FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada tableta contiene:
Maleato de enalapril 10 mg
Clorhidrato de lercanidipino 10 mg
Excipiente cbp 1 tableta
o
Cada tableta contiene:
Maleato de enalapril 20 mg
Clorhidrato de lercanidipino 10 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

ZANIDUAL® 10 mg/10 mg está indicado para el tratamiento de la hipertensión esencial. Puede emplearse en pacientes cuya presión arterial no esté adecuadamente controlada con ninguno de los dos fármacos en monoterapia.

También puede emplearse como tratamiento inicial en pacientes que probablemente necesiten varios medicamentos para alcanzar sus objetivos de presión arterial. La elección de ZANIDUAL® como tratamiento inicial de la hipertensión arterial, debe basarse en una evaluación de los beneficios y riesgos potenciales, la evaluación del riesgo cardiovascular del paciente y la probabilidad de que el paciente tolere la dosis más baja de ZANIDUAL®.

ZANIDUAL® 20 mg/10 mg está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial esencial en pacientes cuya presión arterial no esté adecuadamente controlada con ZANIDUAL® 10 mg/10 mg.

ZANIDUAL® 20 mg/10 mg está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial esencial de los pacientes que no se han controlado con la dosis de enalapril 20 mg en monoterapia.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

ZANIDUAL® es una combinación fija de un inhibidor de la ECA (enalapril) y un bloqueador de los canales de calcio (lercanidipino).
Propiedades farmacocinéticas: No se han observado interacciones farmacocinéticas en la administración concomitante de enalapril y lercanidipino.

Farmacocinética del enalapril:
Absorción: Enalapril se absorbe rápidamente por vía oral y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de una hora. Con base en la cantidad de fármaco recuperado en la orina, se calcula que el 60% del enalapril, administrado por vía oral en tabletas, se absorbe. La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal no influye en la absorción de enalapril administrado por vía oral.

Distribución: Después de la absorción, enalapril, administrado por vía oral, se hidroliza rápida y extensamente a enalaprilato, un potente inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina. Las concentraciones séricas máximas de enalaprilato se alcanzan aproximadamente 3 a 4 horas después de la administración de una dosis oral de maleato de enalapril. La vida media efectiva para la acumulación de enalapril, siguiendo con las concentraciones de enalaprilato, se alcanzó después de 4 días de tratamiento.

En el rango de concentraciones terapéuticamente relevantes, el grado de unión a proteínas plasmáticas de enalaprilato en seres humanos no es superior al 60%.
Biotransformación: Además de la conversión a enalaprilato, no existe evidencia de que haya otra vía metabólica significativa de enalapril.

Eliminación: El enalaprilato se excreta predominantemente por vía renal. Los compuestos principales presentes en la orina son enalaprilato, que representa alrededor del 40% de la dosis y enalapril sin cambio (aproximadamente 20%).

Insuficiencia renal: La exposición a enalapril y a enalaprilato aumenta en los pacientes con insuficiencia renal. En los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (depuración de creatinina 40-60 mL/min), el ABC del enalaprilato en estado de equilibrio, tras la administración de 5 mg/día, fue aproximadamente el doble que la observada en los pacientes con función renal normal. En los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina ≤ 30 mL/min), el ABC fue aproximadamente 8 veces mayor. En estos pacientes, la vida media efectiva de enalaprilato tras la administración de dosis múltiples de maleato de enalapril es más larga y el tiempo transcurrido hasta alcanzar el estado de equilibrio también es más largo (ver sección Dosis y vía de administración). El enalaprilato puede eliminarse de la circulación general por hemodiálisis. La velocidad de depuración en diálisis es de 62 mL/min.

Farmacocinética del lercanidipino:
Absorción: Lercanidipino se absorbe totalmente tras su administración oral y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de aproximadamente 1.5 a 3 horas.

Los perfiles de las concentraciones plasmáticas de los dos enantiómeros de lercanidipino son similares: El tiempo transcurrido para alcanzar la concentración plasmática máxima es el mismo y el ABC es en promedio 1.2 veces más alto para el enantiómero (S). La vida media de eliminación para los dos enantiómeros son esencialmente iguales. No se observa interconversión de los dos enantiómeros in vivo.

Debido a que el metabolismo del primer paso es elevado, la biodisponibilidad absoluta de lercanidipino oral, cuando se toma con las comidas, es de aproximadamente de 10%. Sin embargo, la biodisponibilidad tras la ingestión en ayunas en voluntarios sanos es un tercio menor.

La disponibilidad de lercanidipino oral es 4 veces mayor cuando se toma en las 2 horas siguientes a la ingestión de una comida rica en grasas. Por este motivo, el fármaco debe tomarse antes de las comidas.

Distribución: La distribución desde el plasma a los tejidos y órganos es rápida y extensa.

El grado de unión a las proteínas plasmáticas de lercanidipino es de más de 98%. Como las concentraciones de proteínas plasmáticas son menores de las normales en los pacientes con disfunción renal o hepática grave, la fracción libre del fármaco puede ser mayor en estos pacientes.

Biotransformación: La enzima CYP3A4 metaboliza extensamente lercanidipino; el compuesto original no se detecta en la orina ni en las heces. Lercanidipino se convierte predominantemente a metabolitos indicativos y aproximadamente 50% de la dosis se excreta en la orina.

Experimentos in vitro realizados en microsomas hepáticos humanos han demostrado que el lercanidipino inhibe ligeramente las dos enzimas CYP3A4 y CYP2D6 a concentraciones de 160 y 40 veces más altas que las concentraciones plasmáticas máximas que se alcanzan tras la administración de una dosis de 20 mg.

Además, estudios de interacciones realizados en seres humanos han demostrado que lercanidipino no modifica las concentraciones plasmáticas de midazolam, un sustrato típico de la enzima CYP3A4, ni las de metoprolol, un sustrato típico de la CYP2D6. Por lo tanto, a dosis terapéuticas, no se espera que lercanidipino inhiba la biotransformación de los fármacos metabolizados por las enzimas CYP3A4 y CYP2D6.

Eliminación: La eliminación se produce esencialmente mediante biotransformación.

Se ha calculado que la vida media de eliminación terminal de lercanidipino es de 8-10 horas, y debido a su elevado grado de unión a las membranas lípidicas, su actividad terapéutica dura 24 horas. No se ha observado que el fármaco se acumule tras la administración de dosis repetidas.

Linealidad/No linealidad: Con la administración oral de lercanidipino, las concentraciones plasmáticas que se alcanzan no son directamente proporcionales a la dosis (cinética no lineal). Después de la administración de 10, 20 o 40 mg, las concentraciones plasmáticas máximas fueron de una proporción de 1:3:8 y las áreas bajo las curvas de concentración plasmática-tiempo fueron de una proporción de 1:4:18, lo que indica que el metabolismo de primer paso se va saturando progresivamente. Por tanto, cuanto mayor es la dosis, mayor es la biodisponibilidad.

