FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Solución
Cada frasco ámpula contiene:
Oxaliplatino 50 mg o 100 mg o 200 mg
Vehículo cbp 10 mL o 20 mL o 40 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

- Oxaliplatino en combinación con 5-fluouracilo (5 FU) y ácido folínico (AF) está indicado como tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon etapa III (Duke’s C) después de resección completa del tumor primario.

- Oxaliplatino está indicado para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

- Oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU), ácido folínico (AF), y bevacizumab está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

- Está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico localmente avanzado o metastásico.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción y distribución: La farmacocinética de los compuestos activos individuales no ha sido determinada. La farmacocinética del platino ultrafiltrable; que representa una mezcla de todos los compuestos libres, activos e inactivos de especies de platino; después de una infusión de 2 horas de oxaliplatino a la dosis de 130 mg/m2 cada 3 semanas por 1 a 5 ciclos y oxaliplatino a la dosis de 85 mg/m2 cada 2 semanas por 1 a 3 ciclos, es la siguiente:

Resumen estimado de los parámetros farmacocinéticos en platino ultrafiltrable seguido de dosis múltiples de oxaliplatino a la dosis de 85 mg/m2 cada 2 semanas o a la dosis de 130 mg/m2 cada 3 semanas.

Los valores medios de ABC0-48 y Cmáx se determinaron en el ciclo 3 (85 mg/m2) o ciclo 5 (130 mg/m2).

Los valores medios de ABC, VSS y Cl se determinaron en el ciclo 1.

Los valores de Cmáx., ABC, ABC0-48, VSS y Cl se determinaron por análisis no compartimental.

t½α, t½β y t½?se determinaron por análisis compartimental (ciclos 1-3 combinados).

Al final de una infusión de 2 horas, está presente en la circulación sistémica el 15% del platino administrado, el 85% restante se distribuye rápidamente a los tejidos o se elimina en la orina. Una unión irreversible a los glóbulos rojos y al plasma resulta en vidas medias en estas matrices cercanas al recambio natural de glóbulos rojos y albúmina sérica. No se ha observado una acumulación en el ultrafiltrado plasmático después de una dosis de 85 mg/m2 cada 2 semanas o 130 mg/m2 cada 3 semanas, y se llegó a un estado estable en el ciclo 1 en esta matriz. La variabilidad inter e intrasujeto generalmente es baja.

Biotransformación: La biotransformación in vitro se considera que es el resultado de la degradación no enzimática y no hay evidencia de metabolismo mediado por citocromo P-450 del anillo diaminociclohexano (DACH).

El oxaliplatino sufre una biotransformación extensiva en los pacientes, y no se detectó medicamento intacto en el ultrafiltrado plasmático al final de una infusión de 2 horas. Varios productos de biotransformación citotóxica, incluyendo los compuestos monocloro, dicloro y dihidro-DACH han sido identificados en la circulación sistémica, junto con un número de conjugados inactivos en momentos posteriores.

Eliminación: El platino se excreta predominantemente en la orina, con depuración principalmente dentro de las 48 horas después de la administración. Para el día 5, aproximadamente el 54% de la dosis total se recobró en la orina, y < 3% en las heces.

Se observó una disminución significativa en el aclaramiento de 17.6 ± 2.18 l/h a 9.95 ± m1.91 l/h en la insuficiencia renal junto con una disminución estadísticamente significativa en el volumen de distribución de 330 ± 40.9 a 241 ± 36.1 l.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: El efecto de la insuficiencia renal sobre la disposición del oxaliplatino fue estudiado en pacientes con grados variables de la función renal. El oxaliplatino fue administrado a una dosis de 85 mg/m2 en el grupo control con una función renal normal (CLcr > 80 ml/min, n = 12) y en pacientes con leve (Clcr = 50 a 80 ml/min, n = 13) y moderada (Clcr = 30 a 49 ml/min, n = 11) insuficiencia renal y a una dosis de 65 mg/m2 en pacientes con insuficiencia renal grave (Clcr < 30 ml/min, n = 5). La exposición media fue de 9, 4, 6 y 3 ciclos, respectivamente, y datos Farmacocinéticos en el ciclo 1 fueron obtenidos en 11, 13, 10 y 4 pacientes respectivamente.

Hubo un incremento en el ABC de platino en el ultrafiltrado plasmático (UFP), ABC/dosis y una disminución en total y Cl renal y Vss con un incremento en la insuficiencia renal especialmente en el (pequeño) grupo de pacientes con insuficiencia renal grave: estimación puntual (Cl 90%) de la relación media estimada por estatus renal contra la función renal normal por ABC/dosis fueron de 1.36 (1.08, 1.71), 2.34 (1.82, 3.01) y 4.81 (3.49, 6.64) para pacientes con leve y moderada y en insuficiencia renal grave, respectivamente.

La eliminación del oxaliplatino se correlaciona significativamente con el aclaramiento de la creatinina. El Cl total de platino en UFP fue, respectivamente, de 0.74 (0.59, 0.92), 0.43 (0.33, 0.55) y 0.21 (0.15, 0.29) y para Vss, respectivamente 0.52 (0.41, 0.65), 0.73 (0.59, 0.91) y 0.27 (0.20, 0.36) para pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.

La depuración corporal total de UFP platino fue por lo tanto reducida al 26% en leve, 57% en moderada, y 79% en insuficiencia renal grave respectivamente comparando con pacientes con función normal.

La depuración renal del UFP platino fue reducida en pacientes con daño en la función renal, en 30% leve, 65% en moderado y 84% en daño renal grave comparando con pacientes con función renal normal.

