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PLM-Logos
Bandera México
ZELBORAF Tabletas
Marca

ZELBORAF

Sustancias

VEMURAFENIB

Forma Famacéutica y Formulación

Tabletas

Presentación

1 Caja, 56 Tabletas, 240 Miligramos

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA CONTIENE:
Vemurafenib 240 mg
Excipientes c.b.p. 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ZELBORAF® está indicado para el tratamiento del melanoma no resecable o metastásico positivo para la mutación BRAF V600.

ZELBORAF® está indicado para el tratamiento de pacientes con enfermedad Erdheim-Chester (ECD por sus siglas en inglés) positiva a la mutación BRAF V600.

CONTRAINDICACIONES: ZELBORAF® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al vemurafenib o a los componentes de la fórmula.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Mujeres y hombres en edad reproductiva:

Fertilidad:
No se han realizado estudios de fertilidad preclínica. No se observaron hallazgos histopatológicos en órganos reproductores en hombres y mujeres en estudios de toxicología de dosis repetidas.

Contracepción: Se recomienda que las mujeres y hombres con potencial reproductivo utilicen medidas de anticoncepción adecuadas durante el tratamiento con vemurafenib, y al menos 6 meses después de la suspensión de vemurafenib.

Embarazo: No se han realizado estudios en mujeres embarazadas. Vemurafenib no mostró evidencia de teratogenicidad en embriones/fetos de ratas.

Vemurafenib no debe administrarse a mujeres embarazadas a menos que los posibles beneficios para la madre sobrepasen el posible riesgo para el feto. No hay estudios en mujeres embarazadas; sin embargo, se ha informado transferencia placentaria de vemurafenib al feto. De acuerdo al mecanismo de acción, vemurafenib podría causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Vemurafenib no mostró evidencia de teratogenicidad en embriones/fetos de ratas.

Parto: No se ha establecido la seguridad del uso de vemurafenib durante el parto y el alumbramiento.

Lactancia: Se desconoce si vemurafenib se excreta en la leche humana. No puede excluirse un riesgo para los recién nacidos/lactantes. Debe tomarse la decisión de suspender la lactancia o de suspender el tratamiento con vemurafenib, después de haber considerado los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la madre.

Uso Pediátrico: No se han establecido la seguridad y eficacia de vemurafenib en niños menores de 18 años de edad.

Uso Geriátrico: Noventa y cuatro de los 336 pacientes (28%) con melanoma metastásico o no resecable tratados con vemurafenib en el estudio de Fase III eran ≥ 65 años. Los pacientes ancianos (≥ 65 años) pueden ser más propensos a experimentar eventos adversos, incluyendo CcuCE, disminución del apetito, y trastornos cardiacos. Los efectos de vemurafenib sobre la supervivencia global, la supervivencia libre de progresión, y la mejor tasa respuesta global fueron similares en pacientes ancianos y más jóvenes.

Género: Los eventos adversos grado 3 reportados con mayor frecuencia en mujeres que en hombres fueron erupción, artralgia y fotosensibilidad.

Insuficiencia Renal: La seguridad y eficacia de vemurafenib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. Están disponibles datos limitados en pacientes con insuficiencia renal. No se puede excluir un riesgo de exposición aumentada en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia Hepática: Están disponibles datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que vemurafenib es eliminado por el hígado, los pacientes con insuficiencia hepática grave pueden haber incrementado la exposición.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Para el programa general de desarrollo clínico de Vemurafenib, se estima que un total de 6300 pacientes recibieron vemurafenib.

Pacientes con melanoma no resecable o metastásico: Las reacciones adversas al medicamento (RAMs) se identificaron en dos estudios clínicos, un estudio de Fase III (NO25026) en pacientes sin tratamiento previo (N = 675) con melanoma no resecable o metastásico con mutación positiva para BRAF V600 y un estudio de Fase II (NP22657) en pacientes con melanoma metastásico positivo para mutación BRAF V600 quienes habían fracasado con al menos un tratamiento sistémico previo (N = 132).

En el estudio abierto de Fase III (NO25026), los pacientes aleatorizados al grupo de vemurafenib recibieron una dosis inicial oral dos veces al día de 960 mg; los pacientes aleatorizados al grupo control activo, recibieron 1000 mg/m2 de dacarbazina administrada por vía intravenosa cada 3 semanas. La mediana de la duración del tratamiento con vemurafenib fue de 6.6 meses en comparación con 0.8 meses para dacarbazina. El estudio de Fase II (NO22657) fue un estudio abierto, no controlado, de un solo grupo, en el que los pacientes recibieron 960 mg de vemurafenib dos veces al día. La mediana de la duración del tratamiento en este estudio fue de 5.7 meses.