Información adicional sobre poblaciones especiales: Se ha demostrado que la farmacocinética de lercanidipino en los pacientes de edad avanzada y en los pacientes con disfunción renal leve a moderada o con disfunción hepática leve a moderada es similar a la observada en la población general de pacientes. Las concentraciones del fármaco son mayores (aproximadamente un 70%) en los pacientes con disfunción renal grave o en los que necesitan diálisis. En los pacientes con disfunción hepática moderada a grave es probable que la biodisponibilidad sistémica de lercanidipino sea mayor, porque el fármaco normalmente se metaboliza extensamente en el hígado.

Propiedades farmacodinámicas: En un estudio clínico piloto fase III, doble ciego, llevado a cabo en 342 pacientes que no respondieron a la monoterapia de lercanidipino 10 mg (definida como PADS [presión arterial diastólica en sedestación] 95-114 y PASS [presión arterial sistólica en sedestación] 140-189 mmHg), la reducción en la PASS fue de 5.4 mmHg con la combinación de enalapril 10 mg/lercanidipino 10 mg que con lercanidipino 10 mg después de 12 semanas de tratamiento (-7.7 mmHg vs -2.3 mmHg, p = 0.001). También la reducción de la PADS fue de 2.8 mmHg mayor con la combinación comparada con la monoterapia (-7.1 mmHg vs -4.3 mmHg, p = 0.001). El promedio de respuesta resultó significativamente superior con la combinación que con la monoterapia: 41% vs 24% (p < 0.001) para PASS y 35% vs 24% (p = 0.032) para PADS. Un porcentaje significativamente más alto de pacientes en tratamiento con la combinación experimentó una normalización de PASS (39% vs 22%, p < 0.001) y de PADS (29% vs 19%, p = 0.023) comparados con pacientes con monoterapia. En la fase de seguimiento de un estudio a largo plazo, la valoración de la combinación de enalapril 20 mg/lercanidipino 10 mg fue permitida siempre y cuando la PA permaneciera > 140/90 mmHg. La valoración se realizó en 133/221 pacientes y la PADS se normalizó después del análisis en 1/3 de estos casos.

En otro estudio clínico piloto fase III, doble ciego, llevado a cabo en 327 pacientes que no respondieron a la monoterapia de enalapril 20 mg (definidos como pacientes con PADS 95-114 y PASS 140-189 mmHg), la reducción en la PASS fue superior con la combinación de enalapril 20 mg/lercanidipino 10 mg comparada con la monoterapia (-9.8 vs -6.7 mmHg, p = 0.013) y la PADS (-9.2 vs -7.5 mmHg, p = 0.015). El promedio de respuesta no resultó significativamente superior con la combinación que con la monoterapia (53% vs 43%, p = 0.076 para PADS y 41% vs 33%, p = 0.116 para PASS) y un porcentaje no significativamente más alto de pacientes en tratamiento con la combinación experimentó una normalización de PADS (48% vs 37%, p = 0.055) y de PASS (33% vs 28%, p=0.325) comparada con pacientes con monoterapia. No existen datos comparativos con la combinación enalapril 20 mg/lercanidipino 20 mg.

El maleato de enalapril es un derivado de dos aminoácidos, L-alanina y L-prolina. La enzima convertidora de la angiotensina (ECA) es una peptidil-dipeptidasa que cataliza la conversión de la angiotensina I en la sustancia vasopresora angiotensina II. Después de su absorción, el enalapril se hidroliza a enalaprilato, el cual inhibe la ECA. La inhibición de la ECA hace que disminuyan las concentraciones plasmáticas de angiotensina II, lo que incrementa la actividad de la renina plasmática (debido a la desaparición del mecanismo de retroalimentación negativo que modula la liberación de renina) y reduce la secreción de aldosterona.

Como la ECA es una enzima idéntica a la cininasa II, enalapril también podría inhibir la degradación de la bradicinina, que es un péptido vasopresor potente. Sin embargo, se desconoce la importancia de este mecanismo para los efectos terapéuticos de enalapril.

Aunque se cree que el principal mecanismo por el que enalapril reduce la presión arterial es la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona, enalapril también tiene efectos antihipertensivos en los pacientes con concentraciones bajas de renina.

La administración de enalapril a pacientes hipertensos reduce la presión arterial en decúbito supino y en bipedestación sin incrementar significativamente la frecuencia cardiaca.

En raras ocasiones se han observado casos de hipotensión postural sintomática. En algunos pacientes el control óptimo de la presión arterial no se alcanza hasta después de unas semanas de tratamiento. El retiro abrupto de enalapril no se asocia con un aumento brusco de la presión arterial.

La inhibición eficaz de la actividad de la ECA, generalmente se produce 2 a 4 horas después de la administración oral de una dosis única de enalapril. El inicio de la acción antihipertensiva tiene lugar habitualmente al cabo de una hora y la reducción máxima de la presión arterial se observa 4 a 6 horas después de la administración. La duración de la acción depende de la dosis, pero se ha demostrado que con las dosis recomendadas los efectos antihipertensivos y hemodinámicos se mantienen durante al menos 24 horas.

En estudios hemodinámicos realizados en pacientes con hipertensión esencial se observó que la reducción de la presión arterial, se asoció a una disminución de la resistencia arterial periférica y a un aumento del gasto cardiaco, mientras que el cambio en la frecuencia cardiaca fue escaso o nulo. Tras la administración de enalapril, el flujo sanguíneo renal aumentó, pero la tasa de filtración glomerular permaneció sin cambios. No se observaron signos de retención de sodio o de agua. Sin embargo, en los pacientes con una tasa de filtración glomerular baja antes del tratamiento, esta tasa habitualmente aumentó.

En estudios clínicos a corto plazo realizados en pacientes diabéticos y no diabéticos con nefropatía, después de la administración de enalapril se observaron disminuciones en la albuminuria y de la excreción urinaria de IgG y de proteínas totales.

Lercanidipino es un antagonista del calcio del grupo de las dihidropiridinas que inhibe el flujo de calcio transmembrana del músculo cardiaco y músculo liso. El mecanismo de su acción antihipertensiva consiste en que produce un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, reduciendo así la resistencia periférica total. Debido a que su coeficiente de partición en la membrana es alto, lercanidipino tiene una acción antihipertensiva prolongada, y no produce efectos inotrópicos negativos porque tiene una elevada selectividad por los vasos sanguíneos.

Como la vasodilatación que produce lercanidipino ocurre de forma gradual, se han observado muy pocos casos de hipotensión aguda con taquicardia refleja en pacientes hipertensos.

Al igual que ocurre con otras 1,4-dihidropiridinas asimétricas, la actividad antihipertensiva del lercanidipino se debe principalmente a su enantiómero (S).

CONTRAINDICACIONES:

ZANIDUAL® no debe administrarse en:

• Hipersensibilidad a los principios activos (enalapril o lercanidipino), a cualquier inhibidor de la ECA, a cualquier bloqueador de los canales del calcio derivados de dihidropiridina o a cualquiera de los excipientes de este medicamento.

• Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo incluyendo estenosis aórtica.

• Insuficiencia cardiaca congestiva no tratada.

• Angina de pecho inestable.

• Durante el primer mes tras un infarto de miocardio.

• Insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/min) incluyendo pacientes bajo hemodiálisis.

• Insuficiencia hepática grave.

• Co-administración con: Inhibidores potentes de CYP3A4, ciclosporina, jugo de toronja.

• El uso concomitante de ZANIDUAL® con productos que contengan aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o deterioro renal (TFG < 60 mL/min/1.73 m2).

• Uso concomitante de ZANIDUAL® con sacubitril/valsartán. Enalapril no debe administrarse antes de las 36 horas posteriores a la última dosis de sacubitril/valsartán.

• Antecedentes de angioedema asociado con tratamiento previo con inhibidor de la ECA.

• Angioedema hereditario o idiopático.

• No se administre durante el embarazo ni la lactancia.

• No se administre a menores de 18 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

La combinación a dosis fijas de lercanidipino/enalapril no se debe administrar durante el embarazo ni la lactancia.

Para enalapril: El uso de inhibidores de la ECA (enalapril), no está recomendado en el primer trimestre de embarazo. El uso de los inhibidores de la ECA (enalapril) está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre de embarazo.

Las evidencias epidemiológicas referentes al riesgo de teratogenicidad de una exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no han sido concluyentes; sin embargo, no podemos excluir que haya un pequeño incremento en el riesgo. A menos que el tratamiento con los inhibidores de la ECA se considere esencial, las pacientes que planeen su embarazo deben cambiar su tratamiento antihipertensivo por otra alternativa con perfil de seguridad establecido para su uso en el embarazo. Cuando se diagnostique el embarazo, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA, y, si se considera apropiado, debe iniciarse un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición al tratamiento con inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre de embarazo produce toxicidad para el feto humano (descenso de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad en recién nacidos (insuficiencia renal, hipotensión, hiperkalemia). Si la exposición a los inhibidores de la ECA ocurre en el segundo trimestre de embarazo, se recomienda hacer una revisión ecográfica de la función renal y del cráneo. Los niños de madres que hayan tomado inhibidores de la ECA deben ser observados estrechamente en relación con la hipotensión. Enalapril atraviesa la placenta, pero ha sido extraído con éxito de la circulación neonatal mediante diálisis peritoneal en cantidades clínicamente relevantes. En teoría, puede también ser extraído por exanguinotransfusión.

Para lercanidipino: Estudios realizados en animales con lercanidipino no han mostrado efectos teratogénicos, pero sí han sido observados con otras dihidropiridinas. No hay datos clínicos disponibles sobre la exposición a lercanidipino de mujeres embarazadas, por lo que su uso en el embarazo no está recomendado; tampoco lo está en mujeres que están planeando quedar embarazadas.

Para la asociación de enalapril y lercanidipino: En consecuencia, no se recomienda el uso de ZANIDUAL® en el primer trimestre de embarazo y está contraindicado desde el segundo trimestre en adelante.

Lactancia con enalapril: Los datos farmacocinéticos limitados muestran concentraciones muy bajas en la leche materna.

Aunque estas concentraciones parecen ser clínicamente irrelevantes, el uso de enalapril en la lactancia materna no se recomienda para los bebés prematuros y durante las primeras semanas después del parto, debido al riesgo hipotético de efectos cardiovasculares y renales y porque no hay suficiente experiencia clínica. En el caso de un bebé mayor, se puede considerar el uso de enalapril en una madre que está amamantando si este tratamiento es necesario para la madre y se mantiene en observación al niño.

Lactancia con lercanidipino: Se desconoce si lercanidipino/metabolito se excreta(n) en la leche materna, por lo que no se recomienda el uso de lercanidipino durante la lactancia.

Lactancia enalapril y enalaprilato: No se recomienda el uso de ZANIDUAL® durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

La seguridad de ZANIDUAL® se ha evaluado en cinco estudios clínicos controlados doble ciego y en dos fases de extensión abierta a largo plazo. En total, 1,141 pacientes recibieron ZANIDUAL® en una dosis de 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg y 20 mg/20 mg. Las reacciones adversas observadas con la terapia de combinación han sido similares a las ya observadas con uno u otro de los componentes en monoterapia. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante el tratamiento con ZANIDUAL® fueron: tos (4.03%), mareo (1 .67%) y cefalea (1.67%).

En la tabla de abajo, las reacciones adveras reportadas en estudios clínicos controlados empleando ZANIDUAL® de 10 mg/10 mg y 20 mg/10 mg, y para las cuales existe una relación causal razonable, se enumeran según la Clasificación de Órganos y Sistemas de MedDRA y según frecuencias del siguiente modo: muy frecuentes (> 1/10), frecuenentes (≥ 1/100 a < 1/100), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000), muy raras (< 1/10,000) y no conocida (no p ueden ser estimadas con los datos disponibles).

Las reacciones adversas ocurridas en un solo paciente fueron clasificadas como raras.

Información adicional sobre los componentes individuales: Las reacciones adversas reportadas con uno de los dos componentes individuales (enalapril o lercanidipino) podrían ser una reacción adversa con ZANIDUAL®, incluso si no se han observado en los estudios clínicos o durante el periodo de post-comercialización.

Enalapril solo:

Entre las reacciones adversas reportadas para enalapril se encuentran:

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:

Poco frecuente: anemia (incluyendo aplásica y hemolítica).

Raras: neutropenia, disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito, trombocitopenia, agranulocitosis, depresión de la médula ósea, pancitopenia, linfadenopatía, enfermedades autoinmunes.

Trastornos endocrinos: No conocida: síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Poco frecuente: hipoglucemia.

Trastornos psiquiátricos:

Frecuente: depresión.

Poco frecuentes: confusión, nerviosismo, insomnio.

Raras: anormalidad del sueño, trastornos del sueño.

Trastornos del sistema nervioso:

Muy frecuentes: mareos.

Frecuentes: cefalea, síncope, alteración del gusto.

Poco frecuentes: somnolencia, parestesia, vértigo.

Trastornos oculares:

Muy frecuentes: visión borrosa.

Trastornos del oído y del laberinto:

Poco frecuentes: tinnitus.

Trastornos cardiacos:

Frecuentes: dolor de pecho, alteraciones del ritmo, angina de pecho, taquicardia.

Poco frecuentes: palpitaciones, infarto de miocardio o evento vascular cerebral (Las tasas de incidencia fueron comparables a las de los grupos de placebo y de control activo en los estudios línicos), posiblemente secundario a una hipotensión excesiva en pacientes de alto riesgo.

Trastornos vasculares:

Frecuentes: hipotensión (incluyendo hipotensión ortostática).

