FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:
Trabectedina 1 mg
Excipientes cbp
1 mL de la solución reconstituida contiene 0.05 mg de trabectedina.
Solubilidad: La molécula de trabectedina es hidrofóbica, y tiene una baja solubilidad en agua. La solubilidad de trabectedina aumenta en medio ácido.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

YONDELIS® en combinación con clorhidrato de doxorubicina liposomal pegilada (DLP) está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario en recaída, sensible a platino (o platino sensible).

YONDELIS® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con sarcoma de tejidos blandos en etapa clínica avanzada, después de que ha fallado el tratamiento con antraciclinas e ifosfamidas, o bien que no sean candidatos para recibir estos medicamentos. Los datos de la eficacia se basan principalmente en pacientes con liposarcoma y leiomiosarcoma.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Distribución:

La exposición sistémica, después de la administración como una infusión intravenosa a velocidad constante es proporcional a la dosis en un rango de dosis de hasta .....FALTA TEXTO.... e incluyendo a 1.8 mg/m2. El perfil farmacocinético de trabectedina es consistente con un modelo de disposición multicompartimental.

Tras la administración intravenosa, trabectedina demuestra un alto volumen aparente de distribución, consistente con la extensa unión a las proteínas del tejido y plasma (94 a 98% de trabectedina en plasma está unida a proteínas). El volumen de distribución en estado estacionario de trabectedina en humanos supera los 5,000 L.

Metabolismo:

La isoenzima P450 3A4 es la principal enzima del citocromo P450 responsable del metabolismo oxidativo de trabectedina a concentraciones clínicamente relevantes. otras enzimas del citocromo P450 pueden contribuir al metabolismo. Trabectedina no induce o inhibe las enzimas principales del citocromo P450.

Eliminación:

La eliminación renal de trabectedina sin cambios en los seres humanos es baja (menos del 1%). La vida media terminal es larga (valor de la población de la fase de eliminación terminal: 180 horas). Después de una dosis de trabectedina radiomarcada administrada a los pacientes con cáncer, la recuperación fecal media (DE) de la radiactividad total fue de 58% (17%) y la recuperación urinaria media (DE) de 5.8% (1.73%). Basado en la estimación de la población para la depuración plasmática de trabectedina (30.9 L/h) y relación de sangre/plasma (0.89), la depuración de trabectedina en la sangre total es de aproximadamente 35 L/h. Este valor es aproximadamente la mitad del flujo sanguíneo hepático en humanos. Por tanto, el índice de extracción de trabectedina puede ser considerado moderado. La variabilidad interpacientes del estimado de la población para la depuración plasmática de trabectedina fue de 49% y la variabilidad intrapaciente fue de 28%.

Una población de análisis farmacocinético mostró que, cuando se administra en combinación con DLP, el aclaramiento en plasma de trabectedina disminuye un 31%; la farmacocinética en plasma de DLP no se ve influenciada por la administración concomitante de trabectedina.

Poblaciones especiales:

Un análisis farmacocinético poblacional indicó que la depuración plasmática de trabectedina no se ve afectada por la edad (rango 19-83 años), sexo, peso corpora (rango: 36 a 148 kg), o área de superficie corporal (rango: 0.9 a 2.8 m2). Un análisis de farmacocinética poblacional indicó que las concentraciones en plasma de trabectedina observadas en la población japonesa al nivel de dosis de 1.2 mg/m2 fueron equivalentes a las obtenidas en la población occidental no japonesa a 1.5 mg/m2.

Insuficiencia renal:

No hay una influencia relevante de la función renal, medida a través de la depuración de creatinina, en la farmacocinética de trabectedina dentro del rango de los valores (≥ 30.3 mL/min) presentes en los pacientes incluidos en los estudios clínicos. No se tienen datos disponibles de pacientes con una depuración de creatinina inferior a 30.3 mL/min. La baja recuperación (9% en todos los pacientes estudiados) de la radiactividad total en la orina después de una dosis única de trabectedina marcada con 14C sugiere que la insuficiencia renal tiene poca influencia sobre la eliminación de trabectedina o sus metabolitos.

Insuficiencia hepática:

El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de trabectedina se evaluó en 15 pacientes con cáncer a dosis que varían de 0.58 a 1.3 mg/m2 administradas en infusión durante 3 horas. La media geométrica de la exposición a trabectedina normalizada (ABC) aumentó en un 97% (IC del 90%: 20%, 222%) en 6 pacientes con insuficiencia hepática moderada (aumento de los niveles de bilirrubina sérica de 1.5 a 3 veces el LSN y aumento de aminotransferasas (AST o ALT) < 8 x LSN) después de la administración de una única dosis de trabectedina de 0.58 mg/m2 (n=3) o 0.9 mg/m2 (n=3) en comparación con 9 pacientes con función hepática normal después de la administración de una dosis única de trabectedina de 1.3 mg/m2 (ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplásico, código ATC: L01CX01.

Mecanismo de acción:

Trabectedina se une al surco menor del ácido desoxirribonucleico (ADN), flexionando la hélice hacia el surco mayor. Esta unión al ADN desencadena una cascada de eventos que afectan a varios factores de la transcripción, proteínas de unión al ADN, y vías de reparación del ADN, resultando en la perturbación del ciclo celular.

Efectos farmacodinámicos:

Se ha demostrado que trabectedina ejerce actividad antiproliferativa in vitro e in vivo contra una amplia variedad de líneas celulares tumorales humanas y tumores experimentales incluyendo neoplasias malignas tales como sarcoma, cáncer de mamá, cáncer pulmonar no microcítico, cáncer de ovario y melanoma.

Exploraciones complementarias de electrocardiograma (ECG):

En un estudio controlado con placebo de OT/OTc, trabectedina no prolongó el intervalo OTc en pacientes con tumores malignos sólidos avanzados.