Las RAMs más comunes de cualquier grado (≥ 30% en cualquier estudio) fueron artralgia, fatiga, erupción, reacción de fotosensibilidad, alopecia, náuseas, diarrea, cefalea, prurito, vómito, papiloma de piel e hiperqueratosis. Las RAMs más comunes (≥ 5%) grado 3 fueron CcuCE, queratoacantoma, erupción, artralgia y gamma-glutamiltransferasa (GGT) elevada. La incidencia de reacciones adversas Grado 4 fue ≤ 4% en ambos estudios.

La incidencia de eventos adversos que resultaron en la interrupción permanente de la medicación en el estudio en NO25026 fue del 7%. En NP22657, la incidencia de eventos adversos que resultaron en la interrupción permanente de la medicación fue del 3%.

La tabla a continuación resume los RAMs que ocurren en pacientes con melanoma metastásico o no resecable. Las reacciones adversas a los medicamentos se enumeran según la clasificación MedDRA. La categoría de frecuencia correspondiente para cada RAMs se basa en lo siguiente: muy común (≥ 1/10); común (≥ 1/100 a < 1/10); Poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100); raro (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy raro (< 1/10,000).

Tabla 4. Resumen de reacciones adversas que ocurrieron en 10% en el brazo de tratamiento con Vemurafenib

RAMs

Pacientes sin tratamiento previo

Pacientes que fallaron al menos una terapia sistémica previa

Frecuencia

n= 336

n= 132

Todos los grados

(%)

Grado 3

(%)

Todos los grados

(%)

Grado 3

(%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Erupción

43

9

55

8

Muy común

Reacciones de fotosensibilidad

40

4

54

4

Muy común

Alopecia

48

< 1

40

-

Muy común

Prurito

26

1

33

2

Muy común

Hiperqueratosis

29

2

31

-

Muy común

Erupción maculo-papular

10

3

21

6

Muy común

Queratosis actínica

13

-

20

-

Muy común

Piel seca

24

-

21

-

Muy común

Eritema

18

-

11

-

Muy común

Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar

10

< 1

11

2

Muy común

Queratosis pilar

10

< 1

10

-

Muy común

Erupción papular

5

< 1

2

-

Común

Paniculitis

< 1

-

2

-

Común

Eritema nudoso

2

< 1

3

-

Común

Síndrome de Stevens-Johnson

< 1

< 1

-

-

Poco común

Necrólisis epidérmica tóxica

< 1

< 1

-

-

Poco común

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgia

56

6

70

9

Muy común

Mialgia

15

1

27

2

Muy común

Dolor en una extremidad

23

< 1

11

-

Muy común

Dolor musculoesquelético

13

< 1

12

-

Muy común

Dolor de espalda

16

< 1

13

< 1

Muy común

Artritis

4

< 1

11

2

Muy común

Enfermedad de Dupuytren

< 1

< 1

< 1

-

Poco común

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Fatiga

47

3

60

4

Muy común

Edema periférico

15

< 1

27

-

Muy común

Estado febril (Pirexia)

22

< 1

20

2

Muy común

Astenia

15

< 1

2

-

Muy común

Desórdenes gastrointestinales

Náuseas

39

2

45

3

Muy común

Diarrea

37

2

32

< 1

Muy común

Vómito

22

2

33

2

Muy común

Estreñimiento

16

< 1

18

-

Muy común

Desórdenes del sistema nervioso

Cefalea

34

2

31

< 1

Muy común

Disgeusia

16

-

11

-

Muy común

Neuropatía periférica

4

-

11

< 1

Muy común

Mareo

12

< 1

10

-

Muy común

Parálisis del nervio VII

< 1

-

3

< 1

Común

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)

Papiloma de piel

29

< 1

33

-

Muy común

Carcinoma de células escamosas de la piel#

20

20

26

26

Muy común

Queratoacantomas

11

11

5

5

Muy común

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)

Queratosis seborreica

14

< 1

15

-

Muy común

Carcinoma basocelular

3

3

8

8

Común

Desórdenes cardiacos

Electrocardiograma con intervalo QT prolongado

4

-

3

-

Común

Trastornos oculares

Oclusión venosa retiniana

-

-

< 1

< 1

Poco común

Uveítis

3

< 1

5

-

Común

Iridociclitis

< 1

-

2

-

Común

Trastornos hepatobiliares

GGT aumentada §§

7

4

17

7

Muy común

Metabolismo y trastornos de la nutrición

Apetito disminuido

23

1

23

-

Muy común

Peso disminuido

10

1

11

< 1

Muy común

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Tos

15

-

17

-

Muy común

Desórdenes vasculares

Vasculitis

1

< 1

2

-

Común

Lesiones, envenenamiento y complicaciones del procedimiento

Quemadura solar

17

< 1

17

-

Muy común

Infecciones e infestaciones

Foliculitis

8

< 1

11

< 1

Muy común

* Reacciones adversas al medicamento reportadas utilizando MedDRA y clasificadas utilizando los NCI-CTCAE v 4.0 (criterios comunes de toxicidad de NCI) para evaluación de toxicidad.