Hubo un aumento en la vida media beta de platino UFP con creciente grado de insuficiencia renal, principalmente en el grupo grave. A pesar del pequeño número de pacientes con disfunción renal severa, estos datos son motivo de preocupación en los pacientes con insuficiencia renal grave y se debe tomar en cuenta cuando se prescriba oxaliplatino en pacientes con insuficiencia renal (ver Dosis y vía de administración, Contraindicaciones y Precauciones generales).

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos, compuestos de platino.

Código ATC: L01XA03.

Mecanismo de acción: El oxaliplatino es un fármaco antineoplásico que pertenece a una nueva clase de compuestos basados en platino, en el que el átomo de platino forma un complejo con el 1,2-di aminociclohexano ("DACH") y un grupo oxalato.

El oxaliplatino es un enantiómero único, (SP-4-2)-[(1R, 2R)-ciclohexano-1,2-diamina-kN, kN"][etanodioato(2-)-KO1, KO2] platino.

El oxaliplatino muestra un amplio espectro tanto de citotoxicidad in vitro y la actividad antitumoral in vivo en una variedad de sistemas de modelos tumorales, incluyendo modelos de cáncer colorrectal humano. El oxaliplatino también demuestra una actividad in vitro e in vivo en varios modelos resistentes al cisplatino.

Una acción citotóxica sinérgica se ha observado en combinación con 5-fluorouracilo in vitro e in vivo.

Estudios sobre el mecanismo de acción del oxaliplatino, aunque no del todo elucidado, muestran que los acua-derivados resultantes de la biotransformación del oxaliplatino interactúan con el ADN para formar inter e intra-cadenas de enlaces cruzados, lo que resulta en la interrupción de la síntesis de ADN que conduce a los efectos citotóxicos y antitumorales.

Eficacia clínica y seguridad: En los pacientes con cáncer colorrectal metastático, la eficacia de oxaliplatino (85 mg/m2 cada dos semanas) en combinación con ácido 5-fluorouracil/folínico (5-FU/AF) fue informada en tres estudios clínicos:

- En tratamiento de primera línea, un estudio fase III comparativo, de 2 brazos (de Gramont A et al., 2000) aleatorizó a 420 pacientes para que se les administrara 5-FU/FA solo (LV5FU2, N = 210) o la combinación de oxaliplatino con 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 210).

- En pacientes tratados previamente: 3 brazos comparativos fase III del estudio EFC4584 (Rothenberg ML et al., 2003) aleatorizados 821 pacientes refractarios a un irinotecan (CPT-11) + 5-FU/AF, ya sea a 5-FU/AF solo (LV5FU2, N= 275), el oxaliplatino como agente solo (N = 275), o la combinación de oxaliplatino con 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 271).

- Finalmente, la fase II del estudio EFC2964 no controlado (André T et al., 1999) incluyó a pacientes refractarios a 5-FU/AF solo, que fueron tratados con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 57).

Los dos ensayos clínicos aleatorizados, EFC2962 en tratamiento de primera línea (de Gramont A et al.) y EFC4584 en pacientes pre-tratados (Rothenberg ML et al.), demostraron una tasa de respuesta significativamente mayor y una supervivencia prolongada libre de progresión (SLP)/tiempo hasta la progresión (TTP) en comparación con el tratamiento con 5-FU/AF solo. En EFC4584 realizado en pacientes refractarios a tratamiento previo, la diferencia en la media de supervivencia global (SG) entre la combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF no alcanzó significación estadística.

Tasa de respuesta bajo FOLFOX4 versus LV5FU2:

*NA: No aplica.

La media de sobrevida libre de enfermedad (SLE)/Media del tiempo hasta la progresión (TAP) FOLFOX4 versus LV5FU2:

*NA: No aplica.

Media de sobrevida global (SG) con FOLFOX4 versus LV5FU2:

*NA: No aplica.

En los pacientes tratados previamente (EFC4584), que eran sintomáticos al inicio del estudio, una mayor proporción de los pacientes tratados con oxaliplatino y 5-FU/AF experimentaron una mejora significativa de sus síntomas relacionados con la enfermedad en comparación con los tratados con 5-FU/AF solo (27,7% vs 14,6% p = 0,0033).

En pacientes no tratados previamente (EFC2962), no hubo diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos de tratamiento para cualquier medición de la calidad de vida. Sin embargo, las mediciones de la calidad de vida fueron generalmente mejores en el brazo control, especialmente para el estado global de salud y dolor, mientras que en el brazo de oxaliplatino los pacientes experimentaron más náuseas y vómitos. En el tratamiento adyuvante, el estudio comparativo MOSAÏC fase III aleatorizó a 2,246 pacientes (899 etapa II/B2 de Duke y 1,347 etapa III/C de Duke) tras la resección completa del tumor primario de cáncer de colon, ya sea con 5-FU/AF solo (LV5FU2, N = combinación 1,123 (B2/C = 448/675) o la combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 1,123 (B2/C) = 451/672).

Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años en el estudio MOSAÏC (análisis ITT)* para la población total

*Media del seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes con un seguimiento de al menos 3 años).

El estudio demostró una ventaja global significativa en la sobrevida libre de enfermedad a 3 años para la combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4) sobre 5-FU/AF solo (LV5FU2).

Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años en el estudio MOSAÏC (análisis ITT)* de acuerdo con la etapa de la enfermedad

*Mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes con un seguimiento de al menos 3 años).