Eficacia clínica:

La eficacia y seguridad de trabectedina en el sarcoma de tejidos blandos se basa en un estudio aleatorizado en pacientes con liposarcoma o leiomiosarcoma metastásico o localmente avanzado cuya enfermedad había progresado o recaído después del tratamiento con al menos antraciclinas e ifosfamida. En este estudio se administró trabectedina a 1.5 mg/m2 como una infusión intravenosa de 24 horas cada tres semanas o en 0.58 mg/m2 semanalmente como una infusión intravenosa de 3 horas durante 3 semanas de un ciclo de 4 semanas. El análisis especificado en el protocolo para el tiempo hasta la progresión tumoral (TPT) mostró una reducción del 26.6% en el riesgo relativo de progresión para los pacientes tratados en el grupo de cada 3 semanas durante 24 h [cociente de riesgo (HR) = 0.734, intervalo de confianza (IC): 0.554-0.974). Los valores medianos TPT fueron de 3.7 meses (IC: 2.1-5.4 m) en el grupo de 24 h cada 3 semanas y de 2.3 meses (IC: 2.0-3.5 m) en el grupo tratado con infusión durante 3 horas semanal (p = 0.0302). No se detectaron diferencias significativas en la supervivencia global (SG). La SG mediana con el régimen de infusión 24 horas cada 3 semanas fue de 13.9 meses (IC: 12.5- 18.6) y 60.2% de los pacientes estaban vivos al año (IC: 52.0-68.5%).

Hay datos adicionales de eficacia procedentes de 3 estudios de fase II no controlados (de brazo único) con poblaciones similares tratadas con el mismo régimen. Estos estudios evaluaron un total de 100 pacientes con liposarcoma y leiomiosarcoma y 83 pacientes con otros tipos de sarcoma.

Los resultados de un programa de acceso expandido para los pacientes con STB (estudio ET743- SAR-3002) muestran que, entre los 903 sujetos evaluados para SG, el tiempo medio de supervivencia fue 11.9 meses (IC del 95%: 11.2, 13.8). La mediana de supervivencia por tipo de tumor de histología fue de 16.2 meses [IC del 95%: 14.1, 19.5] para los sujetos con leiomiosarcomas y liposarcomas y de 8.4 meses [IC del 95%: 7.1, 10.7] para sujetos con otros tipos de sarcomas. La mediana de supervivencia para sujetos con liposarcoma fue de 18.1 meses [IC del 95%: 15.0, 26.4] y para sujetos con leiomiosarcoma 16.2 meses [IC del 95%: 11.7, 24.3).

lnformación adicional de eficacia procedente de un estudio de fase II, aleatorizado y con control activo de trabectedina contra dacarbazina (Estudio ET743-SAR-3007), en pacientes tratados por liposarcoma o leiomiosarcoma no resecable o metastásico, que han sido tratados previamente con al menos una antraciclina y régimen conteniendo una antraciclina y una ifosfamida, o un régimen conteniendo una antraciclina y otro régimen de quimioterapia citotóxica. Los pacientes en el brazo de trabectedina requirieron recibir 20 mg de dexametasona inyectable intravenosa previo a cada infusión de trabectedina. En total, 384 pacientes se aleatorizaron al grupo de trabectedina [1 .5 mg/m2 una vez cada 3 semanas (c/3 semanas 24-h)] y 193 pacientes en el grupo de dacarbazina (1 g/m2 una vez cada 3 semanas). La mediana de la edad de los pacientes era 56 años (rango de 17 a 81), 30% eran masculinos, 77% caucásicos, 12% afroamericanos y 4% asiáticos. Los pacientes en los brazos de trabectedina y dacarbazina recibieron una media de 4 y 2 ciclos respectivamente. El criterio de valoración primario de eficacia del estudio fue la supervivencia global (SG), el cual incluyó 381 eventos de muerte (66% de todos los pacientes aleatorizados): 258 (67.2%) muertes en el grupo de trabectedina y 123 (63.7%) en el grupo de dacarbazina (HR 0.927 (IC del 95%: O.748, 1.150; p=0.4920). El análisis final no mostró diferencia significativa en el seguimiento de la mediana de seguimiento de la supervivencia de 21.2 meses resultó en una mediana de 13.7 meses (IC del 95%: 12.2, 16.0) para el brazo de trabectedina y 13.1 meses [IC del 95%: 9.1, 16.2) para el brazo de dacarbazina. Los criterios de valoración secundarios principales se resumen en la siguiente tabla:

Resultados de eficacia del estudio ET743-SAR-3007:

SLP: Supervivencia libre de progresión, TRG: Tasa de respues] global; DR: Duración de la respuesta; TBC; Tasa de beneficio clínico.

Se dispone de datos adicionales de eficacia procedentes del estudio fase II aleatorizado, abierto, multicéntrico (JapicCTI-121850) realizado en pacientes; japoneses con sarcoma relacionado con una translocación (TRS, por sus siglas en inglés), siendo más común el liposarcoma mixoide de células redondas (n=24), sarcoma sinovial (n=18) condrosarcoma mesenquimal (n=6), y sarcoma de Ewing extraesquelético/PNET, sarcoma alveolar de partes blandas, rabdomiosarcoma alveolar y sarcoma de células claras (n=5 cada uno). El estudio evaluó la eficacia y seguridad de trabectedina contra el mejor cuidado de soporte (BSC, por sus siglas en inglés) como segunda línea o terapia posterior para pacientes con TRS avanzado, sin respuesta o intolerante a régimen estándar de quimioterapia. Los pacientes recibieron dosis de trabectedina de 1.2 mg/m2 recomendada para pacientes japoneses [1.2 mg/m2 una vez cada 3 semanas (c/3 semanas 24-h)]. Un total de 76 pacientes japoneses se enrolaron en el estudio, entre los cuales se incluyó a 73 pacientes en el grupo de análisis final. El criterio de valoración primario del estudio fue la SLP, que mostró una mejora estadísticamente significativa a favor de trabectedina sobre BSC (HR=0.07; IC del 95%: 0.03-0.16; p<0.0001), con una SLP mediana en el grupo de trabectedina de 5.6 meses (IC del 95%: 4.1-7.5) y en el grupo de BSC de 0.9 meses (IC del 95%: 0.7-1.0). Los criterios de valoración secundarios principales incluyeron respuesta objetiva analizada utilizando criterio RECIST y Choi. Usando el criterio RECIST, la tasa de respuesta global (TRG) entre los pacientes tratados con trabectedina fue 3 (8.1%; IC del 95%: 1.7-21.9%) y o (0%, IC del 95%: 0.0-9.7%) entre los pacientes tratados con el mejor cuidado de soporte, mientras que la tasa de beneficio clínico fue 24 (64.9%, IC del 95%: 47.5-79.9%) contra 0 (0%, IC del 95%: 0.0-9.7%), respectivamente. Usando el criterio choi el TRG entre los pacientes tratados con trabectedina fue 4 (10.8%; IC del 95%: 3.0-25.4%) y 0 (0%, IC del 95%: 0.0-9.7%) entre los pacientes tratados con el mejor cuidado de soporte, mientras que la TBC fue 7 (18.9%, IC del 95%: 8.0-35.2%) contra O (0%, IC del 95%: 0.0-9.7%), respectivamente.

