FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Alprazolam 0.25, 0.5 y 2.0 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Ansiolítico.

ZAMOPRAX® Tabletas está indicado para el tratamiento de los estados de ansiedad, patología en la que ha demostrado su eficacia al aliviar los síntomas que la acompañan: tensión, agitación, insomnio, aprensión e irritabilidad entre otros. También, en el tratamiento de los trastornos por angustia con o sin evitación fóbica y en las crisis de angustia o agorafobia. Los pacientes que presentan simultáneamente síntomas de ansiedad como depresión han mejorado en su sintomatología después del empleo de este fármaco.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción de las benzodiacepinas:

Receptores benzodiacepínicos: Todos los efectos farmacológicos de las benzodiacepinas se originan a través de su unión con receptores específicos denominados receptores benzodiacepínicos. Recientemente, al haber sido sintetizadas diversas sustancias de estructura no benzodiacepínica que también se fijan a dichos receptores, se ha propuesto cambiar su denominación por la de receptores "omega". Se conocen tres tipos fundamentales de receptores benzodiacepínicos:

Receptores ligados al complejo macromolecular GABA-A: El receptor GABA-A mide la mayor parte de los efectos inhibidores de este neurotransmisor en el SNC. Basándose en la afinidad de los distintos fármacos sobre los receptores de las benzodiacepinas, estos se han clasificado en 2 subtipos: omega 1, que interviene en la actividad ansiolítica e hipnótica y omega 2, más relacionado con el efecto miorrelajante.

Receptores mitocondriales: Inicialmente llamados periféricos, aunque también se hallan en el SNC. Se han clasificado por ello como receptores omega 3. Se desconoce su posible significado psicopatológico y si las benzodiacepinas median algún efecto relevante a este nivel, aunque recientemente se ha apreciado una disminución de estos receptores en sujetos con ansiedad crónica y con trastornos obsesivo compulsivos.

Receptores micromolares: Se encuentran también en el SNC y las benzodiacepinas solo se unen a ellos cuando se encuentran en cantidades elevadas.

Farmacocinética general:

Absorción: El alprazolam se absorbe rápidamente por el tracto gastrointestinal, con una biodisponibilidad absoluta entre 80-100%. Tras la administración oral de una dosis entre 0.5 a 3 mg se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas (7 a 40 ng/ml) al cabo de 0.7 a 2.1 horas. Se encontró una relación lineal entre dosis y concentraciones plasmáticas después de la administración de 0.5 a 3 mg. Se ha observado un retraso en la absorción en presencia de alimento en comparación con el ayuno, si bien la proporción total absorbida no sufre modificación. En mujeres la absorción de alprazolam es más rápida en aquellas de mayor edad que en las más jóvenes.

Distribución: En voluntarios sanos, el volumen de distribución no está prácticamente afectado por la administración de dosis múltiples, siendo de 1.02 L/kg tras una dosis única de 1 mg y de 1.20 L/kg después de la administración repetida. La unión a proteínas plasmáticas es inferior con alprazolam que con otras benzodiacepinas, oscilando entre 65 y 75%. El volumen de distribución es mayor en individuos obesos (114 frente a 73 de los controles), también los varones jóvenes poseen un mayor volumen de distribución que los adultos (1.17 L/kg), sin embargo, la edad no ejerce ninguna influencia en el caso de las mujeres.

Metabolismo y eliminación: En humanos, la vía metabólica principal del alprazolam es la oxidación por el sistema enzimático microsómico. El fármaco es extensamente metabolizado habiéndose identificado 29 metabolitos en orina. Los más importantes son: a-hidroxialprazolam, 4-hidroxialprazolam y 1-desmetilalprazolam. El a-hidroxialprazolam es el metabolito principal y el que posee cierta actividad farmacológica; sin embargo, ninguno de ellos desarrolla una actividad biológica significativa ni tiene un papel importante desde el punto de vista clínico.

Después de la administración de una dosis única de alprazolam, alrededor de 80% del fármaco y sus metabolitos se excretan por orina y 7% por las heces. Veinte por ciento de la dosis se elimina como fármaco inalterado. El aclaramiento de alprazolam en individuos jóvenes y sanos es relativamente rápido, la vida media de eliminación oscila entre 6-18 horas con una media de 10-12 horas.