Poco frecuentes: rubor, hipotensión ortostática.

Raro: fenómeno de Raynaud.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Muy frecuentes: tos.

Frecuentes: disnea.

Poco frecuentes: rinorrea, dolor de garganta y ronquera, broncoespasmo/asma.

Raras: infiltrados pulmonares, rinitis, alveolitis alérgica/ neumonía eosinofílica.

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuentes: náuseas.

Frecuentes: diarrea, dolor abdominal.

Poco frecuentes: íleo, pancreatitis, vómitos, dispepsia, estreñimiento, anorexia, irritaciones gástricas, sequedad de boca, úlcera péptica.

Raras: estomatitis/ulceraciones aftosas, glositis.

Muy raras: angioedema intestinal.

Trastornos hepatobiliares:

Raras: insuficiencia hepática, hepatitis (ya sea hepatocelular o colestásica), hepatitis (incluida necrosis), colestasis (incluyendo ictericia).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Frecuentes: erupción cutánea, hipersensibilidad/edema angioneurótico: edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe.

Poco frecuentes: diaforesis, prurito, urticaria, alopecia.

Raras: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, necrólisis epidérmica tóxica, pénfigo, eritrodermia.

Se ha informado un complejo de síntomas que puede incluir algunos o todos los siguientes: fiebre, serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis, ANA positivo, elevado VSG, eosinofilia y leucocitosis. Erupción cutánea, fotosensibilidad u otras manifestaciones dermatológicas.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos:

Poco frecuentes: calambres musculares.

Trastornos renales y urinarios:

Poco frecuentes: disfunción renal, insuficiencia renal, proteinuria.

Rara: oliguria.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Poco frecuente: impotencia.

Rara: ginecomastia.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:

Muy frecuentes: astenia.

Frecuente: fatiga.

Poco frecuentes: malestar, fiebre.

Investigaciones:

Frecuentes: hiperkalemia, aumento de la creatinina sérica.

Poco frecuentes: aumento de la urea en sangre, hiponatremia.

Raras: elevación de las enzimas hepáticas, elevación de la bilirrubina sérica.

Lecarnidipino solo:

Las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia en estudios clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización para lercanidipino son: edema periférico, cefalea, rubor, taquicardia y palpitaciones.

Trastornos del sistema inmune:

Raras: hipersensibilidad.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuente: cefalea.

Poco frecuente: mareo.

Rara: somnolencia, síncope.

Trastornos cardiacos:

Frecuentes: taquicardia, palpitaciones.

Raras: angina de pecho.

Trastornos vasculares:

Frecuente: rubor.

Poco frecuente: hipotensión.

Trastornos gastrointestinales:

Poco frecuentes: náusea, dispepsia, dolor abdominal superior.

Raras: vómito, diarrea.

No conocidas: hipertrofia gingival,1 drenaje peritoneal turbio.1

Trastornos hepatobiliares:

No conocida: aumento de las transaminasas séricas.1

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Poco frecuentes: erupción cutánea, prurito.

Raras: urticaria.

No conocida: angioedema1

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Poco frecuentes: mialgia.

Trastornos renales y urinarios:

Poco frecuentes: poliuria.

Raro: polaquiuria.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:

Frecuentes: edema periférico.

Poco frecuentes: astenia, fatiga.

Raras: dolor de pecho.

1Reacciones adversas derivadas de notificaciones espontáneas posterior a la comercialización a nivel mundial.

Algunas dihidropiridinas rara vez pueden causar dolor precordial o angina de pecho. Muy raramente, los pacientes con angina de pecho preexistente pueden experimentar una mayor frecuencia, duración o gravedad de estos ataques. Se pueden observar casos aislados de infarto de miocardio.

El lercanidipino no parece tener ningún efecto adverso sobre la glucosa en sangre o los niveles de lípidos en suero.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

La toxicidad potencial de la combinación fija de enalapril y lercanidipino tras su administración oral se estudió en ratas durante periodos de hasta 3 meses y en dos pruebas de genotoxicidad. La combinación no alteró el perfil toxicológico de sus dos componentes.

Existen los siguientes datos para los componentes individuales, enalapril y lercanidipino.

Enalapril: Según los datos preclínicos de estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinógeno, enalapril no supone un riesgo especial para los seres humanos.

Los estudios de toxicidad reproductiva sugieren que enalapril no tiene efectos sobre la fertilidad y actividad reproductora en ratas y no es teratógeno. En un estudio en el que se trató a ratas hembras antes del apareamiento y durante la gestación, se produjo un aumento de la incidencia de muerte de las crías durante la lactancia. Se ha demostrado que el compuesto atraviesa la placenta y se elimina con la leche materna. Se ha demostrado que los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, como clase, inducen efectos adversos sobre desarrollo fetal tardío, produciendo incluso la muerte fetal y defectos congénitos que, sobre todo, afectan el cráneo. Se han reportado casos de fetotoxicidad, retraso del crecimiento intrauterino y persistencia del conducto arterioso. Estas anomalías del desarrollo se cree que son en parte debidas a la acción directa de los inhibidores de la ECA sobre el sistema de angiotensina renina fetal y en parte debida a la isquemia resultante de la hipotensión maternal y disminución del flujo sanguíneo placenta-feto y de la liberación de nutrientes/oxígeno al feto.

Lercanidipino: Los efectos más relevantes que se han observado en los estudios a largo plazo realizados en ratas y perros estaban relacionados, directa o indirectamente, con los efectos conocidos de las dosis elevadas de antagonistas del calcio, reflejando sobre todo una actividad farmacodinámica exagerada.

Lercanidipino no fue genotóxico y no se observaron signos de carcinogenicidad.

El tratamiento con lercanidipino no tuvo efectos sobre la fertilidad ni sobre la función reproductora en general en ratas, pero a dosis más elevadas, lercanidipino indujo a pérdidas de pre y post-implantación y un retraso en el desarrollo fetal. No hubo evidencia de efectos teratogénicos en ratas y conejos; pero otras dihidropiridinas han producido efectos teratogénicos en animales. Lercanidipino produjo distocia cuando se administró a altas dosis (12 mg/kg/día) durante el parto.

La distribución de lercanidipino y/o sus metabolitos en animales gestantes y su excreción en la leche materna no ha sido investigada.
Fertilidad: No hay datos clínicos disponibles con lercanidipino. En alguno pacientes tratados con bloqueadores de los canales del calcio se han reportado cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides, lo cual puede dificultar la fecundación. En casos donde la fecundación in vitro ha fallado de forma repetida y donde no se ha encontrado otra explicación posible, debe considerarse la posibilidad de que la causa sea el tratamiento con bloqueadores de los canales del calcio.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

El efecto antihipertensivo de ZANIDUAL® podría potenciarse con el uso de otros medicamentos que disminuyan la presión arterial tales como los diuréticos, beta-bloqueadores, alfa-bloqueadores y otras sustancias.
Además, se han observado las siguientes interacciones con el uso de uno u otro componente del producto combinado.

