INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Síndromes mielodisplásicos (SMD) intermedios y de alto riesgo, según el sistema internacional de puntuación pronóstica (IPSS).

Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) entre 10 y el 29% de blastos medulares sin trastorno mieloproliferativo.

- Leucemia mieloblástica aguda (LMA) con 20 a 30% de blastos y displasia multilínea, según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

- Tratamiento inmunomodulador de mantenimiento para pacientes en estado postrasplante de médula ósea.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: La AZACITIDINA ejerce sus efectos antineoplásicos mediante diversos mecanismos, que incluyen citotoxicidad sobre las células hematopoyéticas anormales en la médula ósea e hipometilación del ADN. Los efectos citotóxicos de la AZACITIDINA pueden deberse a diversos mecanismos: La inhibición de la síntesis del ADN, el ARN y de proteínas, la incorporación en el ARN y en el ADN, y la activación de las vías que causan daño en el ADN. Las células no proliferativas son relativamente insensibles a la AZACITIDINA. La incorporación de AZACITIDINA en el ADN produce la inhibición de las metiltransferasas de ADN, lo que lleva a la hipometilación del ADN. La hipometilación del ADN de genes metilados aberrantemente, que intervienen en las vías de regulación normal, diferenciación y muerte del ciclo celular puede producir la reexpresión de genes y el restablecimiento de funciones supresoras en las células cancerosas. La importancia relativa de la hipometilación del ADN frente a la citotoxicidad u otras actividades de AZACITIDINA para los resultados clínicos no ha sido establecida.

Eficacia y seguridad clínica: La eficacia y seguridad de AZACITIDINA se estudió en un estudio internacional, multicéntrico, controlado, abierto, randomizado, con grupos paralelos, comparativo en fase III (AZA PH GL 2003 CL 001) en pacientes con SMD de riesgo intermedio 2 y de alto riesgo de acuerdo con el Sistema Internacional de Puntaje Pronóstico (IPSS), anemia refractaria con exceso de blastos (AREB), anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (AREB-T) y leucemia mielomonocítica crónica modificada (mCMML) de acuerdo con el Sistema de Clasificación FAB. Los pacientes con AREB-T (21-30% de blastos) se consideran actualmente pacientes con LMA bajo el actual Sistema de Clasificación de la OMS. AZACITIDINA más los mejores cuidados paliativos (BSC) (n = 179) se comparó con los regímenes de cuidados convencionales (CCR). Los CCR consistieron en BSC sólo (n = 105), dosis baja de citarabina más BSC (n = 49) o quimioterapia de inducción estándar más BSC (n = 25). Los pacientes fueron preseleccionados por sus médicos a uno de los tres CCR antes de la randomización. Los pacientes recibieron este régimen preseleccionado si no eran randomizados a AZACITIDINA. Como parte de los criterios de inclusión, se requirió que los pacientes tuvieran una categoría de desempeño del ECOG de 0-2. Los pacientes con SMD secundario fueron excluidos del estudio. La valoración final primaria del estudio fue la sobrevida total. AZACITIDINAse administró a una dosis subcutánea de 75 mg/m2 diarios durante 7 días seguido de un periodo de descanso de 21 días (ciclo de tratamiento de 28 días) por una media de 9 ciclos (rango = 1-39) y una media de 10.2 ciclos. Dentro de la población ITT, la media de edad fue 69 años (rango = 38-88 años).

En el análisis ITT de 358 pacientes (179 AZACITIDINA y 179 CCR), el tratamiento de AZACITIDINA estuvo vinculado a una sobrevida media de 24-46 meses frente a 15.02 meses para aquellos que recibieron el tratamiento CCR, una diferencia de 9.4 meses, con un valor p log-rank estratificado de 0.0001 . La tasa de riesgo para el efecto del tratamiento fue de 0.58 (IC 95%: 0.43; 0.77). Las tasas de sobrevida de 2 años fueron 50.8% en los pacientes que recibieron AZACITIDINA frente a 26.2% en pacientes que recibieron CCR (p < 0.0001 ).

Los beneficios de sobrevida de AZACITIDINA fueron constantes independientemente de la opción de tratamiento de CCR (BSC sólo, dosis baja de citarabina + BSC o quimioterapia de inducción estándar + BSC) utilizada en el control.

Cuando se analizaron los subgrupos citogenéticos del IPSS se observaron hallazgos similares en términos de la supervivencia total media en todos los grupos (buena, intermedia, mala citogenética, incluyendo monosomía 7). En los análisis de subgrupos etarios se observó un aumento en la sobrevida total media para todos los grupos(< 65 años; ≥ 65 años y ≥ 75 años).

El tratamiento de AZACITIDINA estuvo vinculado a un tiempo medio hasta la muerte o la transformación a LMA de 13.0 meses frente a 7.6 meses para aquellos que recibieron el tratamiento de CCR, una mejoría de 5.4 meses con un valor p log-rank estratificado de 0.0025.

El tratamiento de AZACITIDINA también estuvo vinculado a una reducción de citopenias y sus síntomas relacionados. El tratamiento de AZACITIDINA condujo a una menor necesidad de transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas. De los pacientes en el grupo con AZACITIDINA que eran dependientes de transfusión de glóbulos rojos en la línea de base, 45.0% dejaron de serlo durante el periodo de tratamiento, en comparación con el 11 .4% de los pacientes en los grupos de CCR combinados (una diferencia estadísticamente significativa (p < 0.0001) de 33.6% [IC95%: 22.4; 44.6]). En los pacientes que eran dependientes de transfusión de glóbulos rojos en la línea de base y dejaron de serlo, la duración media de independencia de transfusión de glóbulos rojos fue de 13 meses en el grupo con AZACITIDINA.