Farmacocinética en situaciones especiales: En sujetos con enfermedad hepática relacionada con el alcohol, la absorción de alprazolam es menor que en individuos sanos, si bien los niveles plasmáticos máximos no varían. La vida media de eliminación es más prolongada y el aclaramiento es menor, no obstante no aparecen cambios en los volúmenes de distribución.

La insuficiencia renal, por su parte, no parece que influya en la farmacocinética del alprazolam. La administración de dosis únicas a individuos sanos y a pacientes en tratamiento con hemodiálisis, no originó diferencias significativas en la vida media o el aclaramiento.

Tampoco se observaron entre fumadores y no fumadores. La vida media de eliminación fue significativamente mayor en varones de edad avanzada, pero no en mujeres. El aclaramiento en ambos sexos tiende a disminuir con la edad, aunque únicamente de forma significativa en varones.

Farmacodinamia: Estudios de los efectos farmacológicos agudos del alprazolam han puesto de manifiesto la capacidad de este fármaco de reducir los niveles plasmáticos de 3-metoxi-4-hidroxietilenglicol (MHPG), ACTH y cortisol, así como también la presión arterial sistólica y diastólica (5-7). La administración crónica dio lugar a descensos en plasma de epinefrina y norepinefrina.

El alprazolam posee un efecto ansiolítico similar al de las otras benzodiacepinas: unión a los receptores benzodiacepínicos con potenciación de la inhibición neural mediada por el GABA. Corrobora este punto de vista el hecho de que el efecto del fármaco se reduce tratando de antemano con antagonistas del GABA. Dicho efecto no difiere sensiblemente del originado por el diazepam, si bien el alprazolam es alrededor de 10 veces más potente que aquél.

Se ha comprobado asimismo que el alprazolam ejerce un efecto positivo sobre las crisis de pánico, aunque el mecanismo por el cual se desarrolla dicho efecto no está totalmente esclarecido. Podría explicarse en parte por una reducción de la actividad noradrenérgica.

La administración a largo plazo de alprazolam previene el incremento de receptores ß-adrenérgicos inducidos por reserpina. Clínicamente, el fármaco invierte la descompensación depresiva inducida por reserpina.

Estudios clínicos han puesto de manifiesto que el alprazolam, a diferencia de otras benzodiacepinas, posee un perfil farmacológico característico de un antidepresivo. Utilizando la escala de Hamilton para la depresión, se comprobó que tres de los parámetros valorados (estado de ánimo deprimido, sentimiento de culpa, suicidio), a priori con mala respuesta a las benzodiacepinas, mostraron una mejoría tras el empleo de alprazolam. También es sugestivo de la actividad antidepresiva del fármaco algunos cambios puntuales observados en el EEG. Aun sin una plena o total confirmación, está admitido que las dosis antidepresivas son superiores a las ansiolíticas.

El alprazolam se investigó también en estudios de sueño en humanos. Administrado a dosis de 0.5 a 3 mg redujo el periodo de latencia del sueño, incrementó la duración del mismo y disminuyó el número de despertares nocturnos de forma dosis-dependiente. El sueño REM de movimientos oculares rápidos disminuye en relación con la dosis, aumentado la latencia REM (tiempo transcurrido desde la iniciación del sueño hasta la primera salva REM). Se ha comprobado que los efectos del alprazolam sobre el sueño con movimientos oculares rápidos son similares a los producidos por los antidepresivos tricíclicos y por otras benzodiacepinas.

En voluntarios sanos, el alprazolam a dosis de 1-2 mg no disminuye el volumen minuto, volumen latido ni la respuesta ventilatoria al dióxido de carbono.

Finalmente, el alprazolam da lugar a un efecto sedativo relacionado con la dosis. La función psicomotora no resultó influenciada por la administración de dosis únicas de 0.25 a 0.5 mg, aunque el tiempo de reacción disminuyó tras 1 y 1.5 mg (2 y 4.5 horas, respectivamente).

CONTRAINDICACIONES: Pacientes con hipersensibilidad a las benzodiacepinas. Miastenia gravis, insuficiencia respiratoria severa, síndrome de apnea del sueño e insuficiencia hepática severa.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: ZAMOPRAX® Tabletas no debe administrarse durante el embarazo. Las benzodiacepinas se excretan por leche materna, su uso está contraindicado en madres lactantes.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: El alprazolam, al igual que la mayoría de las benzodiacepinas, posee una excelente relación eficacia/efectos adversos. Las reacciones secundarias atribuidas al fármaco se han presentado generalmente durante las primeras semanas de tratamiento y en su mayor parte se asocian a su actividad farmacológica, o lo que es lo mismo, dependen de su acción terapéutica principal.