# Todos los casos de carcinoma de células escamosas de la piel debían reportarse como Grado 3 según las instrucciones dadas a los investigadores del estudio, y no se requirió modificar o interrumpir la dosis.

§§ Se reportaron aumentos de GGT de grado 4 en pacientes con melanoma metastásico o no resecable (< 1% en pacientes sin tratamiento y 4% en pacientes que no tuvieron al menos una terapia sistémica previa).

Pacientes con ECD con mutación BRAF V600 positiva: Los pacientes de un estudio multicéntrico de Fase II, abierto (MO28072) recibieron vemurafenib 960 mg dos veces al día (N = 22). La mediana de duración del tratamiento para los pacientes con ECD en este estudio fue de 14.2 meses. Los RAMs más comunes (cualquier grado) y RAMs ≥ Grado 3 que se observaron en la población de melanoma también se han reportado en la población de ECD. Sin embargo, ≥ grado 3 de hipertensión y erupción cutánea se observaron más comúnmente en pacientes con ECD.

La incidencia de eventos adversos que resultaron en la interrupción permanente de la medicación del estudio fue del 32%.

La siguiente tabla resume los RAMs que ocurren en pacientes ECD. Las reacciones adversas a los medicamentos se enumeran según la clasificación MedDRA. La categoría de frecuencia correspondiente para cada RAMs se basa en lo siguiente: muy común (≥ 1/10); común (≥ 1/100 a < 1/10); Poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100); raro (≥ 1/10,000 a < 1 / 1,000); muy raro (< 1/10,000).

Tabla 5. Resumen de RAMs * en pacientes con ECD

RAMs

15 pacientes recibieron al menos una terapia sistémica previa

Categoría de frecuencia

n = 22

Todos los grados (%)

Grado 3

(%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Reacciones de fotosensibilidad

41

-

Muy común

Alopecia

55

-

Muy común

Prurito

36

-

Muy común

Hiperqueratosis

50

5

Muy común

Erupción máculo-papular

59

18

Muy común

Queratosis actínica

32

5

Muy común

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Piel seca

45

-

Muy común

Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar

41

-

Muy común

Queratosis pilar

32

-

Muy común

Erupción papular

23

-

Muy común

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgia

82

14

Muy común

Enfermedad de Dupuytren

4.5

-

Común

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Fatiga

55

5

Muy común

Desórdenes gastrointestinales

Náuseas

32

-

Muy común

Diarrea

50

-

Muy común

Vómito

23

-

Muy común

Desórdenes nerviosos

Neuropatía periférica sensitiva

36

-

Muy común

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)

Papiloma de piel

55

-

Muy común

Carcinoma de células escamosas de la piel #

36

36

Muy común

Queratoacantomas

13.6

13.6

Muy común

Queratosis seborreica

41

-

Muy común

Nevus melanocítico

23

-

Muy común

Desórdenes cardiacos

Electrocardiograma con intervalo QT prolongado

55

5

Muy común

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Tos

36

-

Muy común

Desórdenes vasculares

Hipertensión

36

23

Muy común

Lesiones, envenenamiento y complicaciones del procedimiento

Quemadura Solar

23

-

Muy común

* Reacciones adversas al medicamento reportadas utilizando MedDRA v. 19.1 y clasificadas utilizando los NCI-CTCAE v 4.0.

# Se requirió que los casos de carcinoma de células escamosas de la piel se informaran como grado 3 conforme el protocolo.

Descripción de las reacciones adversas a medicamentos seleccionadas de los ensayos clínicos:

Carcinoma cutáneo de células escamosas (CcuCE) (ver sección Precauciones generales): En pacientes con melanoma metastásico o no resecable la incidencia de CcuCE en los pacientes tratados con vemurafenib en todos los estudios fue de aproximadamente 20%. La mayoría de las lesiones resecadas revisadas por un laboratorio central independiente de dermatopatología, fueron clasificadas como CCE- subtipo queratoacantoma o con características de queratoacantoma mixto (52%), y ambas son tipos más benignos, menos invasivos, de CcuCE.

