FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula contiene:
Ipilimumab 50 mg, 200 mg
Vehículo cbp 10 mL, 40 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: YERVOY® (ipilimumab) está indicado para el tratamiento de melanoma no resecable o metastásico.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: CTLA-4 es un regulador negativo de la activación de las células T. Ipilimumab se une al CTLA-4 y bloquea la interacción del CTLA-4 con sus ligandos CD80/CD86. El bloqueo de CTLA-4 ha demostrado aumentar la activación y la proliferación de las células T. El mecanismo de acción del efecto de ipilimumab en pacientes con melanoma es indirecto, posiblemente a través de las respuestas inmunes antitumorales mediadas por las células T.

Farmacocinética: La farmacocinética del ipilimumab se estudió en 785 pacientes con melanoma no resecable o metastásico que recibieron dosis de 0.3, 3 ó 10 mg/kg administrados una vez cada tres semanas con un total de cuatro dosis. El pico de la concentración máxima (Cmax) a la concentración mínima (Cmin) y el área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo (AUC) de la dosis de ipilimumab aumentó proporcionalmente dentro del rango de dosis examinado. En la dosificación repetida de YERVOY® administrado cada tres semanas, se encontró que la depuración (CL) de ipilimumab no cambió con el tiempo y que la acumulación sistémica fue de 1.5 veces o menor. La concentración en estado estacionario del ipilimumab se alcanzó con la tercera dosis; la Cmin media en estado estacionario fue 19.4 mcg/mL seguida de dosis repetidas de 3 mg/kg. Los siguientes parámetros medios (coeficiente porcentual de variación) se generaron a través del análisis farmacocinético de la población siendo para la vida media terminal (t½) de 15.4 días (34%) y para la depuración sistémica fue 16.8 mL/h (38%).

Poblaciones específicas: Los efectos de diversas variables sobre la farmacocinética de ipilimumab se evaluaron en los análisis de la farmacocinética de la población. La depuración (CL) del ipilimumab aumentó al incrementar el peso corporal; no obstante, no se requiere ningún ajuste de la dosis de YERVOY® por peso corporal después de la administración sobre una base de mg/kg. Los siguientes factores no tuvieron ningún efecto clínicamente significativo sobre el CL del ipilimumab: edad (rango de 23 a 88 años), género, estado funcional, daño renal, daño hepático leve, terapia previa contra cáncer y niveles iniciales de deshidrogenasa láctica (LDH). El efecto de la raza no se examinó dado que no hubo un número suficiente de pacientes que no pertenecieran al grupo étnico caucásico.

Pacientes pediátricos: No ha sido establecida la seguridad y eficacia de YERVOY® en pacientes pediátricos.

Pacientes geriátricos: De los 511 pacientes tratados con YERVOY® a 3 mg/kg, el 28% tenían 65 años o más. No fueron reportadas diferencias globales en seguridad o eficacia entre los pacientes ancianos (65 años y mayores) y pacientes más jóvenes (menos de 65 años).

Insuficiencia renal: El efecto de la insuficiencia renal en la depuración de ipilimumab fue evaluada en pacientes con insuficiencia renal leve (GFR < 90 y ≥ 60 mL/min/1.73 m²; n = 349), moderada (GFR < 60 y ≥ 30 mL/min/1.73 m²; n = 82) o grave (GFR < 30 y ≥ 15 mL/min/1.73 m²; n = 4) comparado con pacientes con función renal normal (GFR ≥ 90 mL/min/1.73 m²; n = 350) en un análisis de la farmacocinética de la población. No se encontraron diferencias clínicamente importantes en la depuración de ipilimumab en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes con función renal normal. No es necesario realizar ajuste de la dosis en pacientes con daño renal.

Insuficiencia hepática: Los efectos de la insuficiencia hepática en la depuración de ipilimumab se evaluaron en pacientes con insuficiencia hepática leve (TB 1.0 a 1.5 veces el ULN o AST > ULN como se define empleando el criterio del Instituto Nacional de Cáncer de EUA para disfunción hepática; n = 76) comparado con pacientes con función hepática normal (TB y AST ≤ ULN; n = 708) en un análisis de la farmacocinética de la población. No se encontraron diferencias clínicamente importantes en la depuración de ipilimumab entre pacientes con insuficiencia hepática leve y función hepática normal.