Supervivencia global (análisis ITT): En el momento en el que se realizó el análisis de la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años, que era el objetivo primario del ensayo MOSAÏC, el 85,1% de los pacientes seguían con vida en el brazo FOLFOX4 versus el 83,8% en el brazo LV5FU2. Esto se tradujo en una reducción general en el riesgo de mortalidad del 10% a favor de FOLFOX4 no alcanzó significancia estadística (cociente de riesgo = 0,90). Las cifras fueron de 92,2% versus 92,4% en el estadio II (Duke’s B2) subpoblación (cociente de riesgo= 1,01) y 80,4% versus el 78,1% en la etapa III (Duke’s C) subpoblación (cociente de riesgo= 0,87), para FOLFOX4 y LV5FU2, respectivamente.

Los pacientes pediátricos: Se evaluó el uso de oxaliplatino como agente único en la población pediátrica en 2 estudios Fase I (69 pacientes) y 2 estudios Fase II (166 pacientes). Se trató a un total de 235 pacientes pediátricos (7 meses-22 años de edad) con tumores sólidos. No se ha establecido la eficiencia de oxaliplatino como agente único en las poblaciones pediátricas tratadas. Se detuvo el reclutamiento en los dos estudios Fase II por falta de respuesta del tumor.

CONTRAINDICACIONES:

Oxaliplatino está contraindicado en pacientes que:

- Tienen un historial conocido de hipersensibilidad al oxaliplatino o cualquiera de los excipientes.

- Durante la lactancia.

- Tienen mielosupresión antes del primer ciclo, como se evidencia por un recuento de neutrófilos basales, antes del tratamiento, < 2x109/L y/o del recuento de plaquetas de < 100x109/L.

- Tienen una neuropatía sensitiva periférica con deterioro funcional antes del primer ciclo.

- Tienen insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatina inferior a 30 mL/min) (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo: No hay información disponible sobre la seguridad de su uso en mujeres embarazadas. En estudios en animales, se observó toxicidad reproductiva, en consecuencia, el oxaliplatino no está recomendado durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen medidas anticonceptivas.

El uso de oxaliplatino sólo debe considerarse después de valorar adecuadamente al paciente sobre el riesgo para el feto y con el consentimiento del paciente.

Deben tomarse medidas anticonceptivas apropiadas durante y después de la interrupción del tratamiento durante 4 meses para las mujeres.

Uso durante la lactancia: No se ha estudiado la excreción de oxaliplatino en la leche materna. El oxaliplatino está contraindicado en las mujeres durante la lactancia. Fertilidad: Oxaliplatino puede tener efecto sobre la fertilidad (ver Precauciones generales).

Debido a los efectos genotóxicos potenciales de oxaliplatino, se deben tomar métodos anticonceptivos adecuados durante y después del cese del tratamiento durante 4 meses para mujeres y 6 meses para hombres.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas más frecuentes del oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracil/ácido folínico (5-FU/AF) fueron gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos y mucositis), hematológico (neutropenia, trombocitopenia) y neurológicos (aguda y para dosis acumuladas de neuropatía sensorial periférica).

En general, estos eventos adversos fueron los más frecuentes y graves con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF que con 5-FU/AF solo.

Lista de reacciones adversas: Las frecuencias descritas en la siguiente tabla se derivan de los ensayos clínicos en los tratamientos metastásicos y adyuvantes (que han incluido 416 y 1,108 pacientes, respectivamente, en los brazos de tratamiento de oxaliplatino+5-FU/AF) y de la experiencia postcomercialización.

Las frecuencias de esta tabla se definen utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10) frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Para mayor información, consulte el final de la lista:

* Ver sección a detalle a continuación.

** Ver Precauciones generales.

+ Sepsis neutropénica frecuentes, incluyendo resultados fatales.

++ Alergias/reacciones alérgicas muy frecuentes, que ocurren principalmente durante la infusión, a veces fatales. Reacciones alérgicas frecuentes incluyen erupción cutánea, particularmente urticaria, conjuntivitis y rinitis. Reacciones anafilácticas o anafilactoides frecuentes incluyen broncoespasmo, angioedema, hipotensión, sensación de dolor en el pecho y choque anafiláctico.

Se ha reportado también hipersensibilidad retardada con oxaliplatino horas o incluso días después de la infusión.

+++ Fiebre muy frecuente, escalofríos (temblores), ya sean de origen infeccioso (con o sin neutropenia febril) o posiblemente por un mecanismo inmunológico.

++++ Se han reportado reacciones en el sitio de la inyección incluyendo dolor local, enrojecimiento, inflamación y trombosis. La extravasación puede resultar también en dolor local e inflamación que puede ser grave y conducir a complicaciones que incluyen necrosis, especialmente cuando se infunde oxaliplatino a través de una vena periférica (ver Precauciones generales).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Incidencia por paciente (%), por grado.

Rara (> 1/10,000 a < 1/1,000): Coagulación intravascular diseminada (CID), incluyendo resultados fatales (ver Advertencias especiales y precauciones de uso).

Experiencia post comercialización con frecuencia no conocida:

Síndrome urémico hemolítico.

Pancitopenia autoinmune.

Leucemia secundaria.

Infecciones e infestaciones: Incidencia por paciente (%).

Experiencia post comercialización con frecuencia no conocida: Choque séptico, incluyendo resultados fatales.

Trastornos del sistema inmunológico: Incidencia de reacciones alérgicas por paciente (%), por grado.

Trastornos del sistema nervioso: La dosis limitante de toxicidad de oxaliplatino es neurológica. Se trata de una neuropatía sensorial periférica caracterizada por disestesias y/o parestesias de las extremidades con o sin calambres, a menudo exacerbadas por el frío. Estos síntomas se producen en hasta un 95% de los pacientes tratados.