La mayoría de las lesiones clasificadas como “otras” (43%) eran lesiones de piel benignas (ej. verruga vulgar, queratosis actínica, queratosis benigna, quiste/quiste benigno).

El CcuCE ocurrió usualmente en el curso temprano del tratamiento, entre los pacientes que desarrollaron CcuCE el tiempo medio de aparición osciló entre 7.1 y 8.1 semanas. De los pacientes que experimentaron CcuCE, aproximadamente 33% experimentaron > 1 ocurrencia, con una mediana de tiempo entre ocurrencias de 6 semanas. Los casos de CcuCE se manejaron típicamente con escisión simple, y los pacientes en general continuaron con el tratamiento sin modificar la dosis.

En pacientes con ECD, la incidencia de CcuCE y/o queratoacantoma fue de 40.9%. El tiempo medio hasta la primera aparición de CcuCE entre pacientes con al menos una ocurrencia fue de 12.1 semanas.

Reacciones de Hipersensibilidad (ver sección Precauciones generales): En un estudio clínico, se reportó un caso de reacción de hipersensibilidad con erupción, fiebre, rigor e hipotensión 8 días después de iniciar 960 mg de vemurafenib dos veces al día. Se observaron síntomas similares al reiniciar el tratamiento con una dosis única de 240 mg de vemurafenib. El paciente suspendió vemurafenib de manera permanente y se recuperó sin secuelas.

Prolongación del QT (ver sección Precauciones generales): El análisis de los datos centralizados de ECG de un sub-estudio de QT de un estudio abierto, no controlado, de Fase II, en 132 pacientes tratados con vemurafenib 960 mg dos veces al día, mostró un aumento desde la basal en la media del QTc del Día 1 (3.3 ms; IC 95% superior: 5 ms) al Día 15 (12.8 ms; IC 95% superior: 14.9 ms).

Se observó una prolongación del QTc dependiente de la exposición en este estudio, y la media del efecto del QTc se mantuvo estable entre 12 y 15 ms más allá del primer mes de tratamiento, con la media más larga de prolongación del QTc (15.1 ms; IC 95% superior: 17.7 ms) observada en los primeros 6 meses de tratamiento (n=90 pacientes).

Dos pacientes (1.5%) desarrollaron valores absolutos de QTc emergentes con el tratamiento > 500 ms (CTCAE Grado 3) y sólo un paciente (0.8%) exhibió un cambio en el QTc desde la basal > 60 ms.

El modelamiento y la simulación de la prolongación del QT resultaron en las siguientes estimaciones: Para la dosis de 960 mg dos veces al día, el porcentaje de pacientes con prolongación del QTcP que excedió 60 ms, se predijo en 0.05%. Se predijo que este porcentaje aumentaría a 0.2% en pacientes obesos con un IMC de 45 kg/m2.

El porcentaje de pacientes con un cambio desde la basal en el QTcP mayor de 60 ms se predijo en 0.043% para hombres y 0.046% para mujeres.

El porcentaje de pacientes con valores de QTcP mayores de 500 ms se predijo en 0.05% para hombres y 1.1% para mujeres.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad: No se han realizado estudios de carcinogenicidad.

Mutagenicidad: Todos los estudios estándar de genotoxicidad con vemurafenib fueron negativos.

Teratogenicidad: Vemurafenib no reveló evidencia de teratogenicidad en embriones/fetos de ratas con dosis hasta de 250 mg/kg/día (aproximadamente 1.7 veces la exposición clínica en humanos en base al AUC), ni en embriones/fetos de conejos con dosis hasta de 450 mg/kg/día (aproximadamente 0.7 veces la exposición clínica en humanos en base al AUC).

Los niveles del fármaco en el feto fueron de 3-5% de los niveles maternos, indicando que vemurafenib tiene el potencial de transmitirse de la madre al feto en desarrollo.

No se han realizado estudios específicos con vemurafenib en animales para evaluar el efecto sobre la fertilidad, sin embargo, no se observaron hallazgos histopatológicos en los órganos reproductivos en machos y hembras en los estudios de toxicología con dosis repetidas en ratas a dosis de hasta 450 mg/kg/día (aproximadamente 0.6 y 1.6 veces la exposición en humanos basado en AUC en machos y hembras, respectivamente) y en perros a dosis de hasta 450 mg/kg/día (aproximadamente 0.4 veces la exposición clínica en humano basado en AUC tanto en machos como en hembras, respectivamente).

Alteración de la Fertilidad: No se han realizado estudios pre-clínicos de fertilidad. En los estudios de toxicología con dosis repetidas, no se encontraron hallazgos en los órganos reproductivos.