No es necesario realizar ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (TB > 1.0 a 1.5 veces la ULN o AST > que la ULN). YERVOY® no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (TB > 1.5 a 3 veces la ULN y cualquier AST) o grave (TB > 3 veces ULN y cualquier AST).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al fármaco o a los componentes de la fórmula, durante el embarazo, lactancia, menores de 18 años, personas con insuficiencia renal o hepática.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Embarazo de categoría C: No existe ningún estudio adecuado ni bien controlado de YERVOY® en mujeres embarazadas. Usar YERVOY® durante el embarazo sólo si el potencial de beneficio justifica el riesgo potencial para el feto.

En un estudio combinado de desarrollo embriofetal y peripostnatal, monos cynomolgus preñados recibieron ipilimumab cada 3 semanas desde el inicio de la organogénesis en el primer trimestre hasta el parto a dosis de 2.6 ó 7.2 veces mayor por AUC que la dosis clínica de 3 mg/kg de ipilimumab. No se observaron efectos adversos relacionados al tratamiento sobre la reproducción durante los primeros dos trimestres del embarazo. A partir del tercer trimestre, los grupos tratados con ipilimumab experimentaron una mayor incidencia de toxicidades graves como aborto, muerte fetal, parto prematuro (con bajo peso al nacer) y una mayor incidencia de mortalidad infantil en una forma dependiente de la dosis en comparación con los controles (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad-Toxicología y/o farmacología animal).

Se sabe que el IgG1 humano atraviesa la barrera placentaria e ipilimumab es un IgG1; por lo tanto, ipilimumab tiene el potencial de transmitirse de la madre al feto en desarrollo.

Lactancia: No se sabe si ipilimumab se secreta en la leche humana. En monos tratados con las dosis resultantes en exposiciones 2.6 y 7.2 veces más alta que la dosis recomendada para humanos, ipilimumab estuvo presente en la leche a concentraciones de 0.1 y 0.4 mcg/mL, lo que representa una proporción de hasta 0.3% de la concentración del medicamento en suero. Debido a que muchos medicamentos se secretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en bebés en lactancia por YERVOY®, se debe tomar la decisión de descontinuar la lactancia o descontinuar YERVOY®, tomando en cuenta la importancia de YERVOY® para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las siguientes reacciones adversas se abordan a mayor detalle en otras secciones de la información para prescribir.

• Enterocolitis mediada inmunológicamente (ver Precauciones generales, Enterocolitis mediada inmunológicamente).

• Hepatitis mediada inmunológicamente (ver Precauciones generales, Hepatitis mediada inmunológicamente).

• Dermatitis mediadas inmunológicamente (ver Precauciones generales, Dermatitis mediada inmunológicamente).

• Neuropatías mediadas inmunológicamente (ver Precauciones generales, Neuropatías mediadas inmunológicamente).

• Endocrinopatías mediadas inmunológicamente (ver Precauciones generales, Endocrinopatías mediadas inmunológicamente).

• Otras reacciones adversas mediadas inmunológicamente incluyendo manifestaciones oculares (ver Precauciones generales, Otras reacciones adversas mediadas inmunológicamente, incluyendo manifestaciones oculares).

Experiencia en estudios clínicos: Debido a que se realizan estudios clínicos bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas no se pueden comparar directamente con las tasas en otros estudios clínicos o con la experiencia terapéutica en la misma clase, por lo que no puede reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

El programa de desarrollo clínico excluyó pacientes con enfermedades activas autoinmunes o aquellos que estaban recibiendo inmunosupresión sistémica por trasplante de órganos. La exposición a 3 mg/kg de YERVOY® durante cuatro dosis administradas vía infusión intravenosa en pacientes con melanoma no resecable o metastásico, tratados previamente, se evaluó en un estudio clínico aleatorizado, doble ciego (Estudio 1). Ciento treinta y un pacientes (edad mediana de 57 años, 60% hombres) recibieron YERVOY® como un agente único, 380 pacientes (edad mediana de 56 años, 61% hombres) recibieron YERVOY® con una vacuna peptídica gp100 (gp100) en investigación y 132 pacientes (edad mediana de 57 años, 54% hombres) recibieron la vacuna peptídica gp100 sola. Los pacientes en el estudio recibieron una mediana de cuatro dosis (rango de 1 a 4 dosis). YERVOY® se discontinuó por reacciones adversas en 10% de los pacientes.