La duración de estos síntomas, que generalmente regresan entre los ciclos de tratamiento, aumenta con el número de ciclos de tratamiento.

Son indicaciones la aparición del dolor y/o un trastorno funcional, dependiendo de la duración de los síntomas, por ajuste de dosis, o incluso la interrupción del tratamiento (ver Precauciones generales).

Este trastorno funcional incluye dificultades en la ejecución de movimientos delicados y es una posible consecuencia del deterioro sensorial. El riesgo de aparición de síntomas persistentes para una dosis acumulada de 850 mg/m² (10 ciclos) es de aproximadamente 10% y 20% para una dosis acumulada de 1,020 mg/m² (12 ciclos).

En la mayoría de los casos, los signos y síntomas neurológicos mejoran o recuperan totalmente cuando se interrumpe el tratamiento.

En el tratamiento adyuvante del cáncer de colon, 6 meses después de suspender el tratamiento, el 87% de los pacientes no tenían ningún síntoma o eran leves. Después de 3 años de seguimiento, aproximadamente el 3% de los pacientes presentaba parestesias localizadas persistentes de intensidad moderada (del 2,3%) o con parestesias que podría interferir con las actividades funcionales (0,5%).

Manifestaciones agudas neurosensoriales (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad) han sido reportados. Éstas inician a las pocas horas de administración y a menudo ocurren tras exposición al frío. Suelen presentarse como parestesia transitoria, disestesia e hipostesia. Un síndrome agudo de disestesia faringolaríngeo ocurre en el 1-2% de los pacientes y se caracteriza por sensaciones subjetivas de disfagia o disnea/sensación de sofoco, sin ninguna evidencia objetiva de distrés respiratorio (sin cianosis o hipoxia) o de laringoespasmo o broncoespasmo (sin estridor o sibilancia).

Aunque los antihistamínicos y broncodilatadores se han administrado en tales casos, los síntomas son rápidamente reversibles, incluso en ausencia de tratamiento. La prolongación de la infusión ayuda a reducir la incidencia de este síndrome (ver Precauciones generales). Ocasionalmente otros síntomas que han sido observados son espasmos de mandíbula/espasmos musculares/contracciones musculares involuntarias, fasciculación muscular /mioclonos, coordinación anormal/andar anormal/ataxia/trastornos del equilibrio, opresión en la garganta o en el pecho/presión/malestar/dolor. Además, las disfunciones de los nervios craneales pueden estar asociados con los eventos anteriormente mencionados, o también ocurre como un evento aislado, ptosis, diplopía, afonía/disfonía/ronquera, a veces descrito como parálisis de las cuerdas vocales, sensación anormal de la lengua o disartria, a veces descrito como afasia, neuralgia del trigémino/dolor facial/dolor ocular, disminución de la agudeza visual, trastornos del campo visual.

Otros síntomas neurológicos como disartria, pérdida de reflejos tendinosos profunda y signos de Lhermitte fueron reportados durante el tratamiento con oxaliplatino. Casos aislados de neuritis óptica han sido reportados.

Experiencia post comercialización con frecuencia desconocida: Convulsiones.

Eventos cerebrovasculares isquémicos o hemorrágicos.

Trastornos cardiacos:

Experiencia post comercialización con frecuencia no conocida: Prolongación del intervalo QT, que puede conducir a arritmias ventriculares incluyendo Torsade de Pointes, que pueden ser fatales (ver Precauciones generales).

Síndrome coronario agudo (incluido infarto de miocardio y arterioespasmo coronario y angina pectoris en pacientes tratados con oxaliplatino en combinación con 5-FU y bevacizumab).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales Experiencia post comercialización con frecuencia no conocida: Laringoespasmo.

Neumonía y bronconeumonía, incluyendo casos fatales.

Trastornos gastrointestinales: Incidencia por paciente (%), por grado.

Está indicada la profilaxis y/o tratamiento con antieméticos potentes.

La deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipopotasemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal puede ser causada por diarrea/vómitos particularmente cuando se combina el oxaliplatino con 5-fluorouracilo (5-FU) (ver Precauciones generales).

Experiencia post comercialización con frecuencia no conocida: Isquemia Intestinal, incluyendo resultados fatales (ver Precauciones generales).

Úlcera y perforación gastrointestinal, que pueden ser fatales (ver Precauciones generales).

Esofagitis.

Trastornos hepatobiliares:

Muy raros (< 1/10,000): Síndrome de obstrucción hepática sinusoidal, también conocida como enfermedad veno oclusiva del hígado, o las manifestaciones patológicas relacionadas con los desórdenes del hígado, incluyendo peliosis hepática, hiperplasia regenerativa nodular, fibrosis perisinusoidal.

Las manifestaciones clínicas pueden ser hipertensión portal y/o aumento de las transaminasas.

Trastornos del tejido musculoesquelético y del tejido conectivo:

Experiencia post comercialización con frecuencia no conocida: Rabdomiólisis, incluyendo resultados fatales (ver Precauciones generales).

Trastornos renales y urinarios:

Muy raras (< 1/10,000).