Amnesia: Puede desarrollarse una amnesia anterógrada al utilizar dosis terapéuticas, siendo mayor el riesgo al incrementar la dosis. Los efectos amnésicos pueden asociarse a conductas inadecuadas (véase Precauciones generales).

La reacción adversa más común posiblemente sea la sedación que puede afectar, aunque sólo sea de forma leve, la coordinación psicomotora del individuo. En este sentido, las personas ancianas, por motivos cinéticos y dinámicos, resultan especialmente sensibles a este efecto. La tolerancia al efecto secundario sedativo se desarrolla rápidamente, si bien no se acompaña de tolerancia al efecto ansiolítico.

A lo largo de la investigación del fármaco, y relacionadas también con su empleo, se han encontrado las siguientes reacciones secundarias, la mayoría de carácter leve o moderado: aturdimiento/mareo, debilidad, cefalea, sequedad de boca, depresión, insomnio, confusión, diarrea, constipación, taquicardia, palpitaciones, congestión nasal y espasticidad muscular. Cabe pensar que la mayoría de ellos podrían atribuirse en parte a la ansiedad precedente.

Reacciones psiquiátricas y paradójicas: Las benzodiacepinas pueden producir reacciones como, intranquilidad, agitación, irritabilidad, agresividad, delirios, ataques de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos sobre la conducta. En caso de que esto ocurriera, se deberá suspender el tratamiento.

Repasando los estudios clínicos controlados, efectuados con alprazolam, podemos hablar de un perfil de reacciones adversas muy similar al observado con otras benzodiacepinas. Sin embargo, frente a diazepam merece destacarse la menor incidencia del alprazolam a la somnolencia, aturdimiento/mareo y depresión.

Se ha podido comprobar también, a través de comparaciones entre alprazolam e imipramina a dosis terapéuticamente equivalentes, que la utilización del fármaco no se asocia con la aparición de las reacciones secundarias anticolinérgicas típicas de los antidepresivos tricíclicos.

Por otro lado, se ha visto que los efectos del alprazolam sobre la memoria no difieren sensiblemente de los de otras benzodiacepinas. El alprazolam tiene poca influencia sobre los tests cognitivos y psicomotores, posiblemente mucho menos que diazepam. En otro orden, se ha podido constatar que han sido excepcionales los casos de reacciones alérgicas inducidas por este medicamento, y casi siempre se trataba de manifestaciones dermatológicas benignas. Se han descrito muy pocos casos, a pesar de lo extendido de su uso, de reacciones anafilácticas o de discrasias sanguíneas. Ocasionalmente se han comunicado casos aislados de ictericia benigna o de hepatitis, todos ellos reversibles tras la suspensión del agente causal.

Finalmente la intolerancia gastrointestinal puede aparecer con una cierta frecuencia con el empleo de alprazolam, siendo las manifestaciones más comunes las náuseas y vómito.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Ensayos de toxicidad aguda han revelado una DL50 en ratones de alrededor de 375 mg/kg por vía intraperitoneal y de más de 1,000 mg/kg por vía oral. No se ha observado potencial carcinogénico ni mutagénico asociado al empleo de alprazolam. Tampoco existen evidencias que produzcan alteraciones en la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El efecto sedante puede potenciarse cuando se administra alprazolam en combinación con alcohol, lo que puede afectar la capacidad de conducir o utilizar maquinaria.

Se puede producir una potenciación del efecto depresor sobre el SNC al administrar concomitantemente antipsicóticos (neurolépticos), hipnóticos, ansiolíticos/sedantes, antidepresivos, analgésicos narcóticos, antiepilépticos, anestésicos y antihistamínicos sedantes. En el caso de analgésicos narcóticos también se puede producir un aumento de la sensación de euforia, lo que puede incrementar la dependencia psíquica.

Los compuestos que inhiben ciertas enzimas hepáticas (particularmente el citocromo P-450) pueden potenciar la actividad de las benzodiacepinas.