Las reacciones adversas más comunes (≥ 5%) en los pacientes que recibieron YERVOY® a 3 mg/kg fueron fatiga, diarrea, prurito, salpullido y colitis.

La Tabla 1 presenta las reacciones adversas seleccionadas del Estudio 1, que ocurrieron en al menos 5% de los pacientes en los grupos que incluyeron YERVOY® y con al menos 5% de aumento de incidencia sobre el grupo control gp100 para los eventos de todos los grados y al menos 1% de incidencia sobre el grupo control para eventos Grado 3-5.

Tabla 1. Reacciones adversas seleccionadas en el estudio 1

a Las incidencias que se presentan en esta tabla se basan en los informes de reacciones adversas sin importar la causalidad.

La Tabla 2 presenta la incidencia por paciente de las reacciones adversas graves, que pusieron en riesgo la vida o fatales, mediadas inmunológicamente del Estudio 1.

Tabla 2. Reacciones adversas graves a fatales mediadas inmunológicamente en el estudio 1

a Incluyendo resultado fatal.

b Incluyendo perforación intestinal.

c Etiología subyacente no establecida.

A través de los estudios clínicos con YERVOY® a dosis de 0.3 a 10 mg/kg, también se reportaron las siguientes reacciones adversas (incidencia menor al 1% a menos que se haya indicado lo contrario): urticaria (2%), úlcera del intestino grueso, esofagitis, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, insuficiencia renal y reacción a la infusión.

Con base en la experiencia en el programa clínico completo para melanoma, la incidencia y gravedad de enterocolitis y hepatitis parecen ser dependientes de la dosis.

Inmunogenicidad: En los estudios clínicos, 1.1% de 1024 pacientes evaluables dieron positivo a anticuerpos de unión contra ipilimumab en un ensayo basado en electroquimioluminiscencia (ECL). Este ensayo tiene limitaciones sustanciales para detectar anticuerpos anti-ipilimumab en presencia de ipilimumab. Las reacciones relacionadas a la infusión o reacciones periinfusionales consistentes con hipersensibilidad o anafilaxia no se reportaron en estos 11 pacientes ni se detectaron anticuerpos neutralizantes contra el ipilimumab.

Debido a que los niveles de ipilimumab interfieren con los resultados del ensayo ECL, se realizó un análisis del subgrupo en la dosis cohorte con niveles más bajos. En este análisis, 6.9% de los 58 pacientes evaluables que fueron tratados con la dosis de 0.3 mg/kg, dieron positivo para los anticuerpos de unión contra ipilimumab.

Los resultados del ensayo de inmunogenicidad son altamente dependientes de diversos factores, incluyendo el análisis de la sensibilidad y la especificidad, la metodología del ensayo, el manejo de las muestras, el tiempo de la recolección de las muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos a YERVOY® con las incidencias de anticuerpos para otros productos puede ser equivocada.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad:

Carcinogénesis: El potencial carcinogénico del ipilimumab no se ha evaluado en estudios con animales a largo plazo.

Mutagénesis: No se ha evaluado el potencial genotóxico del ipilimumab.

Alteración de la fertilidad: No se han realizado estudios de fertilidad con ipilimumab.

Toxicología y/o farmacología animal: Además a los graves hallazgos de aborto, muerte fetal y muerte postnatal observadas en monos cynomolgus embarazados que recibieron ipilimumab cada 3 semanas a partir del inicio de la organogénesis en el primer trimestre hasta el parto (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia-Embarazo), se identificaron anomalías del desarrollo en el sistema urogenital de 2 crías de monos expuestos en útero a 30 mg/kg de ipilimumab (7.2 veces el AUC en humanos a las dosis clínicamente recomendadas en humanos). Una cría de mono hembra presentó agenesia renal unilateral del riñón izquierdo y uretero y una cría de mono macho presentó una uretra imperforada con obstrucción urinaria asociada y edema escrotal subcutáneo.