La respuesta fue evaluada por el investigador o por el Comité Independiente de Revisión (IRC). La respuesta global (revisión completa [CA] más revisión parcial [PR]) según determinó el investigador, fue de 29% en el grupo con AZACITIDINA y del 12% en el grupo con CCR combinado (p = 0.0001). La respuesta global (CA + PR) según determinó el IRC en el AZA PH GL 2003 CL 001 fue de 7% (12/179) en el grupo con AZACITIDINA en comparación con 1 % (2/179) en el grupo con CCR combinado (p = 0.0113). Las diferencias entre las evaluaciones del IRC y del investigador con respecto a la respuesta fueron consecuencia de los criterios del Grupo Internacional de Trabajo (IWG) que exigen una mejoría en los recuentos de sangre periférica y un mantenimiento de esta mejoría por un mínimo de 56 días. También se demostró un beneficio de sobrevida en pacientes que no habían alcanzado una respuesta completa/parcial luego de tratamiento con AZACITIDINA. La mejoría hematológica (mayor o menor) según determinó el IRC se alcanzó en 49% de los pacientes que recibieron AZACITIDINA en comparación con 29% de los pacientes tratados con CCR combinado (p < 0.0001).

En pacientes con una o más anormalidades citogenéticas en la línea de base, el porcentaje de pacientes con una mejor respuesta citogenética fue similar en los grupos con AZACITIDINA y CCR combinado. La respuesta citogenética menor fue estadística y significativamente (p = 0.0015) más elevada en el grupo con AZACITIDINA (34%) en comparación con el grupo con CCR combinado (10%).

AZACITIDINA como terapia de mantenimiento en pacientes postrasplante de médula ósea: Como ya se ha podido comprobar, el cáncer es un proceso que se dispara debido a procesos genéticos, así como a cambios epigenéticos. Los cambios epigenéticos incluyen trazas hereditarias que están mediadas por cambios en el ADN más que en otras secuencias de nucleótidos.

Entre las modulaciones epigenéticas, la modulación del ADN juega un papel importante en la regulación de tejidos y etapas específicas de la expresión genética, impronta genética e inactivación del cromosoma X y está demostrado que forma parte importante del desarrollo normal de los mamíferos.

Varios estudios han demostrado que la hipometilación global y la hipermetilación regional ocurren durante la tumoroidogénesis. Esta metilación aberrante de ADN ocurre en una forma tumor-específica y no determinada al azar.

El genoma eucariótico no se metila uniformemente, pero contiene regiones metiladas intercaladas con dominios no metilados. Se cree que la metilación del ADN contribuye al inicio del cáncer y a su progresión por medio de la inactivación de la expresión genética. Esto puede tener consecuencias importantes si los genes inactivados son esenciales para el control del crecimiento celular normal, diferenciación o muerte celular programada (apoptosis). Estos procesos involucran complejas interacciones entre las metiltransferasas, proteínas de unión metil CpG, enzimas desmetilantes, así como histona acetilasas.

En las malignidades hematológicas, la hipermetilación aberrante del ADN tiene un papel relevante en la leucemiogénesis.

La hipermetilación del gen de la calcitonina se ha encontrado en 65% de los síndromes mielodisplásicos, en 95% de las leucemias agudas, y está asociado a una evolución desfavorable de la leucemia linfoblástica aguda (LLA). Más allá, la hipermetilación aberrante y la subsecuente inactivación del gen supresor tumoral p15, se ha encontrado en al menos la mitad de los pacientes con leucemia mielógena crónica, LLA y está asociada a la progresión del síndrome mielodisplásico.

En estudios recientes se ha reportado que la identificación de procesos de metilación en los procesos inmunes que involucran al linaje de linfocitos T, la función efectora de las células T y su memoria. Los genes de citocinas en los linfocitos T son blanco de múltiples mecanismos epigenéticos, la interleucina 2 (IL-2) fue una de las primeras citocinas cuya expresión genética mostró estar aumentada por agentes que inhibían la metilación del ADN.

Mecanismos epigenéticos, como la metilación de ADN podría jugar un rol específico en la regulación de la función efectora de los linfocitos T.

En pacientes con padecimientos hematológicos cuya evolución y tratamiento de la enfermedad los ha llevado a la necesidad de un trasplante de médula ósea, la recurrencia de la enfermedad es la mayor causa de la falla del tratamiento posterior al trasplante, y los resultados de la mayoría de las terapias destinadas a revertir la recurrencia son muy pobres. Estudios recientes han reportado la identificación de procesos de metilación genética en el fenómeno inmune, como el compromiso del linaje celular de linfocitos T y la memoria funcional efectora de las células T.

Las células T reguladoras juegan un papel pivotal en el mantenimiento de la autotolerancia después de un trasplante de médula ósea. Existe creciente evidencia del papel crítico de las modificaciones epigenéticas en el locus que codifica al factor promotor de transcripción FOXP3, que es una región evolutivamente conservada dentro de una porción no codificada, que contiene CpG las cuales son células T reguladoras completamente desmetiladas en células T reguladoras, pero metiladas en células T efectoras vírgenes, lo cual actúa como control maestro en la regulación del desarrollo y función de las células T, factor responsable del desarrollo de la activación y proliferación de células T, responsables de la enfermedad injerto contra huésped (EIH).