Otros: Los estudios de toxicología con dosis repetidas, identificaron al hígado y la médula ósea como los órganos blanco en perros. Se observaron efectos tóxicos reversibles (necrosis y degeneración hepatocelular) en el hígado con exposiciones por debajo de la exposición clínica (en base a las comparaciones del AUC) en un estudio de 13 semanas en perros con dosificación dos veces al día. En un perro, se observó necrosis focal de médula ósea en un estudio en perros de 39 semanas con dosificación dos veces al día terminado prematuramente, con exposiciones dentro del rango de exposiciones clínicas.

Vemurafenib ha mostrado ser fototóxico in vitro en fibroblastos murinos cultivados después de irradiación UVA, pero no in vivo en un estudio en ratas.

Se observó inhibición del CYP2C9 con vemurafenib in vitro (es decir, IC50 de 5.9 μM).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Efectos de vemurafenib sobre enzimas metabólicas de fármacos: Los resultados de un estudio de interacción fármaco-fármaco in vivo en pacientes con melanoma metastásico, demostraron que vemurafenib es un inhibidor moderado del CYP1A2 y un inductor de CYP3A4.

No se recomienda el uso concomitante de vemurafenib con agentes metabolizados por CYP1A2 y CYP3A4 de estrecho margen terapéutico. Si no se puede evitar la co-administración, se debe actuar con cautela, en virtud de que vemurafenib puede incrementar la exposición de plasma de los sustratos CYP1A2 y reducir la exposición en plasma de los sustratos CYP3A4. La reducción de dosis del fármaco concomitante de CYP1A2 puede considerarse, si está clínicamente indicada.

La co-administración de vemurafenib incrementó el AUC de cafeína (sustrato de CYP1A2) 2.6 veces, mientras que disminuyó el AUC de midazolam (sustrato de CYP3A4) en un 39%, en un estudio clínico. En otro estudio clínico, vemurafenib incrementó AUCfinal y AUCinf de una sola dosis de 2 mg de tizanidina (sustrato de CYP1A2), cerca de 4.2 y 4.7 veces, respectivamente.

Se incrementó el AUC de dextrometorfano (sustrato de CYP2D6) y su metabolito dextrorfano en un 47% aproximadamente indicando un efecto sobre la cinética de dextrometorfano que puede no ser mediada por inhibición de CYP2D6.

La co-administración de vemurafenib dio lugar a un aumento del 18% del AUC de la S-warfarina (sustrato del CYP2C9) (ver sección de Propiedades farmacocinéticas).

Cuando vemurafenib sea usado concomitantemente con warfarina tenga precaución y considere el monitoreo del INR (Razón Normalizada Internacional).

Vemurafenib inhibe moderadamente a CYP2C8 in vitro. La relevancia in vivo de este hallazgo es desconocida, pero no se puede excluir un riesgo relevante en el efecto clínico de los sustratos CYP2C8 administrados concomitantemente.

La administración concomitante de los sustratos de CYP2C8 con un estrecho margen terapéutico debe realizarse con cuidado, debido a que vemurafenib puede incrementar sus concentraciones.

Fármacos que inhiben o inducen CYP3A4: El vemurafenib es un sustrato del CYP3A4 y por lo tanto, la administración concomitante de fuertes inhibidores o inductores del CYP3A4 puede alterar las concentraciones de vemurafenib. La coadministración de rifampicina, un fuerte inductor del CYP3A4, disminuyó significativamente la exposición plasmática del vemurafenib (AUC) en aproximadamente un 40% después de una sola dosis de 960 mg de vemurafenib (ver Metabolismo). Los fuertes inhibidores (p. ej. ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazol) e inductores (p. ej. Fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) del CYP3A4 deben ser utilizados con precaución cuando son coadministrados con vemurafenib.

Radioterapia: Se ha reportado la potenciación de la toxicidad por radioterapia en los pacientes que reciben vemurafenib. En la mayoría de los casos, los pacientes recibieron regímenes de radioterapia superiores o iguales a 2 Gy/día (regímenes hipofraccionados).

Interacción de vemurafenib con enzimas metabólicas de fármacos: Los estudios in vitro han demostrado que vemurafenib funciona como sustrato y como inhibidor de los transportadores efectores P-glicoproteína (P-gp) y de la proteína resistente del cáncer de mama (BCRP).