Los ratones heterocigotos genéticamente diseñados para CTLA-4 (CTLA-4+/-), el blanco de ipilimumab, tuvieron una apariencia sana y parieron crías heterocigotas CTLA-4+/- sanas. Los ratones heterocigotos CTLA-4+/- que se aparearon también produjeron crías deficientes en CTLA-4 (homocigoto negativo, CTLA-4-/-). Las crías homocigotas negativas CTLA-4-/- se encontraron aparentemente sanas al momento del parto, mostraron signos de enfermedad linfoproliferativa multiorgánica a las dos semanas de edad y todas murieron a las tres y cuatro semanas de edad con linfoproliferación masiva y destrucción de los tejidos multiorgánicos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se ha realizado ningún estudio formal de interacción entre medicamentos con YERVOY®.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Consulte Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas.

PRECAUCIONES GENERALES: YERVOY® puede dar como resultado reacciones graves y fatales mediadas inmunológicamente debido al aumento de la activación y la proliferación de las células T.

Enterocolitis mediada inmunológicamente: En el Estudio 1 se presentó enterocolitis severa, que puso en riesgo la vida o fatal (7 o más evacuaciones en comparación con la situación inicial, fiebre, íleo, síntomas peritoneales; Grado 3-5) mediada inmunológicamente en 34 (7%) pacientes tratados con YERVOY® y moderada (hasta 6 evacuaciones por encima de la situación inicial, dolor abdominal, moco o sangre en las evacuaciones, Grado 2) en 28 (5%) pacientes tratados con YERVOY®. Del total de pacientes tratados con YERVOY®

(n = 511), cinco (1%) pacientes desarrollaron perforación intestinal, cuatro (0.8%) pacientes murieron como resultado de las complicaciones y 26 (5%) pacientes fueron hospitalizados por enterocolitis grave.

La mediana de tiempo para el inicio fue 7.4 semanas (rango de 1.6-13.4) y 6.3 semanas (rango de 0.3-18.9) después del inicio de YERVOY® para pacientes con enterocolitis Grado 3-5 y Grado 2 respectivamente.

Veintinueve pacientes (85%) con enterocolitis Grado 3-5 fueron tratados con altas dosis de corticosteroides (equivalente a ≥ 40 mg de prednisona por día), con una dosis mediana de 80 mg/día de prednisona o su equivalente; la mediana de tratamiento fue 2.3 semanas (rango hasta 13.9 semanas) seguido de una disminución gradual de corticosteroides. De los 28 pacientes con enterocolitis moderada, 46% no fueron tratados con corticosteroides sistémicos, 29% fueron tratados con < 40 mg de prednisona o el equivalente por día por una duración mediana de 5.1 semanas, y 25% fueron tratados con altas dosis de corticosteroides por una duración mediana de 10 días previo a la disminución gradual de corticosteroides. Se administró Infliximab a cinco de los 62 pacientes (8%) con enterocolitis moderada a grave, mediada inmunológicamente, que tuvo una respuesta inadecuada a los corticosteroides.

De los 34 pacientes con enterocolitis Grado 3-5, 74% tuvieron una resolución completa, 3% tuvieron una mejora a severidad Grado 2 y 24% no mejoraron. Entre los 28 pacientes con enterocolitis Grado 2, 79% tuvieron una resolución completa, 11% mejoraron y 11% no mejoraron.

Monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de enterocolitis (como diarrea, dolor abdominal, moco o sangre en las heces, con o sin fiebre) y perforación intestinal (como signos peritoneales e íleo). En pacientes sintomáticos, descartar causas infecciosas y considerar la evaluación endoscópica para síntomas persistentes o graves.

Descontinuar YERVOY® de forma permanente en pacientes con enterocolitis grave e iniciar con corticosteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente. Al obtener la mejoría a Grado 1 o menor, iniciar la disminución de corticosteroides, la cual se debe llevar a cabo por al menos durante un mes. En estudios clínicos la disminución rápida de corticosteroides resultó en la reaparición o empeoramiento de los síntomas de enterocolitis en algunos pacientes.

