FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

lrbesartán 75, 150 y 300 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antihipertensivo.

ZATRIVIR está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial. Puede ser utilizado ya sea solo o en combinación con otros agentes antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos tiazídicos, agentes bloqueadores ß-adrenérgicos agentes bloqueadores de los canales del calcio de acción prolongada).

ZATRIVIR (lrbesartán) está indicado en el tratamiento de nefropatía en pacientes con hipertensión y diabetes tipo 2.

ZATRIVIR es un antagonista no peptídico de los receptores de angiotensina II (subtipo AT1).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: El efecto reductor de la presión arterial que ejerce el irbesartán es aparente después de administrar la primera dosis, y se encuentra presente de manera sustancial dentro de las siguientes 1-2 semanas alcanzando el efecto máximo a las 4-6 semanas. En estudios de seguimiento a largo plazo se mantuvo el efecto del irbesartán por más de un año.

Las dosis diarias de hasta 900 mg suministraron decrementos de la presión arterial relacionados con la dosis. Las dosis de 150-300 mg administrados una vez al día disminuyen las presiones arteriales en decúbito supino (posición sentada) al mínimo (es decir, 24 horas después de la dosificación) en un promedio de 8-13/5-8 mm Hg (sistólica/diastólica) mayor que los valores asociados con el placebo. Los efectos mínimos representan 60-70% de las respuestas máximas en las presiones arteriales diastólica y sistólica correspondientes. En la presión arterial de 24 horas, los efectos óptimos se logran con la dosificación de una vez al día.

La presión arterial disminuye casi al mismo grado en las posiciones de bipedestación y decúbito supino. Los efectos ortostáticos son infrecuentes, pero al igual que con los inhibidores de la ECA, se podría esperar que ocurrieran en pacientes con una depleción de sodio y/o volumen.

Los efectos reductores de la presión arterial del irbesartán y de los diuréticos tiazídicos son aditivos. En pacientes que no son controlados adecuadamente con monoterapia con irbesartán, la adición de una dosis baja de hidroclorotiazida (12.5 mg) a irbesartán una vez al día produce una reducción adicional de la presión arterial, ajustada al placebo, en el mínimo de 7-10/3-6 mm Hg (sistólica/diastólica).

La eficacia del irbesartán no se ve influenciada por la edad o el género. Como en el caso de otros fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina, los pacientes negros exhiben una respuesta notablemente inferior a la monoterapia con irbesartán. Cuando el irbesartán es administrado concomitantemente con una dosis baja de hidroclorotiazida (por ejemplo, 12.5 mg al día), la respuesta antihipertensiva en pacientes negros alcanza la de los pacientes blancos.

Después de retirar el tratamiento con irbesartán, la presión arterial regresa gradualmente al valor basal. No se han observado casos de hipertensión de rebote.

Propiedades farmacocinéticas: El irbesartán es un agente oralmente activo, por lo que no requiere una biotransformación para ejercer su actividad. Después de su administración oral, el irbesartán es absorbido rápida y completamente. La biodisponibilidad oral absoluta de irbesartán es 60-80%. La administración de alimentos no afecta la biodisponibilidad. Las concentraciones plasmáticas máximas tienen lugar a las 1.5-2 horas después de la administración oral.

El irbesartán exhibe un grado de fijación a proteínas plasmáticas de aproximadamente 96%, así como un grado de fijación insignificante a componentes celulares de la sangre. El volumen de distribución es de 53-93 L.

En el plasma, el irbesartán inalterado representa 80-85% de la radiactividad circulante después de la administración oral o intravenosa de 14C irbesartán. El irbesartán es metabolizado por el hígado a través de la conjugación glucurónida y la oxidación. El metabolito principal circulante es el glucurónido de irbesartán (-6%). El irbesartán experimenta una oxidación por la isoenzima CYP2C9 del citocromo P-450, principalmente; la isoenzima CYP3A4 tiene un efecto insignificante. No es metabolizado por la mayoría de las isoenzimas comúnmente asociadas con el metabolismo de los fármacos (es decir, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 o CYP3A4) ni tampoco las induce o inhibe sustancialmente. El irbesartán no induce ni inhibe la isoenzima CYP3A4.