AZACITIDINA como factor inhibidor de la activación y proliferación de células T: En cultivos celulares in vitro, se analizó el efecto de AZACITIDINA en la activación y proliferación de las células T, lo cual resultó en una inhibición significativa de la activación de células T estimuladas con un patrón dependiente de la dosis, comprobándose que las células T tratadas con AZACITIDINA produjeron significativamente más bajas cantidades de citocinas proinflamatorias y factor de necrosis tumoral alfa e interleucinas gamma comparadas con las células T sin tratamiento con AZACITIDINA(2).

El mismo resultado se encontró al evaluar el efecto de AZACITIDINA en la proliferación de las células T.

En este estudio se encontró que los efectos antiproliferativos de AZACITIDINA no están causados por un efecto proapoptótico, porque fueron observados en concentraciones que no indujeron un incremento significativo en la muerte de células T, sino a un efecto en la respuesta inmune.

En adición al promotor de transcripción FOXP3, el cual se indujo experimentalmente después de 4 días de exposición a AZACITIDINA, se encontraron otros genes que explican el efecto de AZACITIDINA en la respuesta inmune: p16, p27, p53 y p73. Más específicamente, p53 fue el identificado por las técnicas de reacción en cadena de polimerasa (PCR). Este gen había sido previamente reportado como elemento activado por AZACITIDINA en respuesta al daño del ADN producido por el medicamento.

AZACITIDINA inhibe la expresión (downregulation) de ciertos genes adicionales involucrados en la proliferación celular: MAP3K5, MAPK14, IFNAR2, CD58, MTCPI y CCNG2, mientras que en otros genes puede detener el crecimiento celular como en DCUNID2, U2AF2, GADD45B, CISH y XAB2, o inhibir la activación celular vía un factor nuclear de inhibición como FOX03.

De esta forma, se muestra el efecto de AZACITIDINA en los linfocitos T, el cual está originado por dos efectos tempranos en la expresión de los genes relacionados a la proliferación y activación de células T y un efecto tardío en el patrón de metilación de genes como FOXP3, lo cual explica su efecto inmunomodulador.

Diversos estudios clínicos han evaluado los resultados del uso de AZACITIDINA en pacientes postrasplante, incluso en aquellos en quienes este recurso terapéutico había fallado en proporcionar una alternativa de remisión de la enfermedad.

Un estudio internacional evaluó el efecto de AZACITIDINA como terapia de rescate en un estudio clínico con 17 pacientes con leucemia aguda postrasplante alogénico de médula ósea, (TAMO) con una dosis diaria de 16 mg/m2 durante 5 días cada 4 semanas, con una mediana de 8 ciclos. De 9 pacientes con enfermedad recurrente, 6 tenían recurrencia medular y 3 pacientes tenían enfermedad extramedular. Cinco de los 9 pacientes que desarrollaron enfermedad recurrente tuvieron respuesta (55%), 3 pacientes alcanzaron una respuesta completa (RC) que continuaba más allá de los 4 meses y 17 meses en 2 pacientes, que se perdió después de 4 meses en un paciente.

Dos pacientes presentaron una respuesta parcial (RP) que se sostuvo durante 2 y 4 meses. Ocho pacientes que recibieron AZACITIDINA como terapia de sostén permanecieron en RC por una media de 17 meses (rango de 14 a 26 meses). Tres de esos pacientes desarrollaron recurrencia a la enfermedad después de 4 meses, 14 meses y 18 meses de terapia después de que recibieron 3, 12 y 12 ciclos, respectivamente. Después de una mediana de seguimiento y 11 meses después del TAMO y la terapia con AZACITIDINA, 14 pacientes (82%) permanecían vivos, incluyendo 7 pacientes (41%) que tenían RC y 2 pacientes (13%) con RP con una mediana de 20 meses y 12 meses, respectivamente. Los lapsos de sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global fueron de 55 y 30%; 90 y 80% a 1 y 2 años respectivamente, demostrándose clínicamente la eficacia de dosis bajas de AZACITIDINA como terapia inmunomoduladora postrasplante y en pacientes postrasplante de MO con enfermedad recurrente.

Es importante mencionar que se ha evitado la administración del medicamento ante la presencia de la más mínima manifestación de enfermedad injerto contra huésped (EIH).

Podemos concluir que bajas dosis de AZACITIDINA nos proveen de una herramienta que reduce los rangos de recurrencia a la enfermedad y mejora el quimerismo mixto después de trasplante de MO cuando se da como terapia de mantenimiento o posiblemente como adyuvante a la donación de infusiones de linfocitos para tratar la recurrencia a la enfermedad.

Para determinar la dosis óptima para estos pacientes, De Lima et al., realizó un estudio clínico en 45 pacientes adultos con LMA o SMD de alto riesgo, intermedio 2 o alto riesgo con rango de edad de 18 a 75 años (mediana de 60 años), que no fueron candidatos a regímenes de trasplante mieloablativo. Se les proporcionó AZACITIDINA en los días 1 a 4 de ciclos de 30 días por vía subcutánea, iniciando en la sexta semana posterior al TAMO con 5 niveles de dosificación: 8, 16, 24, 32 o 40 mg/m2.