La eficacia de la combinación de YONDELIS®-DLP en el cáncer de ovario recurrente se basa en ET743-OVA-301, un estudio aleatorio Fase 3 de 672 pacientes que recibieron trabectedina (1.1 mg/m2) o DLP (30 mg/m2) cada 3 semanas o DLP (50 mg/m2) cada 4 semanas. El análisis primario de supervivencia libre de progresión (SLP) se realizó en 645 pacientes con enfermedad mensurable y se evaluó con un examen independiente radiológico. El tratamiento con el brazo de la combinación resultó en una reducción de riesgo de 21% del riesgo para la progresión de la enfermedad comparado con DLP solo (HR=0.79, IC 0.65-0.96, p=0.0190). El análisis secundario de DLP y la tasa de respuesta también era favorable al grupo de tratamiento combinado. Los resultados del análisis principal de eficacia están resumidos en la Tabla siguiente.

Análisis de eficacia en ET743-OVA-301

* Análisis principal de la eficacia.

a Prueba de rango Log.

b Prueba de Fisher.

Según una revisión oncológica independiente, los pacientes con un intervalo libre de platino (ILP) < 6 meses (35% en el grupo de YONDELIS® + DLP y 37% en el de DLP) arrojaron valores similares de SLP entre los dos grupos, con una mediana de SLP de 3.7 meses (HR=0.89; IC: 0.67-1.20). En pacientes con un ILP ≥ 6 meses (65% en el grupo de YONDELIS® + DLP y 63% en el de DLP), la mediana de la SLP fue de 9.7 meses en el grupo de YONDELIS® + DLP comparado con 7.2 meses, en el brazo de DLP en monoterapia [HR=0.66; IC: 0.52-0.85).

En el análisis final, el efecto de la combinación YONDELIS® + DLP solo sobre la supervivencia global fue más pronunciado en pacientes con un ILP ≥ 6 meses (población sensible a platino: 27.0 contra 24.1 meses, HR=0.83; IC: 0.67-1.04) que cuando el ILP era < 6 meses (población resistente a platino: 14.2 y 12.4 meses, HR=0.92; IC: 0.70-1.21).

El beneficio en la SG de YONDELIS® con DLP no se debió al efecto de tratamientos posteriores los cuales estuvieron distribuidos equitativamente en los dos brazos de tratamiento.

En el análisis multivariable que incluye el ILP, el efecto del tratamiento en la supervivencia global fue favorable de forma estadísticamente significativa a la combinación de YONDELIS® + DLP sobre DLP solo (todos los pacientes aleatorizados: p=0.0285; población sensible a platino, p=0.0319).

No se dispone de datos de comparación entre YONDELIS® + DLP y una pauta basada en platino en pacientes sensibles al platino.

No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en las mediciones generales de calidad de vida.

Población pediátrica:

En el estudio de fase I-II SAR-2005 se reclutaron un total de 50 pacientes pediátricos con rabdomiosarcoma, sarcoma de Ewing o sarcoma de tejidos blandos no rabdomiosarcoma. Ocho pacientes fueron tratados con dosis de 1.3 mg/m2 y 42 con dosis de 1.5 mg/m2. Trabectedina se administró cada 21 días como infusión intravenosa de 24 horas. Cuarenta pacientes fueron evaluables para respuesta. Se observó una respuesta parcial (RP) confirmada centralmente: TRG: 2.5% IC del 95% (O.1%-13.2%). La RP correspondió a un paciente con rabdomiosarcoma alveolar. La duración de la respuesta fue de 6.5 meses. No se observaron respuestas ni en sarcoma de Ewing ni en sarcomá de tejidos blandos no rabdomiosarcoma [TR: 0% IC95% (0%-30,9%)]. Tres pacientes tuvieron enfermedad estable (uno con rabdomiosarcoma después de 15 ciclos, uno con sarcoma de células fusiformes después de 2 ciclos y uno con sarcoma de Ewing después de 4 ciclos.

Las reacciones adversas reportadas incluyeron elevación reversible de enzimas hepáticas y trastornos hematológicos. Además, se notificaron fiebre, infección deshidratación y trombosis/embolismo.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a trabectedina o a alguno de los excipientes.

• Infección concurrente grave o no controlada.

• Lactancia (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

• Tratamiento con la vacuna de fiebre amarilla (ver Precauciones generales).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

No se dispone de datos clínicos suficientes sobre la exposición a este medicamento durante el embarazo. Sin embargo, dado su mecanismo de acción, trabectedina puede producir defectos congénitos graves cuando se administra durante el embarazo. Trabectedina atravesó la placenta cuando se administró a ratas gestantes. Trabectedina no debe usarse durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante el tratamiento, se informará a la paciente del posible riesgo para el feto (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad), y deberá ser monitoreada estrechamente. Si se administra trabectedina al final del embarazo, deberán ser monitoreadas cuidadosamente las posibles reacciones adversas en los recién nacidos.

Mujeres en edad fértil:

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y hasta 3 meses después, e informar al médico de inmediato si se produce un embarazo (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Si durante el tratamiento se produce un embarazo, deberá considerarse la posibilidad de proporcionar asesoramiento genético.

Lactancia:

Se desconoce si trabectedina se excreta en la leche humana. No se ha estudiado la excreción de trabectedina en la leche en animales. La lactancia está contraindicada durante el tratamiento y 3 meses después de la finalización del mismo.

Fertilidad:

Los varones en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y hasta 5 meses después del tratamiento.