El irbesartán y sus metabolitos son excretados por las vías biliar y renal. Después de una dosis oral o intravenosa de 14C irbesartán, se recupera en la orina aproximadamente 20% de la radiactividad administrada, mientras el resto es recuperado en las heces. Menos de 2% de la dosis es excretado en la orina como irbesartán inalterado.

La vida media de eliminación terminal (t½) de irbesartán es de 11-15 horas. La depuración corporal total de irbesartán administrado intravenosamente es de 157-176 ml/min, de los cuales 3.0-3.5 ml/min corresponden a la depuración renal. El irbesartán exhibe un perfil farmacocinético lineal a lo largo del intervalo de dosis terapéuticas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario son alcanzadas dentro de los 3 días posteriores al inicio de un régimen posológico de una vez al día. Se observa una acumulación plasmática limitada (< 20%) al administrar una dosificación repetida de una vez al día.

En varones y mujeres con hipertensión, se observaron mayores (11-44%) concentraciones plasmáticas de irbesartán en mujeres que en varones, aunque después de administrar dosis múltiples, ninguno mostró diferencias en la acumulación o en la vida media de eliminación. No se han observado diferencias género-específicas en los efectos clínicos.

En sujetos (hombres y mujeres) de edad avanzada (65-80 años) con presión arterial normal, y con una función hepática y una función renal clínicamente normales, el ABC plasmática y las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx.) de irbesartán son aproximadamente 20-50% mayores que las observadas en sujetos más jóvenes (18-40 años). Independientemente de la edad, la vida media de eliminación es similar. No se han observado diferencias significativas relacionadas con la edad en los efectos clínicos.

En sujetos negros y blancos con presión arterial normal, el ABC plasmática y la t½ de irbesartán son aproximadamente 20-25% mayores en negros que en blancos; las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx.) de irbesartán son esencialmente equivalentes.

En pacientes con insuficiencia renal (independientemente del grado) y en pacientes bajo hemodiálisis, el perfil farmacocinético del irbesartán no se ve alterado de manera significativa. El irbesartán no es eliminado mediante hemodiálisis.

En pacientes con insuficiencia hepática ocasionada por cirrosis de grado leve a moderado, el perfil farmacocinético del irbesartán no se ve alterado de manera significativa.

CONTRAINDICACIONES: ZATRIVIR está contraindicado en pacientes que tienen hipersensibilidad a irbesartán o a cualquier otro componente de la formulación del mismo. Embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Cuando se detecte un embarazo, se deberá suspender la administración de ZATRIVIR tan pronto como sea posible (véase Precauciones generales: Mortalidad fetal/neonatal).

Madres lactantes: El irbesartán es excretado en la leche de ratas lactantes. Se desconoce si el irbesartán o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. Se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender la administración del fármaco, tomando en cuenta la importancia de ZATRIVIR en la terapia de la madre y el riesgo potencial para el lactante.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se ha evaluado en aproximadamente 5,000 sujetos en estudios clínicos, incluyendo 1,300 pacientes con hipertensión tratados durante más de 6 meses, y más de 400 pacientes tratados por un año o más. Por lo general, los eventos adversos observados en pacientes que recibieron el medicamento fueron leves y transitorios, sin relación alguna con la dosis. La incidencia de eventos adversos no estuvo relacionada con la edad, el género o la raza.

En estudios clínicos controlados realizados con placebo, los cuales incluyeron 1,965 pacientes tratados con irbesartán (duración usual del tratamiento de 1 a 3 meses), las suspensiones por cualquier evento adverso clínico o de laboratorio fueron de 3.3% para los pacientes tratados con irbesartán y 4.5% para los pacientes tratados con placebo (p = 0.029).