Utilizando un fármaco sustrato de P-gp (Digoxina), el estudio clínico de interacción entre medicamentos GO28394 demostró que las dosis orales múltiples de vemurafenib (960 mg dos veces al día aumentaron la exposición de una sola dosis oral de digoxina, con un aumento de aproximadamente 1.8 y 1.5 veces del AUCfinal y Cmax, respectivamente, de la digoxina. Se debe tener precaución al administrar vemurafenib concurrentemente con sustratos P-gp. Si está indicado clínicamente, debe considerarse la reducción de la dosis del sustrato P-gp.

Los efectos del vemurafenib en los medicamentos que son sustratos de BCRP, y los efectos de la exposición a vemurafenib de los inductores e inhibidores como BCRP son desconocidos.

En estudios in vitro también han demostrado que vemurafenib es un inhibidor de la bomba exportadora de sales biliares. La relevancia in vivo de este hallazgo es desconocida.

Tabla 5. Reacciones adversas medicamentosas reportadas en la etapa de post-comercialización

Sistema, órgano, clase (SOC)

ZELBORAF®

(%)

Frecuencia

Trastornos hepatobiliares

Daño hepático1

< 1

Poco común

Enfermedades del sistema linfático y sanguíneo

Neutropenia

< 1

Poco común

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)

Leucemia mielomonocítica crónica (CMML)1,2

NA

Frecuencia no conocida

Adenocarcinoma pancreático1,3

NA

Frecuencia no conocida

Trastornos en la piel y en tejido subcutáneo

Reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)1

NA

Frecuencia no conocida

Lesiones, envenenamiento y complicaciones de procedimientos

Lesiones por radiación14

NA

Frecuencia no conocida

Trastornos gastrointestinales

Pancreatitis

< 1

Poco común

Trastornos renales y urinarios

Lesión renal aguda

NA

Frecuencia no conocida

Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo

Contractura de Dupuytren

NA

Frecuencia no conocida

Fibromatosis de la fascia plantar

NA

Frecuencia no conocida

1 Ver Precauciones generales.

2 Progresión de la leucemia mielomonocítica crónica preexistente con mutación n-ras.

3 Progresión del adenocarcinoma pancreático preexistente con mutación k-ras.

4 Incluye fenómeno de hipersensibilización, lesiones de piel por radiación, neumonitis por radiación esofagitis por radiación proctitis por radiación, hepatitis por radiación cistitis por radiación y necrosis por radiación.

PRECAUCIONES GENERALES: Los pacientes tratados con vemurafenib deben tener un estatus tumoral confirmado previo de mutación BRAF V600 positiva evaluada con una prueba validada.

Tumores Malignos:

Carcinoma Cutáneo de Células Escamosas (CcuCE): Se han reportado casos de CcuCE (que incluyen aquellos clasificados como queratoacantoma o subtipo mixto de queratoacantoma) en pacientes tratados con vemurafenib (ver sección estudios clínicos y Reacciones secundarias y adversas). El CcuCE usualmente ocurrió de manera temprana en el curso del tratamiento. Los factores de riesgo potenciales asociados con CcuCE en los estudios clínicos con vemurafenib, incluyen edad (≥ 65 años), cáncer de piel previo, y exposición crónica al sol. Los casos de CcuCE se manejaron típicamente con escisión simple, y los pacientes pudieron continuar con el tratamiento sin ajustar la dosis.

Se recomienda que todos los pacientes se sometan a una evaluación dermatológica antes de iniciar el tratamiento, y que sean monitoreados de manera rutinaria mientras estén con el tratamiento. Cualquier lesión de piel sospechosa debe ser extirpada, enviada para evaluación dermatopatológica, y tratada según los estándares locales de cuidado. El monitoreo debe continuar por 6 meses después de la suspensión de vemurafenib o hasta que se inicie otro tratamiento anti-neoplásico.

Debe instruirse a los pacientes que informen a sus médicos la ocurrencia de cualquier cambio(s) en la piel.

Carcinoma de Células Escamosas No Cutáneo (CCE-no cu): Se han recibido reportes de casos de CCE no cutáneo que involucran pacientes que reciben vemurafenib. Los pacientes deben ser sometidos a examen de cabeza y cuello, el cual consiste de al menos inspección visual de la mucosa oral y palpación de nódulos linfáticos antes de iniciar el tratamiento, y cada 3 meses durante el tratamiento. Además, los pacientes deben someterse a una TC de tórax antes de iniciar el tratamiento y cada 6 meses durante el tratamiento. Se recomienda exploración pélvica (en mujeres) y exploración anal antes y al final de tratamiento, o cuando se considere clínicamente indicado. Después de suspender vemurafenib, el monitoreo del CCE no cutáneo debe continuar hasta por 6 meses o hasta iniciar otro tratamiento anti-neoplásico. Los hallazgos anormales deben evaluarse según esté indicado clínicamente.