Necrosis tubular aguda, nefritis intersticial aguda e insuficiencia renal aguda.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Experiencia post comercialización con frecuencia no conocida: Vasculitis alérgica.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los órganos objetivo identificados de los estudios preclínicos (ratones, ratas, perros y/o monos) con administración de dosis única o múltiple de oxaliplatino, incluyeron la médula ósea, sistema gastrointestinal, riñón, testículos, el sistema nervioso y el corazón. El órgano objetivo de la toxicidad de oxaliplatino observado en animales es consistente con el producido por otros medicamentos citotóxicos que contienen platino y que dañan el ADN usados en el tratamiento antineoplásico en humanos, con la excepción de los efectos producidos en el corazón. Sólo se observaron estos efectos en el perro y consistieron en alteraciones electrofisiológicas con fibrilación ventricular letal. La cardiotoxicidad se considera específica del perro no sólo por ser la única especie en la que se observó, sino también porque dosis similares a las que produjeron efectos cardiotóxicos mortales en los perros (150 mg/m2) fueron bien toleradas por los seres humanos. Los estudios preclínicos que utilizaron neuronas sensoriales de ratas sugieren que los síntomas agudos neurosensoriales relacionados a oxaliplatino pueden involucrar la interacción con canales de sodio dependientes de voltaje.

Mutagénesis, carcinogénesis: Oxaliplatino fue mutagénico y clastogénico en células de mamíferos y produjo toxicidad embriofetal en ratas. Aunque no se han realizado estudios carcinogénicos, se considera que el oxaliplatino es un probable carcinógeno.

Fertilidad: Se observaron efectos genotóxicos con oxaliplatino en los estudios preclínicos. Por lo tanto, los pacientes masculinos tratados con oxaliplatino se les aconseja no tener hijos durante el tratamiento y hasta 6 meses después del tratamiento y que busquen asesoramiento sobre crioconservación del esperma antes del tratamiento por que oxaliplatino puede tener un efecto antifertilidad que podrían ser irreversible.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: En pacientes que han recibido una dosis única de 85 mg/m2 de oxaliplatino, inmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo, no se ha observado ningún cambio en el nivel de exposición a 5-fluorouracilo. In vitro, no ha sido observado ningún desplazamiento significativo de oxaliplatino unido a las proteínas plasmáticas con los siguientes agentes: eritromicina, salicilatos, granisetrón, paclitaxel y valproato de sodio.

Se aconseja tener precaución cuando el tratamiento de oxaliplatino es coadministrado con otros medicamentos que se sabe que ocasionan prolongación del intervalo QT. En caso de que ocurra una combinación con estos medicamentos, se deberá monitorear atentamente el intervalo QT (ver Precauciones generales). Se recomienda precaución cuando el tratamiento con oxaliplatino es administrado concomitantemente con otros medicamentos de los que se sabe que están asociados con rabdomiólisis (ver Precauciones generales).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Puede presentarse anemia, leucopenia, granulocitopenia y trombocitopenia, incremento de fosfatasa alcalina, bilirrubinas e incremento de enzimas hepáticas (ALAT, ASAT) y de la creatinina.

PRECAUCIONES GENERALES: Oxaliplatino sólo debe administrarse en los centros médicos oncológicos en el uso de medicamentos antineoplásicos y bajo la supervisión de un médico oncólogo con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Insuficiencia renal: En esta situación, la función renal debe ser estrechamente monitoreada y la dosis ajustada de acuerdo con la toxicidad (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Reacciones de hipersensibilidad: Debe ser garantizada una vigilancia especial a los pacientes con antecedentes de manifestaciones alérgicas a otros productos que contengan platino. En el caso de las manifestaciones anafilácticas, la perfusión debe interrumpirse inmediatamente e iniciar un tratamiento sintomático apropiado. La re-administración de oxaliplatino a estos pacientes está contraindicada. Reacciones cruzadas, a veces fatales, han sido reportadas con todos los compuestos que contienen platino.

En caso de extravasación de oxaliplatino, la infusión debe detenerse inmediatamente e iniciar el tratamiento sintomático usual.

Síntomas neurológicos: La toxicidad neurológica del oxaliplatino debe ser vigilada cuidadosamente, especialmente si se coadministra con otros medicamentos con toxicidad neurológica específica. Un examen neurológico se debe realizar antes de cada administración y después periódicamente.

Para los pacientes que desarrollen disestesias laringofaríngeas agudas (ver Reacciones secundarias y adversas), durante o en las horas siguientes a las 2 horas de infusión, la siguiente infusión de oxaliplatino debe administrarse después de 6 horas.

Neuropatía periférica: Si ocurren síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), el siguiente ajuste de la dosis recomendada de oxaliplatino debe basarse en la duración y severidad de estos síntomas:

- Si los síntomas duran más de siete días y son molestos, la dosis siguiente de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2 (tratamiento de cáncer metastásico) o 75 mg/m2 (tratamiento adyuvante).

- Si la parestesia sin deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, la dosis siguiente de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2 (tratamiento de cáncer metastásico) o 75 mg/m2 (tratamiento adyuvante).

- Si la parestesia con deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, el oxaliplatino debe interrumpirse.

- Si estos síntomas mejoran después de suspender el tratamiento con oxaliplatino, la reanudación de la terapia puede ser considerada.

Los pacientes deben ser informados de la posibilidad de persistencia de los síntomas de la neuropatía sensorial periférica después de finalizar el tratamiento. Las parestesias moderadas localizadas o parestesias que pueden interferir con las actividades funcionales pueden persistir después de 3 años tras la interrupción del tratamiento en el tratamiento adyuvante.

Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (RPLS, por sus siglas en inglés): Los casos de síndrome de leucoencefalopatía reversible posterior (SLRP también conocido como PRES, síndrome de encefalopatía reversible posterior) han sido reportados en pacientes tratados con oxaliplatino en la quimioterapia de combinación. SLRP es un raro trastorno reversible, en rápida evolución neurológica, la cual puede incluir convulsiones, hipertensión, dolor de cabeza, confusión, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos (ver Reacciones secundarias y adversas). El diagnóstico de SLRP se basa en la confirmación por imágenes del cerebro, preferiblemente RMI (Magnetic Resonance Imaging).