Los diagnósticos de los pacientes fueron los siguientes: LMA (n = 37) o SMD (n = 8) 67% de estos pacientes no presentaban respuesta completa al TAMO. La media de regímenes previos de quimioterapia fue de 2, 39 pacientes recibieron previamente dosis elevadas de quimioterapia basada en Ara-C, y el 18% de los pacientes había fallado al primer TAMO.

La media de seguimiento fue de 20.5 meses. Diecinueve pacientes (42%) había fallecido a la mediana de tiempo de 30.8 meses, 34 pacientes (53%) había desarrollado recurrencia de la enfermedad. Siete recurrencias ocurrieron durante el tratamiento con AZACITIDINA: la primera con 16 mg/m2 durante dos ciclos, una con 24 mg/m2 durante un ciclo, una con 32 mg/m2 por un ciclo, y dos con 40 mg/m2 por dos ciclos.

Veintiocho pacientes (62%) murieron o desarrollaron recurrencia a la enfermedad (mediana de 18.2 meses), con una significativa diferencia de sobrevida libre de enfermedad a favor de los pacientes con RC versus aquellos con enfermedad activa (mediana de 27.2 vs. 12 meses).

Se demostró que es posible administrar AZACITIDINA de forma temprana después de un TAMO a la mayoría de los pacientes del grupo de LMA/SMD de alto riesgo. Existen razones para pensar que prolongar la duración del tratamiento podría mejorar la sobrevida global (SG) y la sobrevida libre de enfermedad y disminuir los riesgos de desarrollar EIH.

Farmacocinética: Las propiedades farmacocinéticas de la AZACITIDINA se han estudiado en 6 pacientes con síndrome mielodisplásico después de una sola dosis subcutánea de 75 mg/m2 (SC) y una única dosis de 75 mg/m2 por vía intravenosa (IV).

Absorción: La AZACITIDINA se absorbe rápidamente después de la administración por vía subcutánea; se produjeron concentraciones plasmáticas máximas de AZACITIDINA de 750 ± 403 ng/mL a las 0.5 horas (primer punto de muestreo) después de la administración de la dosis.

La biodisponibilidad absoluta de la AZACITIDINA después de la administración por vía subcutánea en relación con la intravenosa fue de aproximadamente el 89%, basado en el área bajo la curva (ABC).

Distribución: Tras la administración por vía intravenosa, el volumen medio de distribución de 76 ± 26 L, y el aclaramiento sistémico fue de 147 ± 47 L/h.

Metabolismo: En base a datos in vitro, el metabolismo de AZACITIDINA no parece estar mediado por las isoenzimas del citrocromo P-450 (CYPs), UDP-glucoronosiltransferasas (UGTs), sulfotransferasas (SULTs) y glutatio transferasas (GSTs).

El metabolismo de la AZACITIDINA es mediante hidrólisis espontánea y por desaminación mediada por la citidina desaminasa. En fracciones S9 del hígado humano, la formación de metabolitos fue independiente del NADPH, lo que implica que cualquier metabolismo sería catalizado por enzimas citosólicas. Estudios in vitro de hepatocitos humanos cultivados indican que a concentraciones de 1.0 a 100 μM (por ejemplo, hasta aproximadamente 30 veces más que las concentraciones clínicamente alcanzables), AZACITIDINA no induce isoenzimas del citocromo P-450 (CYP) 1A2, 2C19 o 3A4 o 3A5. En un estudio para evaluar la inhibición de una serie de isoenzimas de P-450 (CYP 1 A2, 2C9, 2C19, 206, 2E1 y 3A4) incubadas con 100 μM de AZACITIDINA, los valores de IC50 no pudieron ser determinados, por lo tanto, la inhibición enzimática mediante AZACITIDINA a concentraciones plasmáticas clínicamente alcanzables es poco probable.

El potencial para inhibir CYP2B6 o 2C8 no ha sido estudiado.

Excreción: La azacitidina se aclara rápidamente del plasma, con una vida media de eliminación (t½) media de 41 ± 8 minutos, después de la administración por vía subcutánea. La excreción urinaria es la principal ruta de eliminación de la azacitidina y de sus metabolitos. Después de la administración por vía intravenosa y subcutánea de 14C-azacitidina, de 50 a 85% de la radiactividad administrada se recuperó en la orina, mientras que < 1 % se recuperó en las heces.

Poblaciones especiales: Los efectos del deterioro renal o hepático, género, edad o raza sobre la farmacocinética de AZACITIDINA no han sido estudiados formalmente.

Farmacogenómica: El efecto de polimorfismos de la citidina deaminasa sobre el metabolismo de AZACITIDINA no ha sido estudiado formalmente.

CONTRAINDICACIONES: La AZACITIDINA está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a la AZACITIDINA o al manitol. La AZACITIDINA está contraindicada en pacientes con tumores hepáticos malignos, durante la lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen datos suficientes sobre la utilización de AZACITIDINA en mujeres embarazadas por lo que desconoce el riesgo en los seres humanos. Los estudios en ratones han mostrado toxicidad para la reproducción. En base a los resultados de los estudios en animales y su mecanismo de acción, AZACITIDINA no debe utilizarse durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, salvo que sea estrictamente necesario. Las ventajas del tratamiento deben considerarse en relación a los posibles riesgos para el feto en cada caso particular.