Maleato de enalapril:
Doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS): Los datos de estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina aldosterona (RAAS), mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, bloqueadores del receptor de la angiotensina II o aliskiren, se asocia con una mayor frecuencia de eventos adversos como hipotensión, hiperkalemia y disminución de la función renal (incluida la insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un único agente que actúa como RAAS.

Diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio: Los inhibidores de la ECA atenúan la pérdida de potasio inducida por diuréticos. Los diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio pueden llevar a aumentos significativos en el potasio sérico. Si está indicado el uso concomitante debido a una hiperkalemia demostrada, deben usarse con precaución y con un control frecuente del potasio sérico.

Co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol): Los pacientes que toman cotrimoxazol concomitante (trimetoprim/sulfametoxazol) pueden tener un mayor riesgo de hiperkalemia.

Ciclosporina: El tratamiento concomitante de inhibidores de la ECA con ciclosporina puede provocar hiperkalemia. Se recomienda control frecuente del potasio sérico.
Heparina: El tratamiento concomitante de inhibidores de la ECA con heparina puede provocar hiperkalemia.

Se recomienda control frecuente del potasio sérico.

Otros agentes antihipertensivos: El uso concomitante de estos agentes puede aumentar los efectos hipotensores del enalapril. El uso concomitante con nitroglicerina y otros nitratos u otros vasodilatasores puede reducir aún mas la presión arterial.

Litio: El uso concomitante de diuréticos tiazídicos con inhibidores de la ECA puede aumentar aún más los niveles de litio y aumentar el riesgo de toxicidad por litio. No se recomienda el uso de enalapril con litio, pero si la combinación resulta necesaria, se debe realizar un control cuidadoso de los niveles de litio en suero.

Antidepresivos tricíclicos/Antipsicóticos/Anestésicos/Narcóticos: El uso concomitante de ciertos medicamentos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con inhibidores de la ECA puede resultar en una mayor reducción de la presión arterial.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que incluyen inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2): Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores de la COX-2) pueden reducir el efecto de los diuréticos y otros fármacos antihipertensivos. Por lo tanto, el efecto antihipertensivo de los antagonistas de los receptores de la angiotensina 11 o de los inhibidores de la ECA puede ser atenuado por los AINE, incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2.

La administración conjunta de AINE (incluidos los inhibidores de la COX-2) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II o los inhibidores de la ECA, ejerce un efecto aditivo sobre el aumento del potasio sérico y puede producir un deterioro de la función renal. Estos efectos suelen ser reversibles. En raras ocasiones, puede producirse insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con función renal comprometida (como los ancianos o los pacientes que tienen un volumen reducido, incluidos los que reciben tratamiento con diuréticos). Por lo tanto, la combinación debe administrarse con precaución en pacientes con función renal comprometida. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y se debe considerar monitorear la función renal después de iniciar el tratamiento concomitante y periódicamente después.

Oro: Las reacciones nitritoides (los síntomas incluyen enrojecimiento facial, náusea, vómito e hipotensión) se han notificado raramente en pacientes en tratamiento con oro inyectable (aurotiomalato de sodio) y tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA, incluido el enalapril.

Simpaticomiméticos: Los simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA.

Antidiabéticos: Los estudios epidemiológicos han sugerido que la administración concomitante de los inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglucemiantes orales) puede causar un aumento del efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno parece ser más probable que ocurra durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal.

Alcohol: El alcohol aumenta el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA.

Ácido acetilsalicílico, trombolíticos y bloqueadores: Enalapril puede administrarse de forma segura concomitantemente con ácido acetilsalicílico (en dosis cardiológicas), trombolíticos y bloqueadores β.

Lercanidipino:

lnhibidores de CYP3A4: Se sabe que lercanidipino es metabolizado por la enzima CYP3A4 y, por lo tanto, los inhibidores de la CYP3A4 administrados simultáneamente pueden interactuar con el metabolismo y la eliminación de lercanidipino. Un estudio de interacción con el ketoconazol, un inhibidor fuerte del CYP3A4, mostró un aumento considerable en los niveles plasmáticos de lercanidipino (un aumento de 15 veces del ABC y un aumento de 8 veces de la Cmáx. para el eutómero S-lercanidipino).

Debe evitarse la prescripción conjunta de lercanidipino con inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicina, troleandomicina, claritromicina).

Ciclosporina: Se han observado niveles plasmáticos aumentados de lercanidipino y ciclosporina después de la administración concomitante. Un estudio en voluntarios sanos jóvenes mostró que cuando se administra ciclosporina 3 horas después de la ingesta de lercanidipi no, los niveles plasmáticos de lercanidipino no cambiaron, mientras que el ABC de ciclosporina aumentó en un 27%. Sin embargo, la administración conjunta de lercanidipino con ciclosporina ha pravocado u aumento de 3 veces de los niveles plasmáticos de lercanidipino y un aumento de 21% del ABC de ciclosporina.

La ciclosporina y el lercanidipino no deben administrarse juntos:

Pomelo o jugo de toronja: En cuanto a otras dihidropiridinas, lercanidipino es sensible a la inhibición del metabolismo por la toronja o el jugo de toronja, con el consiguiente aumento de su disponibilidad sistémica y el aumento del efecto hipotensor. Lercanidipino no debe tomarse con toronja o jugo de toronja.

Inductores de CYP3A4: La administración conjunta de lercanidipino con inductores del CYP3A4 como anticonvulsivos (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) y rifampicina debe abordarse con precaución, ya que el efecto antihipertensivo puede reducirse y la presión arterial debe controlarse con más frecuencia de lo habitual.

Alcohol: Se debe evitar el alcohol, ya que puede potenciar el efecto de los fármacos antihipertensivos vasodilatadores.

Sustratos de CYP3A4: Se debe tener precaución cuando lercanidipino se prescriba junto con otros sustratos de CYP3A4 como terfenadina, astemizol, fármacos antiarrítmicos de clase 111 , como amiodarona, quinidina, sotalol.

Midazolam: Cuando se administra concomitantemente a una dosis de 20 mg con midazolam V.O. a los voluntarios adultos mayores, la absorción de lercanidipino aumentó (aproximadamente un 40%) y la tasa de absorción disminuyó (el tmáx. se retrasó de 1.75 a 3 horas). Las concentraciones de midazolam no fueron modificadas.

Metoprolol: Cuando se coadministró lercanidipino con metoprolol, un β bloqueador eliminado principalmente por el hígado, la biodisponibilidad del metoprolol no se modificó, mientras que la de lercanidipino se redujo en un 50%. Este efecto puede deberse a la reducción en el flujo sanguíneo hepático causado por los β bloqueadores y, por lo tanto, puede ocurrir con otros medicamentos de esta clase. En consecuencia, lercanidipino puede administrarse de manera segura con los medicamentos bloqueadores de los receptores β adrenérgicos, pero puede ser necesario un ajuste de la dosis.