En menor grado, esto también es aplicable a aquellas benzodiacepinas que se metabolizan exclusivamente por conjugación.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No existen evidencias de alteración en resultados de pruebas de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES: Tal y como se ha descrito repetidamente en la literatura, las benzodiacepinas en general pueden dar lugar a dependencia física y psíquica, aunque este riesgo parece ser bastante inferior al que generalmente se ha venido comentando. De hecho, la práctica clínica diaria parece que ha demostrado que buena parte de los sujetos dejan de utilizar de forma espontánea estos fármacos cuando creen que ya no los necesitan. En cualquier caso, la dependencia no suele revestir especial gravedad y el síndrome de abstinencia que puede aparecer, caracterizado por irritabilidad, temor e insomnio, es de escasa intensidad. Únicamente en casos graves, especialmente aquellos que pueden sobrevenir después de la toma ininterrumpida del medicamento durante periodos muy prolongados, llegan a presentarse convulsiones y cuadros confusionales.

En el caso particular de alprazolam, se ha descrito un síndrome de abstinencia, con síntomas mayores y menores, tras la interrupción brusca del fármaco. Debido a que el alprazolam posee una vida media relativamente corta (12-15 horas), puede esperarse que aparezcan los síntomas de abstinencia ya en las 18-72 horas posteriores a la retirada del tratamiento. Se ha comprobado que la interrupción progresiva de terapia durante la cual se reducen progresivamente las dosis, constituye una medida eficaz para evitar la aparición de este fenómeno en aquellos casos, como el que nos ocupa, en el que el fármaco utilizado posee una vida media corta.

Insomnio de rebote y ansiedad: Se ha descrito un síndrome de carácter transitorio tras la retirada del tratamiento, caracterizado por la reaparición de los síntomas –aunque más acentuados– que dieron lugar a la instauración del mismo. Se puede acompañar por otras reacciones como cambios en el humor, ansiedad o trastornos del sueño e intranquilidad. Ya que la probabilidad de aparición de un fenómeno de retirada/rebote es mayor después de finalizar el tratamiento bruscamente, se recomienda disminuir la dosis de forma gradual hasta su supresión definitiva.

Duración del tratamiento: La duración del tratamiento debe ser la más corta posible (véase Dosis y vía de administración), pero no debe exceder las 8 a 12 semanas, incluyendo el tiempo necesario para proceder a la retirada gradual de la medicación.

Nunca debe prolongarse el tratamiento sin una reevaluación de la situación del paciente.

Puede ser útil informar al paciente al comienzo del tratamiento de que éste es de duración limitada y explicarle de forma precisa cómo disminuir la dosis progresivamente. Además es importante que el paciente sea consciente de la posibilidad de aparición de un fenómeno de rebote, lo que disminuirá su ansiedad ante los síntomas que pueden aparecer al suprimir la medicación.

Al utilizar las benzodiacepinas de acción corta en ciertas indicaciones puede suceder que el cuadro de retirada se manifieste con niveles plasmáticos terapéuticos, especialmente si la dosis utilizada era alta.

También, al igual que otras benzodiacepinas, el alprazolam presenta un cierto potencial de abuso, especialmente cuando es utilizado por aquellas personas con antecedentes de abuso de otras sustancias (alcohol, drogas).

Los tabletas de ZAMOPRAX® contienen lactosa, por tanto, en casos de intolerancia a ésta, deberá interrumpirse el tratamiento.

Además, las tabletas de ZAMOPRAX® y 0.5 mg contiene amarillo naranja S (E110) que puede causar reacciones de tipo alérgico, incluido asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico.

La capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria puede verse negativamente afectada por la sedación, amnesia, dificultad en la concentración y deterioro de la función muscular que pueden aparecer como consecuencia del tratamiento. Además, los periodos de sueño insuficientes pueden incrementar el deterioro del estado de alerta.

Amnesia: Las benzodiacepinas pueden inducir una amnesia anterógrada. Este hecho ocurre más frecuentemente transcurridas varias horas de la administración del medicamento, por lo que, para disminuir el riesgo asociado, los pacientes deberían asegurarse de que van a poder dormir de forma ininterrumpida durante 7-8 horas (véase Reacciones secundarias y adversas).