Las mujeres en edad fértil y los hombres deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta tres meses después del mismo.

Lactancia: Se desconoce si AZACITIDINA o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido a las posibles reacciones adversas graves en el lactante, AZACITIDINA está contraindicada durante este periodo.

Fertilidad: No hay información acerca del efecto de la AZACITIDINA sobre la fecundidad en humanos. En los animales se han documentado reacciones adversas de la AZACITIDINA sobre la fecundidad masculina. Se debe aconsejar a los hombres que no conciban un hijo mientras reciben tratamiento, debiendo utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta tres meses después del mismo.

Antes de iniciar el tratamiento, debe aconsejarse a los pacientes varones que pidan asesoramiento sobre la conservación de esperma.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En el 97% de los pacientes se han observado reacciones adversas posible o probablemente relacionadas con la administración de AZACITIDINA.

Las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia con el tratamiento de AZACITIDINA fueron reacciones hematológicas (71.4%) incluyendo trombocitopenia, neutropenia y leucopenia (usualmente grados 3-4), eventos gastrointestinales (60.6%) incluyendo náuseas, vómito (usualmente grados 1-2) o reacciones en el sitio de inyección (77.1 %; usualmente grados 1-2).

Las reacciones adversas serias más comunes(> 2%) observadas en el estudio fundamental (AZA PH GL 2003 CL 001) y también informadas en los estudios de respaldo (CALGB 9221 y CALGB 8921) incluyeron neutropenia febril (8.0%) y anemia (2.3%). Otras reacciones adversas serias informadas con menor frecuencia (< 2%) incluyeron sepsis neutropénica, neumonía, trombocitopenia y eventos hemorrágicos (por ejemplo, hemorragia cerebral).

La tabla a continuación contiene las reacciones adversas para las cuales pudo establecerse razonablemente una relación causal con el tratamiento de AZACITIDINA. Las frecuencias mencionadas se basan en las observaciones durante el estudio clínico fundamental, o dos estudios clínicos de respaldo.

Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes ≥ 1/10), frecuentes(> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (>1/1,000 a< 1/100); raras(> 1/10,000 a < 1/1,000); muy raras(< 1/10,000); desconocidas (no puede calcularse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de severidad.

Reacciones adversas hematológicas: Las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia relacionadas con el tratamiento de AZACITIDINA fueron hematológicas, incluyendo trombocitopenia, neutropenia y leucopenia, y fueron usualmente de grados 3 o 4. Existe un mayor riesgo de que ocurran estos eventos durante los primeros dos ciclos, luego de los cuales suceden con menor frecuencia en pacientes con restauración de la función hematológica. La mayoría de las reacciones adversas hematológicas fueron tratadas mediante un monitoreo de rutina de recuentos sanguíneos completos y el retraso de la administración de AZACITIDINA en el siguiente ciclo, antibióticos profilácticos y/o soporte de factor de crecimiento (por ejemplo, G-CSF) para neutropenia y transfusiones para la anemia o trombocitopenia, según fuera necesario.

Infecciones: La mielosupresión puede conducir a neutropenia y a un mayor riesgo de infección. Las reacciones adversas serias, como sepsis neutropénica (0.8%) y neumonía (2.5%) fueron informadas en pacientes que recibían AZACITIDINA.

Las infecciones pueden manejarse con el uso de antiinfecciosos más soporte de factor de crecimiento (por ejemplo, GCSF) para neutropenia.

Sangrado: Puede observarse sangrado en pacientes que reciben AZACITIDINA. Se han informado reacciones adversas serias como hemorragia gastrointestinal (0.8%) y hemorragia intracraneal (0.5%). Se debe monitorear en los pacientes los signos y síntomas de sangrado, especialmente en aquellos con trombocitopenia preexistente o relacionada con el tratamiento.

Hipersensibilidad: Se han informado reacciones serias de hipersensibilidad (0.25%) en pacientes que reciben AZACITIDINA. En caso de una reacción tipo anafiláctica, el tratamiento con AZACITIDINA debe discontinuarse de inmediato e iniciarse un tratamiento sintomático adecuado.

Reacciones adversas de la piel y del tejido subcutáneo: La mayoría de las reacciones adversas de la piel y del tejido subcutáneo estuvieron relacionadas con el sitio de inyección. Ninguna de estas reacciones adversas condujo a la discontinuación temporaria o permanente de AZACITIDINA, o la reducción de la dosis de AZACITIDINA en el estudio fundamental. La mayoría de las reacciones adversas tuvo lugar durante los primeros dos ciclos y tendieron a disminuir con los ciclos subsiguientes. Las reacciones adversas subcutáneas, como exantema/inflamación/prurito en el sitio de inyección, exantema, eritema y lesión de la piel pueden requerir el manejo concomitante con productos medicinales, como antihistamínicos, corticosteroides y drogas antiinflamatorias no-esteroideas (AINEs).

Reacciones adversas gastrointestinales: Las reacciones adversas gastrointestinales informadas más frecuentemente relacionadas con el tratamiento de AZACITIDINA incluyen, constipación, diarrea, náuseas y vómito. Estas reacciones adversas fueron tratadas de forma sintomática con antieméticos para las náuseas y vómito; antidiarreicos para la diarrea y laxantes para la constipación.

Luego de la comercialización, fueron informados los siguientes eventos adversos:

- Enfermedad pulmonar intersticial.