Digoxina: La administración concomitante de 20 mg de lercanidipino en pacientes con tratamiento crónico con β-metildigoxina no mostró evidencia de interacción farmacocinética. Sin embargo, se observó un aumento medio de 33% en la Cmáx. de digoxina, mientras que el ABC y la depuración renal no se modificaron significativamente. Los pacientes en tratamiento concomitante con digoxina deben ser estrechamente monitorizados clínicamente para detectar signos de toxicidad por digoxina.

Fluoxetina: Un estudio de interacción con fluoxetina (un inhibidor de CYP2O6 y CYP3A4), realizado en voluntarios de una edad de 65 ± 7 años (media ± s.d.), no mostró modificaciones clínicamente relevantes de la farmacocinética de lercanidipino.

Cimetidina: La administración concomitante de cimetidina 800 mg dosis diarias no causa modificaciones significativas en los niveles plasmáticos de lercanidipino, pero se requiere precaución a dosis más altas, ya que la biodisponibilidad y el efecto hipotensor de lercanidipino pueden aumentar.

Simvastatina: Cuando una dosis de 20 mg de lercanidipino se coadministró repetidamente con 40 mg de simvastatina, el ABC de lercanidipino no se modificó significativamente, mientras que el ABC de simvastatina aumentó en un 56% y el de su metabolito activo, β-hidroxiácido en un 28%. Es poco probable que tales cambios sean de relevancia clínica. No se espera interacción cuando se administra lercanidipino por la mañana y simvastatina por la noche, como se indica para tal medicamento.

Warfarina: La administración concomitante de 20 mg de lercanidipino a voluntarios sanos en ayunas no alteró la farmacocinética de warfarina.

Otros medicamentos que afectan la presión arterial: Al igual que con todos los medicamentos antihipertensivos, se puede observar un aumento de los efectos hipotensores cuando se administra lercanidipino con otros medicamentos que afectan la presión arterial, como los bloqueadores alfa para el tratamiento de los síntomas urinarios, los antidepresivos tricíclicos y los neurolépticos. Por el contrario, se puede observar una reducción del efecto hipotensor con un uso concomitante con corticosteroides.

Población pediátrica: Los estudios de interacción sólo se han realizado en adultos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

En estudios clínicos controlados usando ZANIDUAL® 10 mg/10 mg se reportaron incremento de anticuerpos antinucleares (AAN) positivos, incremento de la velocidad de sedimentación eritrocitaria (VSE), eosinofilia, leucocitosis, incremento del potasio sérico, creatinina y urea en sangre, disminución de sodio sanguíneo y aumentos reversibles de las concentraciones séricas de transaminasas hepáticas.

Con enalapril 20 mg, se ha reportado: Potasio, creatinina y urea elevadas en sangre, sodio bajo en sangre y ocasionalmente hemoglobina baja, hematócrito bajo, enzimas hepáticas elevadas, bilirrubina sanguínea elevada.

Lercanidipino no parece tener ningún efecto adverso sobre las concentraciones sanguíneas de glucosa ni sobre las concentraciones séricas de lípidos.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hipotensión sintomática:

Se debe monitorizar cuidadosamente cuando se administra enalapril en:

• Hipotensión severa con presión arterial sistólica menor de 90 mmHg.

• Insuficiencia cardiaca descompensada.

La hipotensión sintomática es rara en pacientes hipertensos no complicados. En pacientes hipertensos que reciben enalapril, la hipotensión sintomática es más probable que ocurra si el paciente tiene disminuido el volumen circulante debido, por ejemplo, a tratamientos con diuréticos, restricción de la ingesta de sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómito. En pacientes con insuficiencia cardiaca, con o sin insuficiencia renal asociada, se ha observado hipotensión sintomática. Ésta es más probable que ocurra en aquellos pacientes con grados más graves de insuficiencia cardiaca, como se refleja por el uso de dosis más altas de diuréticos del asa, hiponatremia o insuficiencia renal funcional. Se debe vigilar cuidadosamente a estos pacientes tanto al iniciar el tratamiento como cada vez que se ajuste la dosificación de enalapril y/o del diurético.

Consideraciones similares pueden ser aplicables a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, en los que una disminución excesiva de la presión arterial podría ocasionar un infarto de miocardio o un evento vascular cerebral.

Si se produce hipotensión, el paciente debe colocarse en posición de decúbito y, si es necesario, se le debe administrar solución salina isotónica por vía intravenosa. Una respuesta hipotensiva pasajera no constituye contraindicación para dosis posteriores, que generalmente pueden administrarse sin problemas una vez que la presión arterial ha aumentado después de la expansión de volumen.

En algunos pacientes con insuficiencia cardiaca y presión arterial normal o baja, enalapril puede ocasionar un descenso adicional de la presión arterial sistémica. Este efecto es previsible y generalmente no obliga a interrumpir el tratamiento. Si aparecen síntomas de hipotensión, puede ser necesario disminuir la dosis y/o suspender la administración del diurético y/o enalapril.

Síndrome del seno cardiaco: Se debe tener especial precaución en el uso de lercanidipino en pacientes con patología del seno cardiaco (sin marcapasos).

Disfunción ventricular izquierda y enfermedad isquémica cardiaca: Aunque estudios hemodinámicos controlados revelaron la ausencia de alteraciones de la función ventricular, se requiere tener cuidado cuando pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo son tratados con bloqueadores de los canales del calcio. Se ha sugerido que algunas dihidropiridinas de vida media corta pueden estar asociadas a un riesgo cardiovascular elevado en pacientes con enfermedad isquémica coronaria. Aunque lercanidipino es de larga duración de acción, también se debe tener precaución con este tipo de pacientes. En raras ocasiones, algunas dihidropiridinas pueden causar dolor precordial o angina de pecho. Muy raramente, pacientes con angina de pecho preexistente pueden experimentar aumento de la frecuencia, duración o gravedad de estos ataques. Se han observado casos aislados de infarto de miocardio.

Uso en insuficiencia renal: Se requiere precaución especial con enalapril cuando se inicia el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. En estos pacientes se requiere una monitorización especial del potasio y la creatinina séricas cuando son tratados con enalapril.

En pacientes con insuficiencia cardiaca grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal, se ha comunicado insuficiencia renal en asociación con enalapril. Si se descubre rápidamente y se trata adecuadamente, la insuficiencia renal asociada al tratamiento con enalapril es normalmente reversible.

Algunos pacientes hipertensos, sin indicios de enfermedad renal preexistente, han presentado aumentos de la urea sanguínea y de la creatinina cuando se les ha administrado enalapril al mismo tiempo que un diurético. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de enalapril y/o suspender la administración del diurético. Esta situación puede aumentar la posibilidad de estenosis de la arteria renal subyacente (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo, hipertensión renovascular).