Suspender temporalmente la dosificación de YERVOY® para enterocolitis moderada, administrar tratamiento para la diarrea y si persisten por más de una semana iniciar con corticosteroides sistémicos a una dosis de 0.5 mg/kg/día de prednisona o equivalente (ver Dosis y vía de administración-Modificación a la dosis recomendada).

Hepatitis mediada inmunológicamente: En el Estudio 1, se presentó hepatitis grave, que puso en riesgo la vida o fatal (AST o ALT elevados más de cinco veces el límite superior o normal, o bilirrubina total elevada más de tres veces el límite superior o normal; Grado 3-5) en 8 (2%) de los pacientes tratados con YERVOY®, con falla hepática fatal en 0.2% y hospitalización en 0.4% de los pacientes tratados con YERVOY®. Otros 13 (2.5%) pacientes presentaron hepatotoxicidad moderada manifestada por pruebas anormales de función hepática (AST o ALT elevados por más de 2.5 veces pero menor a cinco veces el límite superior o normal, o elevación de bilirrubina total de más de 1.5 veces pero menor a tres veces el límite superior o normal; Grado 2). La patología subyacente no se comprobó en todos los pacientes pero en algunos casos incluye hepatitis mediada inmunológicamente. Hubo un número insuficiente de pacientes con hepatitis comprobada mediante biopsia para caracterizar el curso clínico de este evento.

Monitorear las pruebas de función hepática (niveles de transaminasa hepática y bilirrubina) y buscar signos y síntomas de hepatotoxicidad antes de cada dosis de YERVOY®. En pacientes con hepatotoxicidad, descartar causas infecciosa o malignas e incrementar la frecuencia de monitoreo de pruebas de función hepática hasta su resolución.

Descontinuar permanentemente YERVOY® en pacientes con hepatotoxicidad Grado 3-5 y administrar corticosteroides sistémicos de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente. Cuando las pruebas de función hepática muestren una mejora continua o hayan regresado a la situación inicial, iniciar la reducción gradual del corticosteroide durante un periodo de al menos un mes. A través del programa de desarrollo clínico para YERVOY®, el tratamiento de micofenolato se ha administrado en pacientes con hepatitis severa persistente a pesar de altas dosis de corticosteroides. Suspender temporalmente YERVOY® en pacientes con hepatotoxicidad Grado 2 (ver Dosis y vía de administración, Modificación a la dosis recomendada).

Administración concomitante con vemurafenib: En un estudio de búsqueda de dosis, ocurrieron incrementos en transaminasas Grado 3 con o sin incrementos en bilirrubina total, en 6 de 10 pacientes que recibieron concomitantemente YERVOY® (3 mg/kg) y vemurafenib (960 mg dos veces al día ó 720 mg dos veces al día).

Dermatitis mediada inmunológicamente: En el Estudio 1, se presentó dermatitis grave mediada inmunológicamente, que puso en riesgo la vida o fatal (por ej. Síndrome Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o erupción cutánea complicada por el grosor de la ulceración dérmica o manifestaciones necróticas, ampollas o hemorrágicas; Grado 3-5) ocurrió en 13 (2.5%) de los pacientes tratados con YERVOY®. Un (0.2%) paciente murió como resultado de necrólisis epidérmica tóxica y un paciente adicional requirió hospitalización por dermatitis grave. Hubieron 63 (12%) pacientes con dermatitis moderada (Grado 2).

La mediana de tiempo hasta el inicio de la dermatitis moderada, severa o que puso en riesgo la vida mediada inmunológicamente fue 3.1 semanas y alcanzó hasta 17.3 semanas del inicio de YERVOY®.

Siete (54%) pacientes tratados con YERVOY® con dermatitis grave recibieron corticosteroides en altas dosis (mediana de 60 mg/día de prednisona o equivalente) hasta por 14.9 semanas, seguidas por una reducción gradual del corticosteroide. De estos siete pacientes, seis tuvieron una resolución completa dentro de un rango de hasta 15.6 semanas.

