalo QT.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la levocetirizina, a otros componentes de la formulación o a derivados de la piperazina.

Pacientes con insuficiencia renal severa con depuración de creatinina menor a 10 ml/min.

Debido a la presencia de lactosa los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, la deficiencia de lactasa Lapp o la malabsorción de glucosagalactosa no deben tomar las tabletas.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No hay resultados clínicos disponibles de exposición a levocetirizina durante el embarazo. Los estudios en animales no indican efectos dañinos directa o indirectamente sobre el embarazo, el desarrollo embrionario y fetal, el parto y el desarrollo posnatal.

La cetirizina es excretada en la leche materna.

Debe tomarse precauciones cuando se prescribe a mujeres embarazadas y o lactando.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Pacientes pediátricos: En dos estudios controlados por placebo en pacientes pediátricos con edades de 6 a 11 meses y de 1 año a menos de 6 años, 159 sujetos se expusieron a la levocetirizina a dosis de 1.25 mg por día durante 2 semanas y 1.25 mg dos veces al día, respectivamente.

Se reportó la incidencia siguiente de reacciones adversas al medicamento con proporciones del 1% o mayores usando levocetirizina o placebo.

En niños de 6 a 12 años de edad, se realizaron estudios doble ciego controlados con placebo, en los cuales se expusieron 243 niños a 5 mg de levocetirizina al día durante periodos variables desde menos de 1 semana hasta 13 semanas. Se reportó la siguiente incidencia de reacciones al medicamento con tasas de 1% o mayores bajo levocetirizina o placebo.

En estudios terapéuticos en mujeres y hombres con edades de 12 a 71 años, el 15.1% de los pacientes en el grupo de levocetirizina 5 mg tuvo al menos una reacción adversa al medicamento en comparación del 11.3% del grupo con placebo. 91.6% de las reacciones adversas al medicamento fueron de leves a moderadas. En los estudios terapéuticos, la proporción de abandonos debido a eventos adversos fue del 1.0% (9/935) con levocetirizina 5 mg y de 1.8% (14/771) con placebo.

Los estudios clínicos terapéuticos con levocetirizina incluyeron 935 sujetos expuestos al medicamento a una dosis de 5 mg diarios. A partir de este grupo, las siguientes incidencias de reacciones adversas fueron reportadas con proporciones de 1% o mayores (común: ³ 1/100, < 1/10) con 5 mg de levocetirizina o placebo:

Se observaron además reacciones adversas no comunes (no común ³ 1/1,000, < 1/100) como astenia o dolor abdominal. La incidencia de reacciones adversas del tipo sedantes tales como somnolencia, fatiga y astenia fueron en conjunto más comunes (8.1%) con la levocetirizina 5 mg que con el placebo (3.1%).

Adicionalmente a las reacciones adversas reportadas durante los estudios clínicos enlistados arriba, las siguientes reacciones adversas han sido reportadas durante la experiencia postcomercialización.

Trastornos del sistema inmunológico: Hipersensibilidad incluyendo anafilaxis.

Trastornos metabólicos y nutricionales: Incremento del apetito.

Trastornos psiquiátricos: Agresión, agitación, alucinación, depresión, insomnio, ideas suicidas.

Trastornos del sistema nervioso central: Convulsión, parestesia, mareo, vértigo, síncope, tremor, disgeusia.

Trastornos del oído y del labertinto: Vértigo.

Trastornos oculares: Disturbios visuales, visión borrosa.

Trastornos cardiacos: Palpitaciones, taquicardia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Disnea.

Trastornos gastrointestinales: Náusea, vómito.

Trastornos hepatobiliares: Hepatitis.

Trastornos renal y urinario: Disuria y retención urinaria.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Edema angioneurótico, erupción fija por el medicamento, prurito, enrojecimiento, urticaria.

Trastornos del sistema musculoesquelético, tejido conjuntivo y óseo: Mialgia.

Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración: Edema.

Investigaciones: Aumento de peso, pruebas de función hepática anormales.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos no clínicos no revelan ningún peligro para los seres humanos basados en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, toxicidad para la reproducción, genotoxicidad o carcinogenicidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han realizado estudios de interacción con levocetirizina (incluyendo estudios con inductores del CYP3A4); los estudios con el compuesto racemato cetirizina demostraron que no se producen interacciones adversas relevantes clínicamente (con antipirina, pseudoefedrina, cimetidina, ketoconazol, eritromicina, azitromicina, glipizida y diazepam).

Se observó una pequeña disminución en la depuración de cetirizina (16%) en un estudio de dosificación múltiple con teofilina (400 mg/día), mientras que la disponibilidad de teofilina no fue alterada con la administración concomitante de cetirizina. En un estudio de dosis múltiple de ritonavir (600 mg dos veces al día) y cetirizina (10 mg por día) la tasa de exposición de cetirizina fue incrementada en un 40% mientras la disposición de ritonavir se alteró ligeramente (-11%) con relación a la administración concomitante de cetirizina.