- Síndrome de lisis tumoral.

- Necrosis en el lugar de inyección.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: AZACITIDINA induce tanto mutaciones genéticas como aberraciones cromosómicas en los sistemas celulares bacterianos y mamíferos in vitro. La potencial carcinogenicidad de AZACITIDINA se evaluó en ratones y ratas. AZACITIDINA indujo tumores del sistema hematopoyético en ratas hembra, cuando fue administrada por vía intraperitoneal 3 veces por semana durante 52 semanas. Se observó una mayor incidencia de tumores en el sistema linforreticular, pulmones, glándulas mamarias y piel en ratones tratados con AZACITIDINA administrada por vía intraperitoneal durante 50 semanas. Un estudio de tumorogenicidad en ratas reveló una mayor incidencia de tumores testiculares.

Estudios de embriotoxicidad temprana en ratones reveló una frecuencia del 44% de muerte embrional intrauterina (mayor resorción) después de una inyección única intraperitoneal de AZACITIDINA durante la organogénesis. Se han detectado anomalías en el desarrollo en el cerebro en ratones que recibieron AZACITIDINA antes o al momento del cierre del paladar.

En ratas, AZACITIDINA no causó efectos adversos al ser administrada antes de la implantación, pero fue evidentemente embriotóxica cuando fue administrada durante la organogénesis. Las anomalías fetales causadas durante la organogénesis incluyeron: anomalías del SNC (exencefalia/encefalocele), anomalías de las extremidades (micromelia, pie martillo, dedos soldados, oligodactilia) y otros (micrognatia, gastrosquisis, edema y anormalidades de costillas).

La administración de AZACITIDINA a ratones macho antes del apareamiento con hembras no tratadas tuvo como resultado una menor fertilidad y la pérdida de crías durante el desarrollo embrionario y el subsiguiente desarrollo posnatal. El tratamiento de ratas macho tuvo como resultado una disminución del peso de los testículos y epidídimos, menores recuentos de esperma, menores tasas de preñez, un aumento de embriones anormales y mayores pérdidas de embriones en gestación.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Con base en los datos in vitro, el metabolismo de la azacitidina no está mediado por las isoenzimas del citocromo P-450 (CYP), las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT), sulfotransferasas (SUL T) ni glutatión transferasas (GST); por lo tanto, las interacciones relacionadas con estas enzimas metabolizantes in vivo se consideran improbables. Los efectos inhibitorios o inductores clínicamente significativos de la azacitidina sobre las enzimas del citocromo P-450 son improbables.

No se han realizado estudios formales de interacción farmacológica clínica con la azacitidina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Pruebas de la función hepática y creatinina sérica deben determinarse antes del comienzo de la terapia y antes de cada ciclo de tratamiento. Deben realizarse recuentos sanguíneos completos antes del comienzo de la terapia y, según sea necesario, para monitorear la respuesta de toxicidad, por lo menos antes de cada ciclo de tratamiento.

PRECAUCIONES GENERALES:

Toxicidad hematológica: La AZACITIDINA causa anemia, neutropenia y trombocitopenia, especialmente en los dos primeros ciclos. Deben efectuarse recuentos sanguíneos completos cuando sea necesario para vigilar la respuesta y la toxicidad, al menos, antes de cada ciclo de tratamiento. Luego de la administración de la dosis recomendada para el primer ciclo, se debe reducir la dosis para los ciclos subsiguientes o retrasar su administración en base a los recuentos de nadir y la respuesta hematológica. Se debe recomendar a los pacientes que informen inmediatamente episodios de fiebre. Se recomienda especial atención a la presencia de signos y síntomas de hemorragia.

Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios formales en pacientes con insuficiencia hepática. En los pacientes con una carga tumoral amplia debido a enfermedad metastásica, rara vez se han informado casos de coma hepático progresivo y muerte durante el tratamiento con AZACITIDINA, particularmente en los pacientes con albúmina sérica en línea de base< 30 g/L. AZACITIDINA está contraindicado en pacientes con tumores hepáticos malignos avanzados.

Insuficiencia renal: En los pacientes tratados con AZACITIDINA intravenosa en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, rara vez se han informado anomalías renales que abarquen desde niveles de creatinina sérica elevada hasta insuficiencia renal y muerte. Además, la acidosis tubular renal definida como una caída del bicarbonato sérico a < 20 mmol/L en combinación con orina alcalina e hipocaliemia (potasio sérico < 3 mmol/L) se manifestó en 5 pacientes con leucemia mielógena crónica (CML) tratados con AZACITIDINA y etopósido. Si se observan reducciones inexplicadas de bicarbonato sérico (< 20 mmol/L) o elevaciones de creatinina sérica o BUN, se debe reducir la dosis o retrasar la administración.

Se debe monitorear la toxicidad en pacientes con insuficiencia renal ya que AZACITIDINA y/o sus metabolitos se excretan principalmente por el riñón.

Cardiopatía y enfermedad pulmonar: Los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva grave, cardiopatía clínicamente inestable o enfermedad pulmonar, fueron excluidos del ensayo clínico fundamental, por lo tanto, no se ha establecido la seguridad ni la eficacia de AZACITIDINA en estos pacientes.

Efectos sobre la capacidad de conducir cualquier vehículo y utilizar maquinarias: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinarias. Se debe advertir a los pacientes que pueden experimentar efectos adversos, como fatiga durante el tratamiento. Por lo tanto, se debe recomendar cautela al conducir vehículos u operar maquinarias.