De los 63 pacientes con dermatitis moderada, 25 (40%) fueron tratados con corticosteroides sistémicos (mediana de 60 mg/día de prednisona o equivalente) por una mediana de 2.1 semanas, siete (11%) fueron tratados únicamente con corticosteroides tópicos y 31 (49%) no recibieron corticosteroides sistémicos o tópicos. Cuarenta y cuatro (70%) pacientes con dermatitis moderada se reportó que tuvieron resolución completa, siete (11%) mejoraron a gravedad media (Grado 1) y en 12 (19%) no se reportó mejora.

Monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de dermatitis como salpullido y prurito. A menos que se haya identificado una etiología alterna, los signos o los síntomas de dermatitis se deben considerar mediados inmunológicamente.

Descontinuar YERVOY® de forma permanente en pacientes con síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o salpullido complicado por ulceración dérmica gruesa, o manifestaciones necróticas, úlceras o hemorrágicas. Administrar una terapia de corticosteroides sistémicos de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente. Cuando se controle la dermatitis, se debe realizar una reducción gradual del corticosteroide durante un periodo de al menos un mes. Suspender temporalmente YERVOY® en pacientes con signos y síntomas moderados a graves (ver Dosis y vía de administración, Modificación a la dosis recomendada).

Para dermatitis media a moderada, como erupciones localizadas y prurito, tratar sintomáticamente. Administrar corticosteroides tópicos o sistémicos si no hay mejora de los síntomas en una semana.

Neuropatías mediadas inmunológicamente: En el Estudio 1, se reportó un caso fatal de síndrome de Guillain-Barré y un caso de neuropatía motora periférica grave (Grado 3). A través del programa de desarrollo clínico con YERVOY®, también se han reportado casos de miastenia gravis y otros casos de síndrome de Guillain-Barré.

Monitorear en busca de síntomas de neuropatía motora o sensorial como debilidad unilateral o bilateral, alteraciones sensoriales o parestesia. Descontinuar permanentemente YERVOY® en pacientes con neuropatía grave (que interfiera con las actividades diarias) como Síndromes tipo Guillain-Barré. Iniciar la intervención médica para el manejo de neuropatías graves. Considerar la administración de corticosteroides sistémicos de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente para neuropatías graves. Suspender temporalmente YERVOY® en los pacientes con neuropatías moderadas (que no interfieran con actividades diarias) (ver Dosis y vía de administración, Modificación a la dosis recomendada).

Endocrinopatías mediadas inmunológicamente: En el Estudio 1, se presentaron endocrinopatías de graves a poner en riesgo la vida, mediadas inmunológicamente (requiriendo hospitalización, intervención médica urgente o que interferían con las actividades diarias cotidianas; Grado 3-4) en 9 (1.8%) pacientes tratados con YERVOY®. Los nueve pacientes tuvieron hipopituitarismo y algunos presentaron endocrinopatías concomitantes como insuficiencia adrenal, hipogonadismo e hipotiroidismo. Seis de los nueve pacientes fueron hospitalizados por endocrinopatías graves. Se presentó endocrinopatía moderada (requiriendo reemplazo hormonal o intervención médica; Grado 2) en 12 pacientes (2.3%) que consistió en hipotiroidismo, insuficiencia adrenal, hipopituitarismo, un caso de hipertiroidismo y otro de Síndrome de Cushing. La mediana del tiempo de aparición de endocrinopatía moderada a grave mediada inmunológicamente fue de 11 semanas hasta 19.3 semanas después del inicio de YERVOY®.

De los 21 pacientes con endocrinopatía moderada a una intensidad que puso en riesgo su vida, 17 pacientes requirieron terapia de reemplazo hormonal a largo plazo incluyendo, más a menudo, hormonas adrenales (n = 10) y hormona tiroidea (n = 13).

Monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas clínicos de hipofisitis, insuficiencia adrenal (incluyendo crisis adrenal) e hiper o hipotiroidismo. Los pacientes pueden presentar fatiga, dolor de cabeza, cambios en el estado mental, dolor abdominal, cambios en hábitos intestinales e hipotensión o síntomas no específicos que pueden parecer otras causas como metástasis cerebral o enfermedad subyacente. A menos que se haya identificado una etiología alterna, los signos y los síntomas de endocrinopatías se deben considerar mediadas inmunológicamente.

Monitorear las pruebas de función tiroidea y los valores de química clínica al inicio del tratamiento, antes de cada dosis y como se indique clínicamente con base en los síntomas. En un número limitado de pacientes, la hipofisitis se diagnosticó mediante estudios de imagenología a través del crecimiento de la glándula pituitaria.

Suspender temporalmente la dosificación de YERVOY® en pacientes sintomáticos. Iniciar con corticosteroides sistémicos de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente e iniciar la terapia de reemplazo hormonal apropiada (ver Dosis y vía de administración, Modificación a la dosis recomendada).

Otras reacciones adversas mediadas inmunológicamente, incluyendo manifestaciones oculares: Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas mediadas inmunológicamente se observaron en menos de 1% de los pacientes tratados con YERVOY® en el Estudio 1: nefritis, pneumonitis, meningitis, pericarditis, uveítis, iritis y anemia hemolítica.

A través del programa de desarrollo clínico con YERVOY®, se reportaron las siguientes reacciones adversas probablemente mediadas inmunológicamente con una incidencia menor al 1%: miocarditis, angiopatía, arteritis temporal, vasculitis, polimialgia reumática, conjuntivitis, blefaritis, episcleritis, escleritis, vasculitis leucocitoclástica, eritema multiforme, psoriasis, pancreatitis, artritis, tiroiditis autoinmune, sarcoidosis, hipoacusia neurosensorial, neuropatía central autoinmune (encefalitis), miositis, polimiositis y miositis ocular.

Descontinuar YERVOY® de forma permanente en caso de reacciones adversas graves o clínicamente significativas mediadas inmunológicamente. Iniciar con corticosteroides sistémicos de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente para reacciones adversas mediadas inmunológicamente.

Administrar gotas oculares de corticosteroides a pacientes que desarrollen uveítis, iritis o episcleritis. Descontinuar YERVOY® de forma permanente en caso de enfermedades oculares mediadas inmunológicamente que no respondan a terapia inmunosupresora local (ver Dosis y vía de administración, Modificación a la dosis recomendada).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosificación recomendada: La dosis recomendada de YERVOY® es 3 mg/kg administrada por vía intravenosa durante 90 minutos, cada tres semanas, por un total de cuatro dosis.

Modificación a la dosis recomendada:

• Suspender temporalmente la dosis programada de YERVOY® para cualquier reacción adversa moderada medida inmunológicamente o para endocrinopatía sintomática. Para los pacientes con resolución completa o parcial de las reacciones adversas (Grado 0-1), y que están recibiendo menos de 7.5 mg de prednisona o el equivalente por día, reanudar YERVOY® a una dosis de 3 mg/kg cada tres semanas hasta la administración de las cuatro dosis previstas hasta la semana 16 a partir de la primera dosis, lo que ocurra primero.

• Descontinuar permanentemente YERVOY® en cualquiera de los siguientes casos:

– Reacciones adversas moderadas persistentes o incapacidad para reducir la dosis de corticosteroides a 7.5 mg de prednisona o su equivalente por día.

– Falla para completar el tratamiento completo en las 16 semanas de administración desde la primera dosis.

– Reacciones adversas severas o que pongan en riesgo la vida, incluyendo cualquiera de las siguientes:

• Colitis con dolor abdominal, fiebre, íleo o signos peritoneales; incremento en la frecuencia de evacuaciones (siete o más en comparación con la situación inicial), incontinencia fecal, necesidad de hidratación intravenosa por más de 24 horas, hemorragia gastrointestinal y perforación gastrointestinal.

• Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) cinco veces mayor que el límite superior normal o bilirrubina total tres veces mayor que el límite superior normal.

• Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, sarpullido complicado por ulceración de grosor total de la dermis, o manifestaciones necróticas, bulosas o hemorrágicas.

• Neuropatía motora o sensorial grave, síndrome Guillain-Barré o miastenia gravis.