La tasa de absorción de levocetirizina no se reduce con el consumo de alimentos, pero su velocidad de absorción se ve disminuida.

En pacientes sensibles, la administración simultánea de cetirizina o levocetirizina y alcohol o algún otro depresor del sistema nervioso central puede producir efectos sobre éste, aunque se ha demostrado que la mezcla del racemato de cetirizina no potencia los efectos del alcohol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No aplicable.

PRECAUCIONES GENERALES: Se recomienda tomar precauciones con el consumo de alcohol (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Se debe tener precaución en pacientes con factores predisponentes de retención urinaria (por ejemplo, lesión de la médula espinal, hiperplasia prostática) ya que levocetirizina puede aumentar el riesgo de retención urinaria.

El uso de las tabletas no se recomienda en niños menores de 6 años debido a que la formulación no permite una adaptación apropiada a la dosis. Se recomienda el uso de la formulación pediátrica de levocetirizina.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Estudios clínicos comparativos no han revelado ninguna evidencia de que la levocetirizina en las dosis recomendadas deteriore la alerta mental, reactividad o capacidad de conducir. Sin embargo, algunos pacientes podrían experimentar somnolencia, fatiga y astenia bajo la terapia con levocetirizina. Por lo tanto, los pacientes que tengan que conducir o realizar actividades potencialmente peligrosas u operar maquinaria deben tomar en cuenta su respuesta al medicamento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: XUZAL® Tabletas se administra por vía oral y puede ser tomado con o sin alimentos. Las tabletas se deben tomar enteras con algún líquido.

Niños de 6 a 12 años: La dosis diaria recomendada es 5 mg (1 tableta).

Adolescentes mayores de 12 años y adultos: La dosis diaria recomendada es 5 mg (1 tableta).

Ancianos: Se recomienda ajustar la dosis para ancianos con disfunción renal de moderada a severa.

Adultos con disfunción renal: Los intervalos de dosificación deben individualizarse de acuerdo a la función renal del paciente. Debe referirse a la siguiente tabla para ajustar la dosis indicada. Para utilizar la tabla de dosificación es necesario un estimado de la depuración de creatinina (CLcr) del paciente en ml/min. La estimación de la depuración de creatinina (CLcr) puede calcularse a partir de la determinación de creatinina sérica (mg/dl), utilizando la siguiente fórmula:

Si el paciente es mujer debe multiplicarse el resultado por 0.85.

Dosis de ajuste para pacientes con disfunción renal.

En pacientes pediátricos que sufren disfunción renal: La dosis tiene que ser ajustada individualmente tomando en cuenta la depuración renal del paciente y su peso corporal.

En pacientes con disfunción hepática: No se requiere ajustar la dosis a pacientes con disfunción hepática. En pacientes con disfunción hepática y disfunción renal se recomienda ajustar la dosis.

Duración de uso: La rinitis alérgica intermitente (síntomas menos de 4 días/semana o durante menos de 4 semanas), debe ser tratada de acuerdo a la enfermedad y a su historia clínica; puede detenerse el tratamiento una vez que los síntomas han desaparecido y puede iniciarse otra vez cuando los síntomas reaparecen. En caso de rinitis alérgica persistente (síntomas más de 4 días/semana y durante más de 4 semanas), se puede proponer al paciente continuar la terapia durante el periodo de exposición a los alergenos. Existen actualmente datos de experiencia clínica con tabletas de 5 mg de levocetirizina por un periodo de tratamiento de seis meses. Para urticaria crónica y rinitis alérgica crónica, existe experiencia clínica disponible para el racemato hasta de un año.

Vía de administración: Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los síntomas de una sobredosificación pueden incluir somnolencia en los adultos y en niños en un inicio agitación e inquietud, seguida por somnolencia.

No hay un antídoto específico para la levocetirizina. Si se presenta sobredosificación, se recomienda un tratamiento sintomático de apoyo. Puede considerarse un lavado gástrico después de la ingestión a corto plazo. La levocetirizina no se elimina de manera efectiva con la hemodiálisis.

PRESENTACIONES:

Caja con 10, 20 o 30 tabletas de 5 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo, lactancia ni en niños menores de 6 meses de edad. Literatura exclusiva para médicos.

Hecho en Suiza por:

UCB Farchim, S. A.

Z. I. de Planchy, Chemin du Croix-Blanche 10

CH-1630 Bulle, Suiza

Acondicionado y distribuido por:

PRODUCTOS FARMACÉUTICOS, S. A. de C. V.

Km. 4.2 Carretera a Pabellón de Hidalgo, C.P. 20420

Rincón de Romos, Aguascalientes

Reg. Núm. 192M2003 SSA IV

113300415D0484