Reacciones psiquiátricas y paradójicas: Las benzodiacepinas pueden producir reacciones como, intranquilidad, agitación, irritabilidad, agresividad, delirios, ataques de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos sobre la conducta. En caso de que esto ocurriera, se deberá suspender el tratamiento.

Estas reacciones son más frecuentes en niños y ancianos.

Grupos especiales de pacientes: Las benzodiacepinas no deben administrarse a niños a no ser que sea estrictamente necesario; la duración del tratamiento debe ser la mínima posible. Los ancianos deben recibir una dosis menor.

También se recomienda utilizar dosis menores en pacientes con insuficiencia respiratoria crónica por el riesgo asociado de depresión respiratoria. Las benzodiacepinas no están indicadas en pacientes con insuficiencia hepática severa, por el riesgo asociado de encefalopatía.

Las benzodiacepinas no están recomendadas para el tratamiento de primera línea de la enfermedad psicótica.

Las benzodiacepinas no deben usarse solas para el tratamiento de la ansiedad asociada a depresión (riesgo de suicidio).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

La dosis se determinará con base en la gravedad de los síntomas y a la respuesta individual del paciente, aconsejándose utilizar la dosis efectiva más baja a fin de evitar la aparición de sedación excesiva o ataxia.

En este sentido, aquellos pacientes que no hayan recibido previamente medicación psicotrópica, necesitaran dosis más bajas que los ya tratados anteriormente con tranquilizantes menores, antidepresivos o hipnóticos. Cuando haya que interrumpir o suspender el tratamiento, las dosis se reducirán gradualmente a fin de evitar los síntomas de abstinencia.

Con el empleo de alprazolam pueden producirse habituación y dependencia, lo que aconseja precaución cuando se prescriba a sujetos con tendencia al abuso de drogas.

Duración del tratamiento: La duración global del tratamiento no deberá exceder de 8 a 12 semanas para la mayoría de los pacientes y comprenderá el periodo de disminución de la posología (véase Supresión del tratamiento).

En aquellos casos en que sea necesario prolongar el tratamiento, se hará durante periodos limitados, realizándose reevaluaciones precisas y repetidas del estado del paciente.

Supresión del tratamiento: La dosis se disminuirá lentamente de acuerdo a la buena práctica clínica.

Se sugiere que las reducciones diarias del fármaco no excedan de 0.5 mg cada tres días. Algunos pacientes pueden requerir una reducción todavía más lenta.

Es aconsejable explicar al paciente cómo debe disminuir progresivamente la dosis. Además es importante que el paciente esté alerta ante la posibilidad de un efecto rebote mientras se suprime el tratamiento.

Régimen de dosificación:

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosificación con benzodiacepinas se manifiesta generalmente por distintos grados de depresión del sistema nervioso central, que pueden ir desde somnolencia hasta coma.

En casos moderados, los síntomas incluyen somnolencia, confusión y letargia. En casos más serios, pueden aparecer ataxia, hipotonía, hipotensión, depresión respiratoria, pocas veces coma y muy raramente muerte.

Al igual que ocurre con otras benzodiacepinas, la sobredosis no representa una amenaza vital a no ser que su administración se combine con otros depresores centrales (incluyendo el alcohol).

El manejo clínico de la sobredosis de cualquier medicamento, siempre debe tener en cuenta la posibilidad de que el paciente haya ingerido múltiples productos.

Tras una sobredosis de benzodiacepinas, debe inducirse el vómito (antes de una hora) si el paciente conserva la conciencia o realizarse un lavado gástrico con conservación de la vía aérea si está inconsciente.

Si el lavado gástrico no aporta ninguna ventaja, deberá administrarse carbón activado para reducir la absorción. Deberá prestarse especial atención a las funciones respiratoria y cardiovascular si el paciente requiere ingreso en una unidad de cuidados intensivos.

Puede usarse el flumazenilo como antídoto.

PRESENTACIONES:

Tabletas de 0.25 mg: Cajas con blíster con 30 o 50 tabletas.

Tabletas de 0.50 mg: Cajas con blíster con 30 o 50 tabletas.

Tabletas de 2.0 mg: Cajas con blíster con 30 o 50 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere
receta médica la cual será retenida en la farmacia.
No se administre en mujeres embarazadas
y en periodo de lactancia. El uso prolongado,
aun a dosis terapéuticas, puede causar dependencia.
Literatura exclusiva para médicos.

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 510M2005, SSA II

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