Trabectedina puede tener efectos genotóxicos. Puesto que existe la posibilidad de que el tratamiento con YONDELIS® produzca infertilidad irreversible, antes deI tratamiento se debe proporcionar asesoramiento a los pacientes sobre la conservación de óvulos o esperma. El asesoramiento genético también está recomendado para aquellos pacientes que deseen tener hijos después del tratamiento.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad:

Cabe esperar que la mayoría de los pacientes tratados con YONDELIS presenten reacciones adversas de cualquier grado (el 91% en monoterapia y el 99% en tratamiento combinado) y que menos de un tercio sean reacciones adversas de una intensidad de grado 3 ó 4 (10% en monoterapia y 25% en tratamiento combinado). Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado de severidad fueron neutropenia, náusea, vómito, aumento de AST/ALT, anemia fatiga, trombocitopenia, anorexia, y diarrea.

Se han producido reacciones adversas fatales en el 1.9% y el 0.9% de los pacientes, tratados en monoterapia y en tratamiento combinado, respectivamente. Con frecuencia, estas reacciones fatales fueron el resultado de una combinación de eventos adversos, entre los que se incluyen pancitopenia, neutropenia febril, en algunos casos con sepsis, afectación hepática, insuficiencia renal o multiorgánica y rabdomiólisis.

Tabla de reacciones adversas:

El perfil de seguridad de YONDELIS®, a continuación, se basa en las reacciones adversas reportadas en estudios clínicos, en estudios de seguridad posteriores a la autorización y en reportes espontáneos.

La siguiente tabla muestra las reacciones adversas reportadas en pacientes con sarcoma de tejidos blandos y cáncer de ovario tratados con el régimen recomendada de YONDELIS® para cada indicación. Para proporcionar frecuencias se han utilizado tanto las reacciones adversas como los valores de laboratorio.

Las reacciones adversas se presentan según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100) y raras (≥ 1/10000 a < 1/1000).

* Reacciones adversas sólo para el cáncer de ovario.

En el brazo de YONDELIS®+DLP, los pacientes no caucásicos (principalmente asiáticos) tuvieron una incidencia mayor de reacciones adversas de Grado 3 o 4 que los pacientes caucásicos (96% vs 87%) y reacciones adversas graves (44% contra 23% de todos los grados). Las diferencias se observaron principalmente en relación con la neutropenia (93% vs 66%), la anemia (37% vs 14%) y la trombocitopenia (41% contra 19%). Sin embargo, la incidencia de complicaciones clínicas relacionadas con la toxicidad hematológica como las infecciones severas o las hemorragias que conducen a la muerte o la terminación del tratamiento, fueron similares en ambas subpoblaciones.

Otras reacciones adversas:

Falla hepática: Se han reportado casos raros de falla hepática (incluyendo casos con desenlace fatal) en pacientes con enfermedades subyacentes graves tratados con trabectedina, tanto en estudios clínicos como durante la experiencia post-comercialización. Algunos factores de riesgo, que pueden haber contribuido al aumento de la toxicidad de trabectedina observados en estos casos, fueron: el manejo inadecuado de la dosis de acuerdo con las directrices recomendadas, la interacción potencial a través del CYP3A4 debido a múltiples sustratos competidores del CYP3A4 o inhibidores del CYP3A4, o la falta de profilaxis con dexametasona.

Síndrome de fuga capilar (SFC): Se han reportado casos de síndrome de fuga capilar (SFC) con trabectedina (incluyendo casos con resultados fatales) (ver Precauciones generales).

Reporte de reacciones adversas:

Es importante reportar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a reportar las reacciones adversas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Los datos preclínicos indican que trabectedina tiene un efecto limitado sobre el sistema nervioso central, el sistema respiratorio y el sistema cardiovascular en las exposiciones por debajo del rango terapéutico clínico, en términos de ABC.

Los efectos de trabectedina en la función cardiovascular y respiratoria han sido investigados in vivo (monos Cynomolgus anestesiados). Se seleccionó un régimen de infusión de 1 hora para alcanzar los niveles plasmáticos máximos (valores de Cmáx) en el rango de los observados en la práctica clínica. Los niveles plasmáticos de trabectedina alcanzados fueron 10.6 ± 5.4 (Cmáx), superiores a los alcanzados en pacientes después de la infusión de 1,500 μg/m2 por 24 (Cmáx de 1.8 ± 1.1 ng/mL) y similares a los alcanzaron tras la administración de la misma dosis por infusión de 3 horas (Cmáx de 10.8 ± 3.7 ng/mL).

La mielosupresión y la hepatotoxicidad fueron los principales efectos tóxicos detectados con trabectedina. Los resultados observados incluyen toxicidad hematopoyética (leucopenia grave, anemia y depleción linfoide y de médula ósea), así como los aumentos en las pruebas de función hepática, degeneración hepatocelular, necrosis epitelial intestinal y severas reacciones locales en el sitio de la inyección. Los resultados toxicológicos renales fueron detectados en estudios de toxicidad multiciclo realizados en monos. Estos resultados fueron secundarios a las reacciones severas en el sitio de administración por lo tanto con no se pueden atribuir con seguridad al uso de trabectedina. Sin embargo, debe garantizarse la precaución en la interpretación de estos resultados renales y la toxicidad relacionada con el tratamiento no puede ser excluida.

Trabectedina es genotóxica tanto in vitro como in vivo. No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo.

No se han realizado estudios de fertilidad con trabectedina, sin embargo, en los estudios de toxicidad a dosis repetidas se ha observado un número limitado de cambios histopatológicos en las gónadas. Dada la naturaleza del compuesto (citotóxico y mutagénico), es probable que afecte la capacidad de reproducción.

En un estudio con ratas gestantes que recibieron una dosis única l.V. de 0.061 mg/kg de trabectedina marcada con 14C, se observó transferencia placentaria de trabectedina y exposición fetal a la misma. La concentración máxima de radiactividad en el tejido fetal fue similar a la del plasma o la sangre maternos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Efectos de otras sustancias sobre trabectedina:

Los estudios de interacción se han realizado solo en adultos.

Ya que YONDELIS® se metaboliza principalmente por CYP3A4, las concentraciones de trabectedina en plasma son susceptibles de aumentar en pacientes a quienes se coadministran medicamentos que inhiben potencialmente la actividad de esta isoenzima. Del mismo modo, la administración concomitante de trabectedina con potentes inductores de CPY3A4, puede aumentar el aclaramiento metabólico de trabectedina. Dos estudios fase 1 de interacción in vivo entre fármacos, han confirmado las tendencias hacia un aumento y disminución de la exposición de trabectedina cuando se administra con ketoconazol y rifampicina, respectivamente.