Nuevo melanoma primario: Se han reportado nuevos melanomas primarios en estudios clínicos. Los casos fueron manejados con resección y los pacientes continuaron con el tratamiento sin ajuste de dosis. Se debe realizar monitoreo de lesiones de la piel como se indica para CcuCE.

Otros tumores malignos: Debido a su mecanismo de acción, vemurafenib puede fomentar la progresión de neoplasias asociadas a mutaciones RAS. Vemurafenib debe ser usado con cautela en pacientes con antecedente de cáncer asociado a mutación RAS o concurrente.

Reacciones de hipersensibilidad: Las reacciones serias de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, se han reportado en asociación con vemurafenib. Las reacciones severas de hipersensibilidad incluyen síndrome de Stevens-Johnson, erupción o eritema generalizado, o hipotensión. En pacientes que experimenten una reacción severa de hipersensibilidad, el tratamiento con vemurafenib debe suspenderse de manera permanente.

Reacciones dermatológicas: Se han reportado diferentes reacciones dermatológicas en pacientes que reciben vemurafenib, incluyendo casos raros del Síndrome Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica en el estudio clínico pivotal.

Se han reportado casos de exantema medicamentoso con eosinofilia y sintomatología sistémica (síndrome DRESS) con el uso de vemurafenib.

Se debe de descontinuar permanentemente el tratamiento con vemurafenib en pacientes que experimentan una reacción dermatológica severa. Potenciación de la toxicidad por radiación: Se han reportado casos de hipersensibilidad y de sensibilidad a la radiación en los pacientes tratados con radioterapia ya sea antes, durante o después del tratamiento con vemurafenib.

Vemurafenib debe usarse con precaución cuando se administra concomitantemente o secuencialmente con radioterapia. La mayoría de los casos fueron de naturaleza cutánea, pero algunos casos que involucraron a órganos viscerales tuvieron desenlaces fatales.

Prolongación del QT: Se observó prolongación del QT dependiente de la exposición en un sub-estudio del QT de un estudio no controlado, abierto, de Fase II, en pacientes con melanoma metastásico previamente tratados. La prolongación del QT puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo "Torsade de Pointes" o taquicardia ventricular polimórfica. No se recomienda el tratamiento con vemurafenib en pacientes con anomalías no corregibles de los electrolitos, síndrome de QT largo, o quienes estén tomando productos medicinales que se sabe aumentan el intervalo QT.

Deben monitorearse el ECG y los electrólitos antes de iniciar el tratamiento con vemurafenib, y después de modificar la dosis. Los monitoreos subsecuentes deben realizarse cada mes durante los primeros 3 meses del tratamiento, y a partir de entonces cada 3 meses o más seguido según esté indicado clínicamente. No se recomienda iniciar tratamiento con vemurafenib en pacientes con QTc > 500 ms. Si durante el tratamiento el QTc excede 500 ms (CTCAE ≥ grado 3), el tratamiento con vemurafenib debe suspenderse de manera temporal, deben corregirse las anomalías de los electrólitos, y deben controlarse los factores de riesgo para prolongación del QT (ej., insuficiencia cardiaca congestiva, bradiarritmias). El reinicio del tratamiento no debe realizarse hasta que el QTc disminuya a menos de 500 ms y reiniciarse con dosis más bajas, como se describe en la Tabla 5 y 6. Se recomienda la suspensión permanente del tratamiento con vemurafenib si después de la corrección de los factores de riesgo asociados, el aumento del QTc cumple los valores tanto de > 500 ms como de cambio de > 60 ms en relación con los valores antes del tratamiento. Daño Hepático: El daño hepático, incluyendo casos de lesiones hepáticas graves, se ha reportado con vemurafenib (ver Reacciones secundarias y adversas, anomalías en pruebas de laboratorio).

Pueden ocurrir anomalías de laboratorio en las pruebas de funcionamiento hepático con vemurafenib. Deben medirse las enzimas hepáticas (transaminasas y fosfatasa alcalina) y la bilirrubina antes de iniciar el tratamiento, así como monitorear cada mes durante el tratamiento, o según esté indicado clínicamente. Las anomalías de laboratorio deben manejarse disminuyendo la dosis, interrumpiendo el tratamiento, o suspendiendo el tratamiento.

Fotosensibilidad: Se reportó fotosensibilidad de leve a severa en pacientes tratados con vemurafenib en los estudios clínicos. Debe advertirse a todos los pacientes que eviten la exposición al sol mientras estén tomando vemurafenib. Debe advertirse a los pacientes que mientras estén tomando el fármaco, deben utilizar prendas protectoras y un filtro solar UVA/UVB de amplio espectro, así como un bálsamo para labios (SPF ≥ 30) cuando estén en exteriores, para ayudar a protegerlos contra las quemaduras solares.