• Reacciones graves mediadas inmunológicamente que involucren cualquier sistema (por ej., nefritis, neumonitis, pancreatitis, miocarditis no-infecciosa).

• Enfermedades oculares que sean mediadas inmunológicamente sin respuesta a terapia local inmunosupresora.

Preparación y administración:

• No agitar el producto.

• Inspeccionar visualmente los productos farmacéuticos parenterales en busca de material en partículas y decoloración antes de la administración. Desechar el frasco ámpula si la solución es turbia, existe una decoloración pronunciada (la solución puede tener un color amarillo pálido) o existe material en partículas además de las partículas amorfas de color translúcido a blanco.

Preparación de la solución:

• Permitir que los frascos ámpula permanezcan a temperatura ambiente durante aproximadamente cinco minutos antes de la preparación de la infusión.

• Extraer el volumen requerido de YERVOY® y transferirlo a una bolsa intravenosa.

• Diluir con cloruro de sodio inyectable al 0.9% USP, o dextrosa inyectable al 5% USP, para preparar una solución diluida con una concentración final de 1 mg/mL a 2 mg/mL. Mezclar la solución diluida por medio de una inversión delicada.

• Almacenar la solución diluida por no más de 24 horas bajo refrigeración de 2°C a 8°C o a temperatura ambiente de 20°C a 25°C.

• Desechar los frascos ámpula parcialmente usados o los frascos ámpula vacíos de YERVOY®.

Instrucciones de administración:

• No mezclar YERVOY® con, o administrar como una infusión con otros productos medicinales.

• Enjuagar la línea intravenosa con cloruro de sodio inyectable al 0.9% USP, o dextrosa inyectable al 5% USP después de cada dosis.

• Administrar la solución diluida durante 90 minutos a través de una línea intravenosa con un filtro en línea estéril, no pirogénico, con baja unión de proteínas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se tiene información de sobredosificación con YERVOY®.

DESCRIPCIÓN: YERVOY® (ipilimumab) es un anticuerpo monoclonal humano recombinante que se une al antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4). Ipilimumab es una inmunoglobulina kappa IgG1 con un peso molecular aproximado de 148 kDa. Ipilimumab se produce en cultivo de células de mamífero (ovario de hámster chino).

PRESENTACIONES:

Caja con frasco ámpula de 50 mg/10 mL (5 mg/mL).

Caja con frasco ámpula de 200 mg/40 mL (5 mg/mL).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Almacenar YERVOY® bajo refrigeración a una temperatura de 2°C a 8°C. No se congele. Proteger los frascos ámpula de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en hematología u oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No se use en el embarazo ni en la lactancia. No se deje al alcance de los niños.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en Estados Unidos por:

Baxter Pharmaceutical Solutions, LLC,

927 South Curry Pike, Bloomington,

Indiana 47403, EEUU

Bajo licencia de:

Bristol-Myers Squibb Company.

Princeton, NJ 08543, EEUU.

Para:

Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd. Liability Company

Road 686 Km 2.3 Bo.

Tierras Nuevas Manati, PR 00674, EUA.

Importado por:

Bristol-Myers Squibb de México, S. de R.L. de C.V.

Rancho 4 Milpas km 1 Carretera Tepotzotlán-La Aurora MDC Fase II, Sección “D”, Col. Ex Hacienda San Miguel,

C.P. 54715, Cuautitlán Izcalli, México.

Almacenado y Distribuido por:

Kuehne + Nagel S.A. de C.V.

Rancho 4 Milpas km 1 Carretera Tepotzotlán La Aurora

MDC Fase II, Sección A, Col. Ex Hacienda San Miguel,

C.P. 54715, Cuautitlán Izcalli, México.

Representante legal:

BRISTOL-MYERS SQUIBB de MÉXICO, S. de R.L. DE C.V.

Avenida Insurgentes Sur No.1602

Piso 5, Col. Crédito Constructor,

C.P. 03940, Benito Juárez,

Ciudad de México, México.

Fecha de aprobación registro sanitario: 6 Dic 2016

USPI YERVOY® May 2013

USPI YERVOY® Dic 2013