Cuando ketoconazol se administró concomitante con trabectedina, la exposición plasmática de trabectedina se incrementó en aproximadamente 21% para la Cmáx y en 66% para el ABC, pero no se identificaron nuevos problemas de seguridad. Se requiere un estrecho monitoreo de las toxicidades en los pacientes tratados con trabectedina en combinación con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, fluconazol, ritonavir, claritromicina o aprepitant por vía oral) y, si es posible, deben evitarse este tipo de combinaciones. Si se necesitan tales combinaciones, los ajustes necesarios de la dosis deben aplicarse en el caso de toxicidad (ver Precauciones generales y Dosis y vía de administración).

Cuando rifampicina se administró concomitante con trabectedina, dio lugar a una exposición plasmática reducida de trabectedina en aproximadamente 22% para la Cmáx y 31% para el ABC. Por lo tanto, el uso concomitante de trabectedina con inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenobarbital, hierba de San Juan) se debe evitar, si es posible (ver Precauciones generales).

Debe evitarse el consumo de alcohol durante el tratamiento con trabectedina debido a la hepatotoxicidad del medicamento (ver Precauciones generales).

Los datos preclínicos han demostrado que trabectedina es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp). La administración concomitante de inhibidores de la P-gp, como ciclosporina y verapamilo puede alterar la distribución y/o eliminación de trabectedina. No se ha establecido la relevancia clínica de esta interacción, por ejemplo, la toxicidad para el sistema nervioso central (SNC). Debe tenerse cuidado en tales situaciones.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Neutropenia: La neutropenia es el tipo de toxicidad hematológica más frecuente. Sigue una pauta previsible de inicio rápido y reversibilidad, y raramente se asocia con fiebre o infección. Los mínimos de neutrófilos ocurren con una mediana de 15 días y se recuperan en una semana. El análisis por ciclos realizado en pacientes tratados en monoterapia mostró neutropenia de grados 3 y 4 en aproximadamente el 19% y 8% de los ciclos respectivamente. En esta población se produjo neutropenia febril en el 2% y en < 1% de los ciclos.

Trombocitopenia: Se observaron reacciones hemorrágicas relacionadas con trombocitopenia en < 1% de los pacientes tratados en monoterapia. El análisis por ciclos realizado con estos pacientes mostró trombocitopenia grado 3 y 4 en aproximadamente el 3% y < 1% de los ciclos, respectivamente.

Anemia: Se produjo anemia en el 93% y 94% de los pacientes tratados con pautas de monoterapia y de combinación respectivamente. Los porcentajes de pacientes con anemia en el momento basal fueron de 46% y 35% respectivamente. El análisis por ciclos realizado en los pacientes tratados con monoterapia mostró anemia grado 3 y 4 en aproximadamente el 3% y 1% de los ciclos, respectivamente.

Trastornos hepatobiliares:

Incrementos en los niveles de AST/ALT: La mediana del tiempo para alcanzar los valores máximos fue de 5 días tanto para la AST como para la ALT. En los días 14-15 de tratamiento, la mayoría de los casos habían disminuido hasta el grado 1 o se habían resuelto (ver Precauciones generales). El análisis por ciclo realizado con pacientes tratados en monoterapia mostró incrementos de grado 3 de AST y ALT en el 12% y el 20% de los ciclos, respectivamente. Las elevaciones de grado 4 de AST y ALT se produjeron en el 1% y el 2% de los ciclos, respectivamente. La mayoría de las elevaciones de las transaminasas mejoraron hasta grado 1 o a los niveles pretratamiento en un plazo máximo de 15 días, y en menos del 2% de los ciclos se observaron tiempos de recuperación que superaron los 25 días. Los incrementos de ALT y AST no siguieron un patrón acumulativo, sino que mostraron una tendencia hacia elevaciones menos severas en el tiempo.

Hiperbilirrubinemia: Los valores máximos de bilirrubina aparecen aproximadamente una semana después de iniciar el tratamiento y se resuelven en aproximadamente dos semanas después de su aparición.

Las pruebas de la función hepática predictivas de toxicidad intensa (en cumplimiento de la ley de Hy) y las manifestaciones clínicas de lesiones hepáticas graves fueron poco frecuentes, con una incidencia inferior al 1% de los signos y síntomas individuales, entre los que se incluyen ictericia, hepatomegalia o dolor hepático. La mortalidad por lesión hepática ocurrió en menos del 1% de los pacientes en las dos pautas de tratamiento.

PRECAUCIONES GENERALES:

Insuficiencia hepática:

Los pacientes deben cumplir con los criterios específicos respecto a los parámetros de la función hepática para poder iniciar el tratamiento con YONDELIS®. En caso de insuficiencia hepática, la exposición sistémica a trabectedina en promedio aumenta al doble, aproximadamente (ver Farmacocinética y farmacodinamia Propiedades farmacocinéticas), y por tanto podría incrementarse el riesgo de hepatotoxicidades. Por esta razón, los pacientes con enfermedades hepáticas clínicamente relevantes, como hepatitis crónica activa, deben ser monitoreados estrechamente para, en caso necesario realizar un ajuste de la dosis. Los pacientes con niveles elevados de bilirrubina sérica no deben ser tratados con trabectedina (ver Dosis y vía de administración).

Insuficiencia renal:

La depuración de creatinina deberá ser monitoreada antes y durante el tratamiento. No se debe utilizar YONDELIS® ni en monoterapia ni en combinación en pacientes con una depuración de creatinina < 30 mL/min o < 60 mL/min, respectivamente (ver Dosis y vía de administración).

Neutropenia y trombocitopenia:

Se han reportado con frecuencia casos de neutropenia y trombocitopenia de grado 3 o 4, asociados al tratamiento con YONDELIS®. Se deben realizar hemogramas completos, que incluyan fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas antes de iniciar el tratamiento (tiempo basal), cada semana durante los dos primeros ciclos y, posteriormente, al menos una vez entre los ciclos (ver Dosis y vía de administración). Los pacientes que presenten fiebre deben consultar al médico de inmediato. En este caso, se iniciará inmediatamente un tratamiento de soporte activo.