Diálisis peritoneal: Lercanidipino se ha asociado con el desarrollo de efluentes peritoneales turbos en pacientes en diálisis peritoneal. La turbidez se debe a una mayor concentración de triglicéridos en el efluente peritoneal. Si bien el mecanismo es desconocido, la turbidez tiende a resolverse rápidamente después de retirar lercanidipino. Este efluente peritoneal se puede confundir con una peritonitis infecciosa con la consiguiente hospitalización innecesaria y administración de antibióticos de forma empírica.

Hipertensión renovascular: Cuando los pacientes que presentan estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria renal de un único riñón funcionante reciben tratamiento con inhibidores de la ECA, aumenta el riesgo de hipotensión e insuficiencia renal con cambios leves en la creatinina sérica. En estos pacientes, el tratamiento se iniciará bajo estricta vigilancia médica con dosis bajas y ajuste cuidadoso de la dosis. La función renal debe ser evaluada al principio y controlarla durante todo el tratamiento.

Trasplante renal: No hay experiencia relativa a la administración de lercanidipino o enalapril en pacientes con un trasplante reciente de riñón. Por tanto, no se recomienda el tratamiento de estos pacientes con ZANIDUAL®.

Insuficiencia hepática: El efecto antihipertensivo de lercanidipino puede potenciarse en pacientes con disfunción hepática.

Raramente, los inhibidores de la ECA se han asociado a un síndrome que comienza con ictericia colestática y progresa hasta necrosis hepática fulminante y, en ocasiones, muerte. Se desconoce el mecanismo de este síndrome. Si un paciente que recibe tratamiento con inhibidores de la ECA presenta ictericia o elevaciones importantes de las enzimas hepáticas, se suspenderá la administración del inhibidor de la ECA y será sometido al seguimiento médico apropiado.

Neutropenia/agranulocitosis: En pacientes tratados con inhibidores de la ECA, se han comunicado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y sin otras complicaciones, la neutropenia es rara. Debe utilizarse enalapril con extrema precaución en pacientes con enfermedad del colágeno vascular, aquellos sometidos a un tratamiento inmunosupresor, tratamiento con alopurinol o procainamida, o que presentan una combinación de estas complicaciones, sobre todo si la función renal estaba alterada previamente. Algunos de ellos desarrollaron infecciones graves que en unos pocos casos no respondieron al tratamiento intenso con antibiótico. Si se emplea enalapril en estos pacientes, hay que considerar la realización periódica de controles de leucocitos para informar sobre cualquier signo de infección.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico: Ha aparecido edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo enalapril. Esto puede suceder en cualquier momento durante el tratamiento. En estos casos, se debe suspender de inmediato la administración de enalapril y se establecerá una vigilancia adecuada hasta asegurarse de la completa resolución de los síntomas antes de dar de alta al paciente. En aquellos casos en los que el edema se ha limitado a la cara y los labios, sin dificultad respiratoria, los pacientes pueden requerir una observación prolongada, ya que el tratamiento con antihistamínicos y costicosteroides puede no ser suficiente.

El edema angioneurótico asociado al edema de laringe puede ser mortal. Si afecta a la lengua, la glotis o la laringe puede provocar obstrucción respiratoria, por lo que se debe administrar rápidamente el tratamiento apropiado (ejemplo: administración subcutánea de adrenalina [diluida 1:1.000]) y/o medidas para asegurar una vía aérea adecuada.

Se ha informado que los pacientes de raza negra que reciben inhibidores de la ECA tienen una mayor incidencia de Angioedema en comparación con los que no son de raza negra.

Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con un tratamiento de inhibidores de la ECA, puede tener un mayor riesgo de angioedema al ser tratados con un inhibidor de la ECA.

El uso concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitril/valsartán está contraindicado debido al incremento del riesgo de angioedema. El tratamiento con sacubitril/valsartán no debe iniciarse antes de las 36 horas posteriores a la última dosis de enalapril. El tratamiento con enalapril no debe iniciarse antes de las 36 horas posteriores a la última dosis de sacubitril/valsartán.

El uso concomitante de inhibidores de la ECA con racecadotrilo, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina puede aumentar el riesgo de angioedema (por ejemplo, Inflamación de las vías respiratorias o la lengua, con o sin insuficiencia respiratoria). Se debe tener precaución al iniciar racecadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina en un paciente que ya esté tomando un inhibidor de la ECA.

Reacciones anafilactoides durante la desensibilización a venenos de insectos: Raramente, pacientes que han recibido inhibidores de la ECA durante la desensibilización a veneno de insectos han sufrido reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones pueden ser evitadas suspendiendo temporalmente el tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de cada dosis de desensibilización.

Reacciones anafilactoides en el curso de aféresis con LDL: Raramente, algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA durante una aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con sulfato de dextrano han sufrido reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente el tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de cada aféresis.

Pacientes con diabetes: En pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina, se debe vigilar estrechamente el control glucémico durante el primer mes de tratamiento combinado con un inhibidor de la ECA.

Tos: Se ha comunicado la aparición de tos con el uso de inhibidores de la ECA. La tos es característicamente no productiva y persistente, y desaparece al suspender el tratamiento. La tos inducida por inhibidores de la ECA debe considerarse como parte del diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía/anestesia: En los pacientes sometidos a operaciones de cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que provocan hipotensión, enalapril bloquea la formación de angiotensina II inducida por la liberación compensadora de renina. En esos casos, si se produce hipotensión y se considera que es debida a ese mecanismo, se puede corregir aumentando el volumen plasmático.

Potasio sérico: Los inhibidores de la ECA pueden causar hiperkalemia debido a que inhiben la liberación de aldosterona. El efecto no suele ser significativo en pacientes con función renal normal.

Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal y/o en pacientes que toman suplementos de potasio (incluidos los sustitutos de la sal), diuréticos ahorradores de potasio, trimetoprima o cotrimoxazol también conocidos como trimetoprim/sulfametoxazol y especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina, puede provocar hiperkalemia. Los diuréticos ahorradores de potasio y los bloqueantes de los receptores de angiotensina deben usarse con precaución en pacientes que reciben inhibidores de la ECA, y deben controlarse el potasio sérico y la función renal.

Litio: La combinación de litio y enalapril generalmente no se recomienda.

Doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS): Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren aumentan el riesgo de hipotensión, hiperkalemia y disminución de la función renal (incluida la insuficiencia renal aguda). Por tanto, no se recomienda el bloqueo dual de RAAS mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren.

Si la terapia de bloqueo dual se considera absolutamente necesaria, esto sólo debe ocurrir bajo la supervisión de un especialista y sujeto a un monitoreo frecuente y cercano de la función renal, los electrolitos y la presión arterial.

Los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II no deben utilizarse concomitantemente en pacientes con nefropatía diabética.

Inductores del CYP3A4: Los inductores del CYP3A4 tales como los anticonvulsivantes (ejemplo: fenitoína, carbamazepina y rifampicina) pueden reducir los niveles de lercanidipino en plasma y por consiguiente, la eficacia de lercanidipino puede ser menor de la esperada.