En la tabla se presentan los eventos adversos clínicos probable o posiblemente relacionados, o de relación incierta con la terapia, que se presentaron en cuando menos 1% de los estudios controlados.

Experiencias adversas clínicas* en estudios de hipertensión controlados con placebo

Entre otros eventos clínicos probable o posiblemente relacionados, o de relación incierta con la terapia, que se presentaron con una frecuencia de 0.5 a < 1% y a una incidencia similar o ligeramente mayor en los pacientes tratados con irbesartán que en los pacientes tratados con placebo, se incluyen: dolor torácico, tos, diarrea, dispepsia/pirosis, mareo (ortostático), disfunción sexual y taquicardia. Ninguno de estos eventos fue diferente de manera estadísticamente significativa entre los pacientes tratados con irbesartán y los tratados con placebo.

Experiencia posterior a la comercialización con hipertensión: Al igual que con otros antagonistas de los receptores de angiotensina-II, se han reportado casos muy raros de reacciones de hipersensibilidad (angioedema, urticaria) desde la comercialización de la monoterapia con irbesartán. En muy raras ocasiones se ha reportado lo siguiente durante la vigilancia posterior a la comercialización; sin embargo, no se ha establecido necesariamente alguna relación casual: vértigo, astenia, hipercalcemia, mialgia, ictericia, resultados elevados en pruebas de función hepática, hepatitis y deterioro de la función renal, incluyendo casos aislados de insuficiencia renal en pacientes en riesgo (véase Precauciones generales).

Estudios clínicos en hipertensión y nefropatía diabética tipo 2: En estudios clínicos realizados en pacientes con hipertensión y nefropatía diabética tipo 2, las experiencias adversas medicamentosas fueron similares a las observadas en estudios clínicos de pacientes con hipertensión, a excepción de los síntomas ortostáticos (mareo, mareo ortostático e hipotensión ortostática) observados en el estudio IDNT (proteinuria ³ 900 mg/día y creatinina sérica de 1.0-3.0 mg/dl). Los síntomas ortostáticos observados en el estudio INDT ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo tratado con ZATRIVIR (mareo 10.2%, mareo ortostático 5.4%, hipotensión ortostática 5.4%) que en el grupo placebo (mareo 6.0%, mareo ortostático 2.7%, hipotensión ortostática 3.2%). Los índices (porcentajes) de suspensiones debido a síntomas ortostáticos con ZATRIVIR frente al placebo fueron: mareo 0.3 vs. 0.5; mareo ortostático 0.2 vs. 0.0; e hipotensión ortostática, 0.0 vs. 0.0.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se observaron indicios de carcinogenicidad cuando se administró irbesartán a dosis de hasta 500/1,000 mg/kg/día (machos/hembras, respectivamente) en ratas y 1,000 mg/kg/día en ratones durante 2 años. Estas dosis suministraron niveles de exposición sistemática de 4-25 veces (ratas) y 4-6 veces (ratones) el nivel de exposición en humanos que reciben 300 mg al día.

lrbesartán no fue mutagénico en un conjunto de pruebas realizadas in vivo (prueba microbiana de AMES, prueba de reparación de ADN en hepatocitos de ratas, ensayo de mutación genética en células de mamíferos V79). El irbesartán fue negativo en varias pruebas en cuanto a la inducción de aberraciones cromosómicas (ensayo de linfocitos humanos-in vitro; estudio de micronúcleo de ratón-in vivo).

La fertilidad y el desempeño reproductivo no se vieron afectados en estudios realizados en ratas machos y hembras, aun a las dosis de irbesartán que ocasionan algunas toxicidades parenterales (hasta 650 mg/kg/día). No se observaron efectos significativos en el número de cuerpos lúteos, implantes o fetos vivos. El irbesartán no afectó la supervivencia, el desarrollo o la reproducción de la descendencia.