YONDELIS® no debe ser administrado a pacientes con recuentos basales de neutrófilos menor de 1,500 células/mm3 y de plaquetas menor a 100,000 células/mm3. Si se presenta neutropenia severa (RAN < 500 células/mm3) de más de 5 días o asociada a fiebre o infección se recomienda reducir la dosis (ver Dosis y vía de administración).

Náusea y vómito:

Todos los pacientes deberán recibir tratamiento profiláctico antiemético con corticoesteroides como dexametasona (ver Dosis y vía de administración).

Rabdomiólisis y elevaciones severas de la CPK (> 5 x LSN):

No se debe utilizar trabectedina en pacientes con CPK > 2.5 x LSN (ver Dosis y vía de administración). Raramente se han reportados casos de rabdomiólisis, que generalmente se asociaron con mielotoxicidad, anomalías severas de las pruebas de función hepática y/o insuficiencia renal. Por lo tanto, cuando un paciente pueda experimentar alguna de estas toxicidades o debilidad o dolor muscular se deben monitorizar estrechamente los niveles de CPK. Como se ha indicado anteriormente, si se presentara rabdomiólisis, se deben establecer de inmediato medidas de apoyo como hidratación parenteral, alcalinización urinaria y diálisis. Asimismo, debe interrumpirse el tratamiento con YONDELIS® hasta que el paciente se recupere completamente.

Se deben tomar medidas de precaución si se administran de forma concomitante trabectedina junto con otros medicamentos asociados con rabdomiólisis (por ejemplo, estatinas), ya que puede incrementar el riesgo de rabdomiólisis.

Anomalías en las pruebas de función hepática (PFH):

En la mayoría de los pacientes se han reportado incrementos agudos reversibles en los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT). YONDELIS® no deberá ser utilizado en pacientes con niveles elevados de bilirrubina. Los pacientes con incrementos de los niveles de AST, ALT y fosfatasa alcalina entre ciclos pueden necesitar un ajuste reducción de la dosis (ver Dosis y vía de administración).

Reacciones en el sitio de la inyección:

Se recomienda que la administración se realice a través de una vía venosa central (ver Dosis y vía de administración). Cuando se administra trabectedina a través de una vía venosa periférica, los pacientes pueden desarrollar una reacción potencialmente severa en el sitio de la inyección.

La extravasación de trabectedina puede provocar necrosis tisular y requerir debridación. No se dispone de un antídoto específico para la extravasación de trabectedina. La extravasación debe tratarse de acuerdo con la práctica estándar local.

Reacciones alérgicas:

Durante la experiencia post-comercialización, se han reportado reacciones de hipersensibilidad con una frecuencia muy rara para los casos con desenlace fatal, asociadas a la administración de trabectedina sola o en combinación con DLP (ver Contraindicaciones y Reacciones secundarias y adversas).

Disfunción cardiaca:

Se recomienda controlar los síntomas o signos clínicos cardiacos de los pacientes. También se recomienda controlar la FEVI a nivel basal y periódicamente durante el tratamiento, especialmente en pacientes con riesgo de cardiomiopatía por exposición previa a antraciclinas y en pacientes con síntomas de disminución de la actividad cardiaca.

Síndrome de fuga capilar (SFC):

Se han reportado casos de síndrome de fuga capilar (SFC) con trabectedina (incluyendo casos con resultados fatales). En caso de desarrollar síntomas de SFC, tales como edema sin causa aparente con o sin hipotensión, el médico debe revaluar la concentración de albúmina sérica. Una disminución rápida de la concentración de albúmina sérica podría indicar SFC. En caso de confirmarse el diagnóstico de SFC, tras excluir otras posibles causas, el médico debe interrumpir el tratamiento con trabectedina e iniciar el tratamiento para el SFC de acuerdo con las directrices institucionales (ver Contraindicaciones y Reacciones secundarias y adversas).

Otras:

Debe evitarse la administración concomitante de YONDELIS® con inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Si esto no es posible, se requiere una monitorización estrecha de las toxicidades, y deberá considerarse la posibilidad de reducir la dosis de trabectedina.

Se debe tener precaución si se administran medicamentos asociados con hepatotoxicidad concomitantemente con trabectedina, ya que se puede incrementar el riesgo de hepatotoxicidad.

El uso concomitante de trabectedina y fenitoína puede reducir la absorción de esta última y producir una exacerbación de las convulsiones. No se recomienda la combinación de trabectedina con fenitoína ni con vacunas que contengan microorganismos vivos atenuados. Está específicamente contraindicada la administración de trabectedina junto con la vacuna de fiebre amarilla (ver Contraindicaciones).

Se debe evitar el uso concomitante de trabectedina con alcohol (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y hasta 3 meses después, e informar al médico de inmediato si se produce un embarazo (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Los varones en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas durante el tratamiento y hasta 5 meses después del tratamiento (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (39 mg) de potasio por frasco mpula; esto es, esencialmente “exento de potasio”.

Ver la información para prescribir del producto de DLP, que contiene información más detallada sobre advertencias y precauciones.

Efectos en la habilidad para conducir y utilizar maquinaria:

No se han realizado estudios de los efectos sobre la habilidad para conducir y utilizar maquinaria. Sin embargo, se ha reportado la aparición de fatiga y astenia en pacientes en tratamiento con trabectedina. Los pacientes que experimenten cualquiera de estas reacciones adversas durante el tratamiento no deben conducir ni operar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

YONDELIS® debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de quimioterapia. Su uso debe limitarse a oncólogos calificados o a otros profesionales sanitarios especializados en la administración de agentes citotóxicos.

Dosis:

Para el tratamiento de sarcoma de tejidos blandos, la dosis recomendada es de 1.5 mg/m2 de superficie corporal, administrada mediante una infusión intravenosa durante un periodo de 24 horas, con un intervalo de tres semanas entre ciclos.

Para el tratamiento de cáncer de ovario, YONDELIS® se administra cada 3 semanas mediante infusión a lo largo de 3 horas a una dosis de 1.1 mg/m2, inmediatamente después de 30 mg/m2 de DLP la dosis inicial se administra a una tasa no superior a 1 mg/minuto. Si no se observa reacción a la infusión, las infusiones de DLP pueden administrarse a lo largo de 1 hora (ver también la información para prescribir del producto de DLP, que contiene consejos concretos sobre su administración).