DOSIS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN:

El tratamiento con AZACITIDINA debe iniciarse y monitorearse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de fármacos quimioterapéuticos. Los pacientes deben ser tratados previamente con antieméticos para controlar las náuseas y el vómito.

Tratamiento del síndrome mielodisplásico, la LMMC y la LMA: La dosis inicial recomendada para el primer ciclo de tratamiento, para todos los pacientes, independientemente de los valores hematológicos iniciales es de 75 mg/m2 de superficie corporal, inyectada por vía subcutánea, diariamente, durante siete días, seguido de un periodo de reposo de 21 días (ciclo de tratamiento de 28 días).

Se recomienda que los pacientes reciban tratamiento durante un mínimo de seis ciclos. El tratamiento debe continuarse mientras el paciente siga beneficiándose o hasta la progresión de la enfermedad.

Se debe vigilar la respuesta/toxicidad hematológica y la toxicidad renal de los pacientes; puede ser necesario un retraso en el inicio del siguiente ciclo o una disminución de una dosis, como se explica más adelante.

Terapia inmunomoduladora de mantenimiento para pacientes postrasplante de médula ósea: La dosis óptima de azacitidina es de 32 mg/m2 de superficie corporal inyectada por vía subcutánea diariamente durante 5 días, seguidos por un periodo de reposo de 25 días (ciclos de tratamiento de 30 días).

Se recomienda el mantenimiento de la terapia mientras el paciente siga beneficiándose o hasta la aparición del primero o temprano dato de enfermedad injerto contra huésped (EIH), en cuyo caso deberá suspenderse de inmediato y revalorar su estado de salud.

Terapia inmunomoduladora de mantenimiento para pacientes postrasplante de médula ósea: La dosis óptima de AZACITIDINA es de 32 mg/m2 de superficie corporal inyectada por vía subcutánea diariamente durante 5 días, seguidos por un periodo de reposo de 25 días (ciclos de tratamiento de 30 días).

Se recomienda el mantenimiento de la terapia mientras el paciente siga beneficiándose o hasta la aparición del primero o temprano dato de enfermedad injerto contra huésped (EIH), en cuyo caso deberá suspenderse de inmediato y revalorar su estado de salud.

Ajuste de la dosis debido a toxicidad hematológica: La toxicidad hematológica se define como el recuento sanguíneo más bajo alcanzado en un ciclo determinado (nadir), si el recuento de plaquetas disminuye a menos de 50.0 x 109/L o el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) disminuye a menos de 1 x 109/L.

La recuperación se define como un aumento de la/s línea/s celular/es en las que se observó una toxicidad hematológica, como mínimo, igual a la mitad de la diferencia entre nadir y el recuento inicial, más el recuento nadir; es decir, recuento sanguíneo en la recuperación 3 recuento nadir+ (0.5 x [recuento inicial - recuento nadir]).

Pacientes sin una disminución de los recuentos sanguíneos iniciales (es decir, leucocitos ≥ 3.0 x 109/L y RAN ≥ 1.5 x 109/L, y recuento plaquetario ≥ 75.0 x 109/L) antes del primer tratamiento.

Si se observa toxicidad hematológica después del tratamiento con AZACITIDINA el siguiente ciclo de tratamiento con AZACITIDINA debe retrasarse hasta que el recuento plaquetario y el RAN se hayan recuperado. Si la recuperación se alcanza en un plazo de 14 días, no es necesario un ajuste de la dosis. Sin embargo, si la recuperación no se ha alcanzado en un plazo de 14 días, la dosis debe reducirse según la siguiente tabla. Después de las modificaciones de la dosis, la duración del ciclo debe volver a ser de 28 días.

* Recuperación = recuentos ≥ recuento nadir + (0.5 x [recuento inicial - recuento nadir]).

Pacientes con recuentos sanguíneos iniciales reducidos (es decir, leucocitos < 3.0 x 109/L o RAN < 1.5 x 109/L o recuento plaquetario < 75.0 x 109/L) antes del primer tratamiento: Después del tratamiento con AZACITIDINA, si la disminución del recuento leucocitario del RAN o del recuento plaquetario con respecto al recuento antes del tratamiento es inferior a 50% o superior a 50%, pero con una mejoría en la diferenciación de cualquier línea celular, el siguiente ciclo no debe retrasarse y no debe efectuarse ningún ajuste de la dosis. Si la disminución del recuento leucocitario del RAN o del recuento plaquetario es superior a 50% con respecto al recuento antes del tratamiento, y no hay mejoría en la diferenciación de líneas celulares, el siguiente ciclo de tratamiento con AZACITIDINA debe retrasarse hasta que el recuento plaquetario y el RAN se hayan recuperado. Si la recuperación se alcanza en un plazo de 14días, no es necesario un ajuste de la dosis. Sin embargo, si la recuperación no se ha alcanzado en un plazo de 14 días, debe determinarse la producción celular de la médula ósea. Si la producción celular de la médula ósea es > 50%, no debe efectuarse un ajuste de la dosis.

Si la producción celular de la médula ósea es ≤ 50%, el tratamiento debe retrasarse y la dosis debe disminuirse, según la siguiente tabla:

• Recuperación = recuentos ≥ recuento nadir + (0.5 x [recuento inicial - recuento nadir]).