Diferencias étnicas: Al igual que con los inhibidores de la ECA, el enalapril es aparentemente menos eficaz para disminuir la presión arterial en pacientes de raza negra, posiblemente porque los niveles de renina en plasma suelen ser más bajos en la población negra hipertensa.

Embarazo: ZANIDUAL® no está recomendado durante el embarazo.

Lactancia: ZANIDUAL® no está recomendado durante la lactancia.

Uso pediátrico: La seguridad y la eficacia de esta asociación no han sido demostradas en estudios controlados en niños.

Alcohol: Se debe evitar el consumo de alcohol en este tratamiento, ya que puede potenciarse el efecto vasodilatador de los antihipertensivos.

Lactosa: Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar ZANIDUAL®.

No se administre a menores de 18 años.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria:

La experiencia clínica con ZANIDUAL® y sus constituyentes sugieren que es poco probable que altere la capacidad de conducir o utilizar maquinaria. Sin embargo, se debe tener precaución, ya que puede producir mareo, astenia, fatiga y raramente somnolencia.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

En pacientes cuya presión arterial no esté adecuadamente controlada con lercanidipino 10 mg solo, pueden ser tratados con lercanidipino ajustando la dosis a 20 mg en monoterapia, o bien, cuando sea clínicamente apropiado, puede considerarse un cambio directo de monoterapia a la combinación fija de ZANIDUAL® 10 mg/10 mg.

La dosis recomendada es un comprimido una vez al día, 15 minutos antes de los alimentos. El tratamiento debe administrarse preferentemente por la mañana. Este medicamento no debe administrarse junto con jugo de toronja.

En pacientes cuya presión arterial no esté adecuadamente controlada con el tratamiento de enalapril 20 mg solo, pueden ser tratados, ya sea, con dosis mayores de enalapril en monoterapia, o bien, cambiar al tratamiento con ZANIDUAL® 20 mg/10 mg.

Puede recomendarse un ajuste individual de la dosis con los componentes. Y cuando sea clínicamente apropiado, puede considerarse un cambio directo de la monoterapia a combinación fija.

La dosis recomendada es de una tableta una vez al día, 15 minutos antes de los alimentos. El tratamiento debe administrarse preferentemente por la mañana. Este medicamento no debe administrarse junto con jugo de toronja.

Pacientes de edad avanzada:

La dosis dependerá de la función renal de los pacientes.

Niños y adolescentes menores de 18 años:

Dado que no existe experiencia clínica en pacientes menores de 18 años, actualmente no se recomienda su uso en niños y adolescentes.

Uso en pacientes con disfunción renal:

ZANIDUAL® está contraindicado en pacientes con disfunción renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/min) o en pacientes en tratamiento con hemodiálisis. Es necesaria una especial precaución cuando se inicia el tratamiento en pacientes con disfunción renal de leve a moderada.

Uso en pacientes con disfunción hepática: ZANIDUAL® está contraindicado en disfunción hepática grave. Se necesita una especial precaución cuando se inicia el tratamiento en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

En la experiencia post-comercialización, se notificaron algunos casos de sobredosis intencional que requirieron hospitalización con la administración de enalapril/lercanidipino en dosis de 100 a 1000 mg cada una. Los síntomas informados (disminución de la presión arterial sistólica, bradicardia, inquietud, somnolencia y dolor en el lado) también podrían deberse a la administración concomitante de dosis altas de otros medicamentos (por ejemplo, bloqueadores beta).

Experiencia en sobredosis con enalapril y lecarnidipino solos: Existen datos escasos sobre la sobredosis de enalapril en seres humanos. La manifestación más prominente de sobredosis comunicada hasta ahora es hipotensión grave (que empieza unas 6 horas después de la ingestión de los comprimidos), con bloqueo concomitante del sistema renina-angiotensina y letargo. Los síntomas asociados con la sobredosis de inhibidores de la ECA, pueden incluir choque circulatorio, trastornos electrolíticos, insuficiencia, renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos. Los niveles séricos de enalaprilatos son 100 y 200 veces superiores a los observados habitualmente después de que se informaron dosis terapéuticas después de ingerir 300 mg y 440 mg de enalapril, respectivamente.

Al igual que con otras dihidropiridinas, la sobredosis de lercanidipino produce una vasodilatación periférica excesiva con hipotensión marcada y taquicardia refleja. Sin embargo, a dosis muy altas, la selectividad periférica puede perderse, lo que provoca bradicardia y un efecto inotrópico negativo.

Las reacciones adversas más comunes asociadas a los casos de sobredosis han sido hipotensión, mareo, dolor de cabeza y palpitaciones.

El tratamiento recomendado de la sobredosis es una infusión intravenosa de solución salina. Si el paciente presenta hipotensión, debe colocarse al paciente en la posición de choque. También puede considerarse el uso de una infusión de angiotensina II y/o de catecolaminas intravenosas, si se dispone de ellas. Si el paciente ha ingerido los comprimidos hace poco, deben tomarse medidas para eliminar el maleato de enalapril. El enalaprilato puede eliminarse de la circulación mediante hemodiálisis. Está indicado colocar un marcapasos si el paciente tiene bradicardia resistente al tratamiento. Hay que vigilar continuamente las constantes vitales, los electrólitos séricos y la creatinina.

Como con otras dihidropiridinas, en una sobredosis cabe esperar una vasodilatación periférica excesiva con una marcada hipotensión y taquicardia refleja.

En la experiencia post-comercialización se han comunicado tres casos de sobredosis (tres casos de suicidio ingirieron respectivamente 150 mg, 280 mg y 800 mg de lercanidipino). El primer paciente presentó somnolencia. El segundo paciente presentó choque cardiogénico con isquemia miocárdica grave e insuficiencia renal leve. El tercer paciente presentó vómitos e hipotensión. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas.

En los casos mencionados anteriormente, el tratamiento consistió, respectivamente, en: lavado gástrico, altas dosis de catecolaminas, furosemida, digital y expansores del plasma por vía parenteral; carbón activo, laxantes y dopamina intravenosa.

En caso de hipotensión severa, bradicardia y pérdida del estado de alerta, el soporte cardiovascular puede ser útil con atropina por vía intravenosa para contrarrestar la bradicardia. Dado que la duración de la acción farmacológica de lercanidipino es prolongada, debe vigilarse el estado cardiovascular de los pacientes que han tomado una sobredosis durante 24 horas como mínimo. No existe información sobre la utilidad de la diálisis. Como el fármaco es muy lipófilo, es muy improbable que sus concentraciones plasmáticas sean un indicador de la duración de la fase de riesgo. Puede que la diálisis no sea eficaz.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 7, 14 o 28 tabletas de 10 mg/10 mg o 20 mg/10 mg e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese la caja bien cerrada a no más de 30 ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se use en embarazo y lactancia. No se deje al alcance de los niños. No se administre a menores de 18 años. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y
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