30 minutos antes de recibir DLP (en tratamiento combinado) o YONDELIS® (en monoterapia), se les debe administrar a todos los pacientes corticoesteroides, por ejemplo, dexametasona 20 mg por vía intravenosa; no solamente como profilaxis antiemética, sino también porque parece que produce efectos hepatoprotectores. Si fuera necesario, se pueden administrar además otros antieméticos.

Para permitir el tratamiento con YONDELIS® es necesario que se cumplan los siguientes criterios:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,500/mm3 .

• Recuento de plaquetas ≥ 100,000/mm3.

• Bilirrubina ≤ límite superior normal (LSN).

• Fosfatasa alcalina ≤ 2.5 x LSN (si la elevación pudiera ser de origen óseo, se deben considerar las isoenzimas hepáticas 5-nucleotidasa o gamma glutamil transpeptidasa [GGT]).

• Albúmina ≥ 25 g/L.

• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2.5 x LSN.

• Depuración de creatinina ≥ 30 mL/min (monoterapia), creatinina sérica ≥ 1.5 mg/dL (≥ 136 μmol/L) o depuración de creatinina ≥ 60 mL/min (tratamiento combinado).

• Creatina fosfoquinasa (CPK) ≥ 2.5 x LSN.

• Hemoglobina ≥ 9 g/dL.

Antes de repetir el tratamiento deben cumplirse estos mismos criterios. En caso contrario, el tratamiento debe durante un periodo máximo de 3 semanas hasta que se cumplan los criterios.

Deberá realizarse monitoreo adicional de los parámetros hematológicos bilirrubina, fosfatasa alcalina, y CPK cada semana durante los dos primeros ciclos de tratamiento, y en los ciclos posteriores, deberán monitorearse al menos una vez entre tratamientos.

En todos los ciclos deberá administrarse la misma dosis, siempre y cuando no se observe toxicidad grado 3-4 y que el paciente cumpla con los criterios para la repetición del tratamiento.

Ajuste de la dosis durante el tratamiento:

Antes de repetir el tratamiento, los pacientes deben cumplir con los criterios basales definidos anteriormente. En caso de que se produzca alguno de los siguientes eventos en cualquier momento entre los ciclos, la dosis deberá reducirse un nivel, según las indicaciones de la Tabla 1, para los ciclos siguientes:

• Neutropenia < 500/mm3 con una duración mayor de 5 días o asociada con fiebre o infección.

• Trombocitopenia < 25,000/mm3.

• Aumento en los niveles de bilirrubina > LSN y/o fosfatasa alcalina > 2.5 x LSN.

• Aumento en los niveles de aminotransferasas (AST o ALT) > 2.5 x LSN (monoterapia) o > 5 x LSN (tratamiento combinado) que no se haya recuperado en el día 21.

• Cualquier otra reacción adversa grado 3 o 4 (como náusea, vómito, fatiga).

Una vez que una dosis ha sido reducida por toxicidad, no se recomienda aumentar la dosis en los ciclos siguientes. Si alguna de estas toxicidades reaparece en los ciclos posteriores en un paciente que muestre un beneficio clínico, la dosis puede reducirse aún más (ver a continuación). En caso de toxicidad hematológica se pueden administrar factores estimulantes de colonias de acuerdo con la práctica estándar local.

Tabla 1. Modificación de dosis de YONDELIS® (en monoterapia para el tratamiento de sarcoma de los tejidos blandos (STB) o en combinación para el tratamiento de cáncer de ovario) y DLP

Ver información más detallada sobre el ajuste de dosis de DLP en la información para describir del producto.

En caso de que fuera necesario seguir reduciendo la dosis, se debe considerar la suspensión del tratamiento.

Duración del tratamiento:

En los estudios clínicos no hubo límites predefinidos en cuanto al número de ciclos administrados. El tratamiento continuó mientras se observó el beneficio clínico. YONDELIS® se administró por 6 o más ciclos en el 29.5% y 52% de pacientes tratados con dosis y la pauta de monoterapia y de tratamiento combinado, respectivamente, estos regímenes de monoterapia y combinado se han empleado hasta por 38 y 21 ciclos respectivamente. No se han observado toxicidades acumuladas en pacientes a los que se les administraron múltiples ciclos.

Pacientes pediátricos:

YONDELIS® no se debe administrar a niños menores de 18 años con sarcomas pediátricos por falta de eficacia (ver Farmacocinética y farmacodinamia - Propiedades farmacodinámicas para los resultados del estudio en sarcomas pediátricos).

Pacientes de edad avanzada:

No se han realizado estudios específicos en pacientes de edad avanzada. En general, el 20% de los 1,164 pacientes del análisis de seguridad integrado de estudios clínicos de monoterapia tenían más de 65 años de edad. De los 333 pacientes con cáncer de ovario que recibieron trabectedina en combinación con DLP, 24% tenían 65 años o eran mayores y 6% eran mayores de 75 años. En esta población de pacientes, no se observaron diferencias relevantes en el perfil de seguridad. No parece que ni la depuración plasmática ni el volumen de distribución de trabectedina se vean afectados por la edad. Por tanto, no se recomienda ajustar la dosis en función únicamente de criterios de edad de forma rutinaria.

Insuficiencia hepática:

Se aconseja adoptar precauciones especiales, y puede que sea necesario ajustar las dosis en los pacientes con insuficiencia hepática, ya que la exposición sistémica a trabectedina está aumentada, lo que podría aumentar el riesgo de hepatotoxicidad. Los pacientes con niveles séricos basales elevados de bilirrubina no deben ser tratados con YONDELIS®. Durante el tratamiento con YONDELIS®, se deben controlar las pruebas de función hepática, ya que podrían necesitarse ajustes de dosis (ver Tabla 1 y Precauciones generales).

Insuficiencia renal:

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina < 30 mL/min en monoterapia y < 60 mL/min en el tratamiento combinado). YONDELIS® no debe utilizarse en esta población de pacientes (ver Precauciones generales). Considerando las características farmacocinéticas de la trabectedina (ver Farmacocinética y farmacodinamia - Propiedades farmacocinéticas), no se recomienda realizar ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada).

Vía de administración:

Es muy recomendable la administración intravenosa de este fármaco a través de una vía venosa central (ver Precauciones generales).