Náuseas, vómitos, diarrea, deshidratación y cambios hematológicos: Toxicidad gastrointestinal, que se manifiesta como náuseas y vómitos, justifica el tratamiento profiláctico y/o terapéutico antiemético (ver Reacciones secundarias y adversas).

La deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipocalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal puede ser causada por diarrea/vómitos particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo.

Se han reportado casos de isquemia intestinal, incluyendo resultados fatales, con el tratamiento de oxaliplatino. En caso de isquemia intestinal, el tratamiento con oxaliplatino deberá interrumpirse e iniciarse las medidas adecuadas (ver Reacciones secundarias y adversas).

Si ocurre toxicidad hematológica (neutrófilos < 1,5x109/L o plaquetas < 50x109/L), la administración del siguiente ciclo de tratamiento debe posponerse hasta que los valores hematológicos se vuelvan a niveles aceptables. Un conteo sanguíneo completo con diferencial de leucocitos se debe realizar antes de iniciar el tratamiento y antes de cada ciclo subsiguiente.

Los efectos mielosupresores pueden ser aditivos a los de la quimioterapia concomitante. Los pacientes con mielosupresión grave y persistente se encuentran en alto riesgo de complicaciones infecciosas. Se ha reportado sepsis, sepsis neutropénica y choque séptico en pacientes tratados con oxaliplatino que incluyen resultados fatales (ver Reacciones secundarias y adversas). Si llegara a presentarse cualquiera de estos eventos, el oxaliplatino deberá suspenderse.

Los pacientes deben ser informados adecuadamente acerca del riesgo de diarrea, vómitos, mucositis, estomatitis y neutropenia después de la administración de oxaliplatino y 5-fluorouracilo de manera que puedan entrar en contacto con su médico tratante en forma inmediata para recibir el manejo apropiado.

Si se produce mucositis/estomatitis, con o sin neutropenia, se debe retrasar el siguiente tratamiento hasta que el cuadro de mucositis/estomatitis mejore y alcance un grado igual o inferior a 1 y/o hasta que el recuento de neutrófilos sea ≥ 1.5 x109/L.

Para oxaliplatino combinado con 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico), se deberán realizar los ajustes usuales de dosis para las toxicidades asociadas con 5-fluorouracilo. Si ocurre diarrea de grado 4, neutropenia grado 3-4 (neutrófilos < 1,0x109/L), neutropenia febril (fiebre de origen desconocido sin infección clínica o microbiológicamente documentada con un recuento absoluto de neutrófilos < 1.0 x 109/L, una temperatura única de > 38.3 °C o una temperatura sostenida de > 38 °C durante más de una hora), trombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas < 50x109/L), la dosis de oxaliplatino debe ser reducida de 85 a 65 mg/m2 (tratamiento de cáncer metastásico) o 75 mg/m2 (tratamiento adyuvante), además de las reducciones requeridas de la dosis de 5-fluorouracilo.

Pulmonar: En el caso de los inexplicables síntomas respiratorios como tos no productiva, disnea, crepitantes o infiltrados pulmonares radiológicos, oxaliplatino debe suspenderse hasta que otras investigaciones pulmonares excluyan una enfermedad pulmonar intersticial o fibrosis pulmonar (ver Reacciones secundarias y adversas).

Trastornos sanguíneos: El síndrome urémico hemolítico (SUH) es una reacción adversa que pone en riesgo la vida (cuya frecuencia es desconocida).

El oxaliplatino deberá suspenderse ante la aparición de los primeros signos de anemia hemolítica microangiopática, como por ejemplo una rápida caída de la hemoglobina con trombocitopenia concomitante, elevación de bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre o LDH. La insuficiencia renal puede no ser reversible con la descontinuación de la terapia y es posible que se requiera la realización de diálisis.

En asociación con el tratamiento con oxaliplatino se ha reportado coagulación intravascular diseminada (CID), incluyendo desenlaces fatales. Si ocurre la CID, deberá suspenderse el tratamiento con oxaliplatino y administrarse el tratamiento adecuado (ver Reacciones secundarias y adversas). Se deberá tener precaución en pacientes con trastornos relacionados con CID, como infecciones, sepsis, etc.

Prolongación del QT: La prolongación del QT puede llevar a un incremento en el riesgo de arritmias ventriculares que incluyen Torsade de Pointes, la cual puede ser fatal (ver Reacciones secundarias y adversas). El intervalo QT debe ser monitoreado atentamente de manera regular antes y después de la administración de oxaliplatino. Se deberá tener precaución en pacientes con un historial o una predisposición para la prolongación del QT, en aquellos que estén tomando medicamentos que se sepa que prolonguen el intervalo QT y en aquellos con desórdenes en los electrólitos como por ejemplo hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia. En el caso de prolongación del QT, el tratamiento con oxaliplatino deberá ser suspendido (ver Reacciones secundarias y adversas e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Rabdomiólisis: Se ha informado de rabdomiólisis en pacientes tratados con oxaliplatino, que han incluido resultados fatales. En caso de que se presente dolor muscular e inflamación, en combinación con debilidad, fiebre u orina oscura, el tratamiento con oxaliplatino deberá suspenderse. Si se confirma la presencia de rabdomiólisis, se deberán tomar las medidas adecuadas. Se recomienda tener precaución si medicamentos asociados con rabdomiólisis se administran concomitantemente con oxaliplatino (ver Reacciones secundarias y adversas e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Úlcera gastrointestinal/hemorragia y perforación gastrointestinal: El tratamiento con oxaliplatino puede ocasionar úlcera gastrointestinal y complicaciones potenciales, como hemorragia y perforación gastrointestinal, que pueden ser fatales. En caso de úlcera gastrointestinal, deberá suspenderse el tratamiento con oxaliplatino y tomarse las medidas adecuadas (ver Reacciones secundarias y adversas).