A dosis mayores o iguales a 50 mg/kg/día se observaron efectos transitorios (incremento de la cavitación de la pelvis renal, hidrouréter o edema subcutáneo) en los fetos de ratas, los cuales se resolvieron después del nacimiento. En conejas que recibieron dosis de 30 mg/kg/día, se observó mortalidad materna, aborto y resorción fetal prematura. No se observaron efectos teratogénicos en las ratas o conejos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Con base en los datos obtenidos de estudios in vitro, no se esperaría que ocurrieran interacciones con fármacos cuyo metabolismo sea dependiente de las isoenzimas CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 del citocromo P-450. El irbesartán es metabolizado principalmente por la CYP2C9; sin embargo, durante estudios clínicos de interacción no se observaron interacciones farmacodinámicas significativas cuando se administró irbesartán con warfarina (un fármaco metabolizado por la CYP2C9).

El irbesartán no afecta el perfil farmacocinético de la digoxina o la simvastatina. Los parámetros farmacocinéticos del irbesartán no se ven afectados por su coadministración con nifedipino o hidroclorotiazida.

Con base en la experiencia obtenida en el uso de otros fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina, el uso concominante de diuréticos preservadores de potasio, complementos con potasio o sustitutos de sal que contengan potasio, podría ocasionar incrementos en las concentraciones séricas de potasio.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En estudios clínicos controlados de hipertensión no se presentaron cambios significativos clínicamente en los parámetros de las pruebas de laboratorio. No se requiere una vigilancia especial de los parámetros de laboratorio en pacientes con hipertensión esencial que reciban terapia con ZATRIVIR.

En dos estudios clínicos de pacientes con hipertensión y nefropatía diabética tipo 2 (IDNT e IRMA 2, véase Propiedades farmacocinéticas: Hipertensión y nefropatía diabética tipo 2), se reportó lo siguiente:

Hipercalcemia: En el estudio IDNT, el porcentaje de sujetos con hiperpotasemia (> 6 mEq/L) fue 18.6% en el grupo tratado con ZATRIVIR, en comparación con 6.0% en el grupo placebo. En el estudio IRMA 2, el porcentaje de sujetos con hipercalcemia (> 6 mEq/L) fue 1.0% en el grupo tratado con ZATRIVIR y ninguno en el grupo placebo. En el estudio IDNT, el índice de suspensiones debido a hiperpotasemia en el grupo tratado con ZATRIVIR fue de 2.1%, en comparación con 0.36% en el grupo placebo. En el estudio IRMA 2, el índice de suspensiones debido a hipercalcemia de pacientes en el grupo tratado con ZATRIVIR fue de 0.5%, en comparación con ninguno en el grupo placebo.

PRECAUCIONES GENERALES: Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona se pueden anticipar cambios en la función renal en individuos sensibles. En pacientes cuya función renal depende de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con hipertensión que padezcan estenosis arterial renal en uno o ambos riñones o pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva severa), el tratamiento con fármacos que afecten este sistema ha sido asociado con oliguria y/o azotemia progresiva y (en raras ocasiones) con insuficiencia renal aguda y/o muerte. No se puede excluir la posibilidad de que se produzca un efecto similar con el uso de algún antagonista de los receptores de angiotensina II, incluyendo el irbesartán.

En pacientes con hipertensión que padecen diabetes tipo 2 con proteinuria (³ 900 mg/día), una población que tiene un mayor riesgo de desarrollar estenosis arterial renal, ningún paciente tratado con ZATRIVIR en el estudio IDNT experimentó un incremento agudo y prematuro en las concentraciones séricas de creatinina atribuible a enfermedad arteria renal (véase Farmacología clínica: Hipertensión y nefropatía diabética tipo 2).

Hipotensión-pacientes con depleción de volumen: En raras ocasiones, ZATRIVIR ha sido asociado con hipotensión en pacientes con hipertensión que no padecen otras enfermedades comórbidas. Al igual que con los inhibidores de la ECA, podría esperarse que se produjera una hipotensión sintomática en pacientes con depleción de sodio/volumen, como aquéllos tratados enérgicamente con diuréticos y/o restricción de sal, o los pacientes sometidos a hemodiálisis. Se debe corregir la depleción de volumen y/o sodio antes de iniciar la terapia con irbesartán o contemplar la administración de una dosis inicial más baja.

Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal: Aunque no se tiene experiencia en la administración de ZATRIVIR a mujeres embarazadas, se ha reportado que la exposición in utero a inhibidores de la ECA, administrados a mujeres embarazadas durante el segundo y el tercer trimestre, ocasiona lesión y muerte para el feto en desarrollo. Por lo tanto, al igual que cualquier fármaco que también actúe directamente en el sistema renina-angiotensina-aldosterona, ZATRIVIR no debe ser utilizado durante el embarazo. Si se detecta un embarazo durante la terapia, se deberá suspender la administración de ZATRIVIR tan pronto como sea posible.

Uso geriátrico: Entre los pacientes que recibieron irbesartán en estudios clínicos no se observaron diferencias generales en los perfiles de eficacia o seguridad entre los pacientes de edad avanzada (65 años o más) y los pacientes más jóvenes.

Uso pediátrico: Aún no se establecen los perfiles de seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Efectos en la capacidad de conducir u operar maquinaria: Aún no se estudia el efecto del irbesartán en la capacidad de conducir y utilizar maquinaria, pero con base en sus propiedades farmacodinámicas, es improbable que el irbesartán afecte esta habilidad. Cuando conduzca vehículos u opere maquinaria, deberá tomar en cuenta que en algunas ocasiones podría experimentar mareos o cansancio durante el tratamiento de la hipertensión.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis inicial usual de ZATRIVIR es de 150 mg una vez al día. Se deberá incrementar la dosis a 300 mg una vez al día en los pacientes que requieran una reducción adicional de su presión arterial.

Si la presión arterial no es controlada adecuadamente con ZATRIVIR administrado en monoterapia, se podrá agregar un diurético (por ejemplo, 12.5 mg de hidroclorotiazida al día) u otro fármaco antihipertensivo (por ejemplo, un agente bloqueador ß-adrenérgico, agente bloqueador de los canales de calcio de acción prolongada).

En pacientes con hipertensión y nefropatía diabética tipo 2, 300 mg de ZATRIVIR administrados una vez al día es la dosis de mantenimiento preferida. ZATRIVIR se puede administrar con o sin alimentos.

Pacientes con depleción del volumen intravascular: En pacientes con depleción severa de volumen y/o sodio como los tratados enérgicamente con diuréticos o hemodiálisis, se debe corregir la condición antes de administrar ZATRIVIR, o contemplar la administración de una dosis inicial más baja. Si la presión arterial no es controlada adecuadamente, se puede aumentar la dosis.

Pacientes de edad avanzada y pacientes con deterioro renal o hepático: Por lo general, no es necesario reducir la dosificación en los pacientes de edad avanzada o en aquellos que padecen deterioro de la función renal (independientemente del grado) o deterioro de su función hepática (de grado leve a moderado).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mg/día durante 8 semanas no reveló el desarrollo de toxicidad. No se dispone de información específica sobre el tratamiento de una sobredosificación con ZATRIVIR.

Se debe vigilar estrechamente al paciente e instituir un tratamiento sintomático y de soporte. Las medidas sugeridas incluyen la inducción de vómito y/o lavado gástrico. El irbesartán no se elimina del organismo mediante hemodiálisis.

PRESENTACIONES: Cajas de cartón con 14 y 28 tabletas de 75, 150 y 300 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:
farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en India y acondicionado por:

Hetero Labs Limited

Unit-V, Sy. Núm. 410 & 411
APllC Formulation SEZ, Polepally Village, Jadcherla Mandal
Mahaboobnagar District, Andhra Pradesh, India

Distribuido por:

NAFAR LABORATORIOS, S. A. de C. V.

Justo Sierra Núm. 933, Col. Agua Blanca Industrial
C.P. 45235, Zapopan, Jalisco, México

Reg. Núm. 406M2014, SSA IV