Ver las instrucciones para la reconstitución y dilución del medicamento a continuación antes de su administración.

Incompatibilidades:

YONDELIS® no debe mezclarse ni diluirse con otros fármacos excepto los mencionados en la sección de reconstitución.

Periodo de validez:

Frasco ámpula sin abrir

36 meses.

Después de la reconstitución:

Se ha demostrado una estabilidad química y física de 30 horas hasta 25 ºC.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida deberá diluirse y usarse inmediatamente. Si no se diluye y utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación antes del uso del producto reconstituido son responsabilidad del usuario, y habitualmente no deberían ser superiores a 24 horas a una temperatura entre 2 ºC y 8 ºC, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones de asepsia validadas y controladas.

Tras la dilución:

Se ha demostrado estabilidad química y física durante 30 horas hasta 25 ºC.

Preparación para infusión intravenosa:

YONDELIS® debe reconstituirse y diluirse antes de la infusión intravenosa. Deben utilizarse las técnicas de asepsia adecuadas para preparar la solución para infusión.

Cuando se utilice en combinación con DLP, la vía intravenosa debe lavarse bien con 50 mg/mL (5%) de solución de glucosa para infusión después de la administración de DLP y antes de la administración de YONDELIS®. El uso para la infusión de un diluyente distinto de la solución de glucosa de 50 mg/mL (5%) para este lavado de línea puede rovocar la precipitación de DLP (ver también la información para prescribir del producto de DLP, que contiene instrucciones concretas sobre su manipulación).

lnstrucciones para la reconstitución:

Cada frasco ámpula con 1 mg de trabectedina se reconstituye con 20 mL de agua estéril para inyecciones. La solución obtenida tiene una concentración de 0.05 mg/mL y está destinada para usarse una sola vez.

Debe utilizarse una jeringa para inyectar 20 mL de agua estéril para inyecciones en el vial. Se debe agitar el frasco ámpula hasta que el fármaco se disuelva completamente. La solución reconstituida es transparente, incolora o ligeramente cafe-amarillenta, esencialmente libre de partículas visibles.

Esta solución reconstituida contiene 0.05 mg/mL de YONDELIS®. Requiere diluciones posteriores y está destinada para usarse una sola vez.

Instrucciones para la dilución:

La solución reconstituida debe diluirse con una solución de 9 mg/mL de cloruro de sodio (0.9%) para infusión, o con una solución de 50 mg/mL de glucosa (5%) para infusión. El volumen necesario se calcula de la siguiente manera:

ASC = Área de superficie corporal.

Se debe extraer del frasco ámpula la cantidad adecuada de solución y agregarla en una bolsa para infusión que contenga 500 mL de solución salina normal 0.9% para infusión o solución de dextrosa 5% para infusión si la administración se va a realizar a través de una vía venosa central.

Si no se puede utilizar una vía venosa central y se tiene que usar una línea venosa periférica, la solución reconstituida puede volver a diluirse en una bolsa para infusión que contenga ≥ 1,000 mL de solución salina normal 0.9% para infusión o solución de dextrosa 5% para infusión.

Antes de la administración, se realizará una inspección visual de las soluciones parenterales para detectar la posible presencia de partículas. La solución para perfusión preparada deberá administrarse de inmediato.

Instrucciones para su manejo y desecho:

YONDELIS® es un medicamento anticancerígeno citotóxico y, al igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, debe manipularse con precaución. Deben seguirse los procedimientos para un manejo y disposición adecuados de los medicamentos citotóxicos. El personal debe haber recibido formación en las técnicas correctas de reconstitución y dilución del medicamento y, durante la reconstitución y la dilución del fármaco, debe llevar ropa protectora, incluyendo mascarilla, gafas protectoras y guantes. Las mujeres que estén embarazadas no deben trabajar con este medicamento.

El contacto accidental con la piel, ojos o membranas mucosas debe tratarse inmediatamente con cantidades abundantes de agua.

No se han observado incompatibilidades entre YONDELIS® y los frascos de vidrio tipo I, las bolsas y mangueras de cloruro de polivinilo (PVC) y polietileno (PE), los reservorios de poliisopreno ni con los sistemas de acceso vascular implantables de titanio.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con los requerimientos locales para los medicamentos citotóxicos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Se dispone de pocos datos sobre los efectos de la sobredosis de trabectedina. Las principales toxicidades previstas son de naturaleza gastrointestinal, supresión de la médula ósea y hepática. En la actualidad, no se dispone de un antídoto específico para trabectedina. En caso de sobredosis, los pacientes deben ser monitoreados estrechamente, y se deben instaurarse medidas de apoyo sintomático cuando sea necesario.

PRESENTACIÓN:

Caja de cartón con un frasco ámpula con 1 mg de liofilizado e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese entre 2ºC - 8ºC. No se congele.

Consérvese la caja bien cerrada.

Protéjase de la luz.

Después de la reconstitución se ha demostrado estabilidad química y física por 30 horas a hasta 25ºC.

Después de la dilución se ha demostrado estabilidad química y física por 30 horas a hasta 25ºC. El tiempo total transcurrido entre el inicio de la reconstitución y el final del tratamiento no debe ser mayor a 30 horas.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida deberá diluirse y usarse inmediatamente. Si no se diluye y utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de almacenamiento en uso antes de utilizar el producto reconstituido son responsabilidad del usuario, y normalmente no deberán exceder de 24 horas a una temperatura entre 2ºC y 8ºC, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Hecha la mezcla administrese de inmediato. Si no se administra todo el producto deseche el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimento. No se administre si el cierre ha sido violado. Deséchese inmediatamente después de su uso. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Medicamento de alto riesgo. No se use durante el embarazo y lactancia.

Reporte cualquier sospecha de reacción adversa a: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en Alemania por:

Baxter Oncology GmbH

Kantstrasse, 2, 33790 Halle/Westfalen, Alemania.

Acondicionado Secundario por:

Adium Pharma S.A.

Ruta 8 km 17.500 Local 320 Edificio 300-Zonamérica Montevideo Uruguay.

Importado por:

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Col. San Lorenzo Huipulco,

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Col. Renovación, C.P. 09209 lztapalapa,

Ciudad de México.

Reg. Núm. 220M2009 SSA IV