Hepático: En caso de resultados anormales en las pruebas de función hepática o hipertensión portal, que no es obviamente el resultado de metástasis hepática, casos muy raros de trastornos hepáticas vasculares inducidos por fármacos deben ser considerados.

Embarazo: Para el uso en mujeres embarazadas, ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia.

Fertilidad: En estudios preclínicos se observaron efectos genotóxicos con oxaliplatino. Por tanto, se aconseja a los hombres que estén en tratamiento con oxaliplatino que no conciban hijos durante y hasta 6 meses después del tratamiento, y que pidan consejo sobre la conservación del esperma antes del tratamiento, debido a la posibilidad de esterilidad por el tratamiento con oxaliplatino que podría ser irreversible.

Las mujeres no deben embarazarse durante el tratamiento con oxaliplatino y deben usar un método anticonceptivo eficaz (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Puede ocurrir hemorragia peritoneal cuando se administra oxaliplatino por la vía intraperitoneal (ruta de administración fuera de lo indicado).

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinarias: No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. De todas formas, el tratamiento con oxaliplatino resulta en un gran riesgo de tener mareo, náuseas y vómitos y otros síntomas neurológicos que afectan la deambulación y el equilibrio, que pueden conducir a una leve o moderada influencia en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Anomalías en la visión, en particular, la pérdida transitoria de la visión (reversible después de la descontinuación de la terapia), pueden afectar la capacidad de los pacientes para conducir y utilizar máquinas. Por lo tanto, los pacientes deben ser advertidos sobre el efecto potencial de estos eventos sobre la habilidad de conducir o utilizar máquinas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

SÓLO PARA ADULTOS:

Posología: La dosis recomendada de oxaliplatino para el tratamiento adyuvante es de 85 mg/m2 por vía intravenosa repetida cada 2 semanas durante 12 ciclos (6 meses).

La dosis recomendada de oxaliplatino para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es de 85 mg/m2 por vía intravenosa repetida cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La dosis deberá ajustarse de acuerdo con la tolerabilidad (ver Precauciones generales).

Oxaliplatino debe administrarse siempre antes de las fluoropirimidinas, como el 5-fluorouracilo (ver Instrucciones de uso con 5-fluorouracilo):

El oxaliplatino se administra como infusión intravenosa cada 2 a 6 horas en 250 a 500 mL de solución de glucosa al 5% (50 mg/ml) para dar una concentración entre 0,2 mg/mL y 0,70 mg/mL; 0,70 mg/mL es la concentración más alta en la práctica clínica para una dosis de oxaliplatino de 85 mg/m2.

El oxaliplatino se utiliza principalmente en combinación con la infusión continua basada en regímenes de 5-fluorouracilo. Para el programa de tratamiento de dos semanas se utilizaron regímenes de combinación de bolo de 5-fluorouracilo e infusión continua.

POBLACIONES ESPECIALES:

Insuficiencia renal: El oxaliplatino no debe administrarse en pacientes con insuficiencia renal grave (ver Contraindicaciones y Farmacocinética y farmacodinamia). En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, se puede iniciar el tratamiento en la dosis normalmente recomendada (ver Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Insuficiencia hepática: En un estudio de fase I incluyendo pacientes con varios niveles de insuficiencia hepática, la frecuencia y gravedad de los trastornos hepatobiliares parecía estar relacionada con la progresión de la enfermedad y la prueba de deterioro de la función hepática en el momento basal. No se requiere ajuste de dosis específico para los pacientes con pruebas de función anormal hepática durante el desarrollo clínico.

Pacientes de edad avanzada: No se observó ningún aumento en toxicidades graves cuando se utilizó oxaliplatino como un agente único o en combinación con 5-fluorouracilo en pacientes mayores de 65 años. En consecuencia no se requiere ajuste de la dosis específica para pacientes de edad avanzada.

Pacientes pediátricos: No hay indicación relevante para el uso de oxaliplatino en niños. La eficacia de la monoterapia de oxaliplatino en la población pediátrica con tumores sólidos no se ha establecido (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Método de administración: El oxaliplatino se administra por infusión intravenosa (ver Infusión).

El oxaliplatino, diluido en 250 a 500 mL de solución de glucosa al 5% para dar una concentración de no menos de 0,2 mg/ml debe ser infundido a través de una línea venosa central o vena periférica durante 2 a 6 horas.

La perfusión de oxaliplatino debe preceder siempre a la administración de 5-fluorouracilo.

En caso de extravasación, la administración debe interrumpirse inmediatamente.

Instrucciones para el uso: Oxaliplatino debe ser diluido antes de usar. Sólo la solución de glucosa al 5% se debe utilizar para diluir el concentrado para solución para infusión.

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: Al igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, deben tomarse precauciones cuando se manipulan y se preparan soluciones de oxaliplatino.

Instrucciones para su manipulación: La manipulación de este agente citotóxico por parte del personal médico requiere el uso de todas las precauciones necesarias para garantizar la protección de quien manipula y de sus alrededores.

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse por personal especializado capacitado con conocimiento en esta clase de medicamentos, en condiciones que garanticen la integridad del producto médico, la protección del medio ambiente y, sobre todo, la protección del personal que maneja los medicamentos, de acuerdo con las políticas del hospital. Se requiere un área de preparación reservada para este propósito. En esta área está prohibido fumar, comer o beber.