Después de las modificaciones de la dosis, la duración del ciclo debe volver a ser de 28 días.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: No se han realizado estudios formales en pacientes con función renal disminuida. Se deben vigilar

atentamente las reacciones adversas en los pacientes con insuficiencia renal grave. No se recomienda ninguna modificación específica con respecto a la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia renal (por ejemplo, creatinina sérica inicial o nitrógeno ureico en la sangre [NUS] ≥ 2 veces superior al límite superior de la normalidad [LSN] o bicarbonato sérico inferior a 20 mmol/L) previo al inicio del tratamiento; las modificaciones posteriores deberán basarse en los valores hematológicos y de la química renal. Si se producen disminuciones inexplicadas de los niveles de bicarbonato sérico a menos de 20 mmol/L, la dosis deberá disminuirse en un 50% en el siguiente ciclo. Si se producen aumentos inexplicados de la creatinina sérica o del NUS a ≥ 2 veces superiores a los valores iniciales y superiores al LSN, el siguiente ciclo deberá retrasarse hasta que los valores vuelvan a la normalidad o a los valores iniciales, y la dosis deberá disminuirse en un 50% en el siguiente ciclo de tratamiento.

Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios formales en pacientes con función hepática disminuida. Se deben vigilar atentamente las reacciones adversas en los pacientes con insuficiencia hepática grave. No se recomienda ninguna modificación específica de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática previa al inicio del tratamiento; las modificaciones posteriores deben basarse en los valores hematológicos. AZACITIDINA está contraindicado en los pacientes con tumores hepáticos malignos avanzados.

Pacientes de edad avanzada: No se recomienda ningún ajuste específico de la dosis en los pacientes de edad avanzada.

Puesto que es más probable que en este tipo de pacientes se presente algún deterioro, es conveniente vigilar la función renal y la cuenta hematológica completa.

Niños y adolescentes: AZACITIDINA no está recomendado para uso en menores de 18 años debido a la escasez de datos sobre la seguridad y la eficacia.

Forma de administración: AZACITIDINA reconstituido debe inyectarse por vía subcutánea (introduzca la aguja con un ángulo de 45 a 90º), con una aguja de calibre 25 en el brazo, el muslo o el abdomen. Las dosis superiores a 4 mL deben inyectarse en dos lugares separados.

Los lugares de inyección deben someterse a rotación. Las nuevas inyecciones deben administrarse como mínimo a 2.5 cm de distancia del lugar anterior y nunca en zonas sensibles, con equimosis, enrojecidas o endurecidas.

Precauciones especiales para la eliminación y manejo:

Recomendaciones para un manejo seguro: AZACITIDINA es un medicamento citotóxico y, al igual que otros compuestos potencialmente tóxicos, se debe tener cautela al manejar y preparar suspensiones de AZACITIDINA.Deben emplearse los procedimientos para correcto manejo y eliminación de medicamentos anticancerígenos.

Si la AZACITIDINA reconstituida entra en contacto con la piel, lavar inmediatamente con agua y jabón en forma meticulosa.

Si entra en contacto con las membranas, enjuagar cuidadosamente con agua.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Instrucciones para la administración subcutánea: AZAClTIDINA debe reconstituirse de manera aséptica con 4 mL de agua inyectable. Se debe inyectar el diluyente lentamente en el vial.

Sacudir o hacer rodar el vial vigorosamente hasta que se logre una suspensión uniforme. La suspensión será turbia. La suspensión resultante contendrá AZAClTIDINA 25 mg/ml. No filtrar la suspensión después de la reconstitución. Esto puede eliminar la sustancia activa.

Cálculo de una dosis individual: La dosis total, según la superficie corporal (SC), puede calcularse de la siguiente manera:

Dosis total (mg) = dosis (mg/m2) x SC (m2).

La siguiente tabla se presenta sólo como un ejemplo para calcular dosis individuales de AZAClTIDINA, basadas en un valor promedio de 1.8 m2.

Incompatibilidades: Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se notificó un caso de sobredosis con AZACITIDINA durante los ensayos clínicos. Un paciente sufrió diarrea, náuseas y vómito después de recibir una dosis única por vía intravenosa de aproximadamente 290 mg/m2 casi el cuádruple de la dosis inicial recomendada. Los acontecImIentos se resolvieron sin secuelas y la dosis correcta se reanudó al día siguiente.

En caso de sobredosis, el paciente debe ser monitorizado con recuentos sanguíneos adecuados y debe recibir el tratamiento de apoyo que sea necesario. No existe un antídoto específico conocido para la sobredosis de AZACITIDINA.

PRESENTACIÓN: Caja de cartón con un frasco ámpula etiquetado con 100 mg e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30ºC.

Protéjase de la luz.

Hecha la mezcla el producto se conserva máximo durante 45 minutos a no más de 25ºC y 6 horas en refrigeración entre 2 y 8ºC. No se congele.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se administre si el cierre ha sido violado. Antes de administrarse, reconstitúyase previamente. La suspensión debe desecharse si contiene partículas extrañas. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. Léase instructivo anexo. Consérvese la caja bien cerrada. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo o lactancia. Ni en menores de 18 años. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. "Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica". MEDICAMENTO DE ALTO RIESGO. Literatura exclusiva para profesionales de la salud.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

y farmacovigilancia@zurichpharma.com.mx

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Reg. Núm. 308M2017, SSA IV