Se deberá suministrar al personal materiales adecuados para la manipulación, especialmente con batas de manga larga, mascarillas de protección, gorros, gafas protectoras, guantes estériles de un solo uso, traje protector para el área de trabajo, contenedores y bolsas para la recolección de desechos.

Las heces y vómito se deben manipular con cuidado.

Se debe advertir a las mujeres embarazadas que eviten la manipulación de agentes citotóxicos.

Todo recipiente roto debe tratarse con las mismas precauciones, y considerarse material de desecho contaminado. Los desechos contaminados deben incinerarse en recipientes rígidos adecuadamente etiquetados (ver Eliminación).

Si el concentrado o solución para infusión de oxaliplatino entra en contacto con la piel, lavar inmediatamente y abundantemente con agua.

Si el concentrado o solución para infusión de oxaliplatino entra en contacto con las membranas mucosas, lavar inmediata y abundantemente con agua.

Precauciones especiales de administración:

- NO usar mal.

- NO administrar el medicamento sin diluir.

- Sólo se debe utilizar solución para infusión de glucosa al 5% como diluyente. NO diluir para infusión con cloruro de sodio o soluciones que contengan cloruros.

- NO mezclar con ningún otro medicamento en la misma bolsa de infusión ni administrar simultáneamente a través de la misma línea de infusión.

- NO mezclar con soluciones o medicamentos alcalinos, en particular 5-fluorouracilo, productos de ácido folínico que contengan trometamol como excipiente y sales de trometamol de otros medicamentos. Los medicamentos o soluciones alcalinas afectarán de manera adversa la estabilidad de oxaliplatino. Material para inyección que contenga aluminio.

Instrucciones de uso con ácido folínico (como folinato cálcico o folinato disódico): La infusión IV de oxaliplatino 85 mg/m² en 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5% se administra al mismo tiempo que la infusión IV de ácido folínico en solución de glucosa al 5%, durante 2 a 6 horas, utilizando una línea Y colocada inmediatamente antes del sitio de infusión. Estos dos medicamentos no deben combinarse en la misma bolsa para infusión.

El ácido folínico no debe contener trometamol como excipiente y debe ser diluido únicamente utilizando solución isotónica de glucosa al 5%, nunca en soluciones alcalinas o soluciones de cloruro de sodio o que contengan cloruros.

Instrucciones de uso con 5-fluorouracilo: Oxaliplatino debe administrarse siempre antes de las fluoropirimidinas, es decir, antes de 5-fluorouracilo.

Después de la administración de oxaliplatino, limpiar con agua la línea y posteriormente administrar 5-fluorouracilo.

Para mayor información sobre los medicamentos combinados con oxaliplatino, véase el correspondiente resumen de características del producto del fabricante.

[Oxaliplatino–concentrado para solución para infusión-solamente]

Inspeccionar visualmente antes de usar. Sólo deberán utilizarse soluciones transparentes sin partículas visibles.

Este medicamento es para un solo uso únicamente. Se deberá desechar cualquier concentrado no utilizado (ver eliminación).

Dilución para infusión intravenosa: Extraer la cantidad requerida de concentrado del vial(es) y diluir con 250 ml a 500 ml de una solución de glucosa al 5% para dar una concentración de oxaliplatino no menor a 0.2 mg/ml. Administrar por infusión IV.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente.

Si no se usa de inmediato, los tiempos de conservación y las condiciones previas a su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deben exceder las 24 horas a 2-8 °C, a menos de que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 48 horas a 2-8 °C cuando se diluye a las concentraciones de 0.2 mg/ml y 2.0 mg/ml con glucosa al 5%, así como por 6 horas a 20-25 °C cuando se diluye a la concentración de 0.2 mg/ml y 2.0 mg/ml con glucosa al 5%.

NUNCA usar solución de cloruro de desechar cualquier resto.

Infusión: La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación.

Oxaliplatino diluido en 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5% para dar una concentración no inferior a 0.2 mg/ml debe infundirse por vía venosa central o por vía venosa periférica durante 2 a 6 horas. Cuando oxaliplatino se administra con 5-fluorouracilo, la infusión de oxaliplatino debe preceder la administración de 5-fluorouracilo.

Eliminación: Los remanentes del medicamento, así como todos los materiales que se han utilizado para la reconstitución para la dilución y administración deben ser destruidos de acuerdo con los procedimientos estandarizados del hospital aplicables a los agentes citotóxicos y en correspondencia con los requerimientos locales relacionados con la eliminación de desechos peligrosos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: No existe un antídoto conocido para el oxaliplatino. En caso de una sobredosis, puede esperarse la exacerbación de las reacciones adversas.

Manejo: Debe iniciarse monitoreo de los parámetros hematológicos y administrarse un tratamiento sintomático.

PRESENTACIONES:

Caja con un frasco ámpula con 50 mg/10 mL e instructivo anexo.

Caja con un frasco ámpula con 100 mg/20 mL e instructivo anexo.

Caja con un frasco ámpula con 200 mg/40 mL e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25 °C.

Protéjase de la luz.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni lactancia. No administrar por vía intravenosa directa. Dilúyase antes de usar, sólo con el diluyente recomendado. No mezclar con otro medicamento. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. Lea el instructivo anexo para su manejo y desecho. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en Oncología, con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Propiedad de:

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10, 6250 Kundl

Austria

Representante Legal:

SANDOZ, S.A. de C.V.

La Candelaria No. 186, Col. Atlántida,

C.P. 04370, Coyoacán,

Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 270M2014 SSA IV

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