En caso de fotosensibilidad grado 2 (intolerable) o eventos adversos más graves, se recomienda modificar la dosis (ver sección Dosis y vía de administración).

Contractura de Dupuytren y fibromatosis de la fascia plantar: La contractura de Dupuytren y la fibromatosis de la fascia plantar han sido reportadas con el vemurafenib. La mayoría de los casos fueron leves a moderados, pero también se han reportado casos graves e incapacitantes de contractura de Dupuytren (ver Reacciones secundarias y adversas-Experiencias post-comercialización).

Los eventos deben ser manejados con reducción de la dosis, o interrumpiendo el tratamiento o descontinuando el tratamiento (ver Dosis y vía de administración).

Reacciones oftalmológicas: Se han reportado reacciones oftalmológicas serias incluyendo uveítis. Los pacientes deberán ser monitoreados rutinariamente para detectar alguna reacción oftalmológica.

Administración concomitante con ipilimumab: En un estudio fase I, se reportó incremento asintomático grado 3 de transaminasas y bilirrubina con la administración concomitante de ipilimumab (3 mg/kg) y vemurafenib (960 mg o BID 720 mg BID). Con base en estos datos, no se recomienda la administración concomitante de ipilimumab y vemurafenib.

Capacidad para Manejar y Utilizar Maquinaria: No se han realizado estudios acerca de los efectos de vemurafenib sobre la capacidad para manejar u operar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosificación Estándar: La dosis recomendada de vemurafenib es de 960 mg (cuatro tabletas de 240 mg) dos veces al día. La primera dosis debe tomarse en la mañana y la segunda dosis debe tomarse en la noche, aproximadamente 12 horas después. Cada dosis puede tomarse con o sin alimentos.

Las tabletas de vemurafenib deben tragarse completas con un vaso de agua.

Las tabletas de vemurafenib no deben masticarse ni molerse.

Duración del tratamiento: Se recomienda que el tratamiento con vemurafenib continúe hasta que se presente progresión de la enfermedad o desarrollo de toxicidad inaceptable (ver Tablas 8 y 9).

Dosis faltantes: Si olvida tomar una dosis, ésta puede tomarse hasta 4 horas antes de la siguiente dosis para mantener el régimen dos veces al día. No deben tomarse las dos dosis en el mismo momento.

Vómito: En caso de vómito posterior a la administración de vemurafenib, el paciente no deberá tomar una dosis adicional del producto, sino que deberá continuar con la administración usual.

Modificaciones de la Dosis (ver secciones Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas): El manejo de los eventos adversos sintomáticos o de la prolongación del intervalo QTc, puede requerir disminuir la dosis, interrumpirla temporalmente o suspender el tratamiento con vemurafenib. Las modificaciones o interrupciones de la dosis no se recomiendan en caso de carcinoma cutáneo de células escamosas (CcuCE). No se recomiendan las reducciones de la dosis por debajo de 480 mg dos veces al día.

Tabla 8. Modificaciones de la Dosis

Modificación de la dosis de Vemurafenib recomendada

Grado de Toxicidad

(CTC-AE)*

Cambios en la dosis de Vemurafenib durante el periodo de tratamiento actual

Modificación de la dosis al reanudar el tratamiento

Grado 1 o Grado 2 (tolerable)

Sin cambios

N/A

Grado 2 (Intolerable) o Grado 3

1ra Aparición^

Interrumpir hasta resolución: Grado 0-1

Reducir dosis a 240 mg dos veces al día.

2da Aparición^

Interrumpir hasta resolución: Grado 0-1

Reducir dosis a 240 mg dos veces al día.

3ra Aparición^

Suspender de manera permanente

N/A

Grado 4

1ra Aparición^

Suspender permanentemente o interrumpir hasta resolución: Grado 0-1

Reducir dosis a 480 mg dos veces al día.

2da Aparición^

Suspender permanentemente

N/A

* La intensidad de los eventos adversos clínicos está clasificada según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos v4.0 (CTC-AE).

^ Cualquier EA donde se indique clínicamente y se lleve a cabo la interrupción del tratamiento y la reducción de la dosis.

Tabla 9. Modificación del horario de dosis basado en la prolongación del intervalo QT

Modificación del horario basado en la prolongación del intervalo QT-el valor QTc

Modificación de la dosis recomendada

QTc > 500 ms en la basal

Tratamiento no recomendado.

El aumento del intervalo QTc cumple con los valores de cambio tanto > 500 ms y > 60 ms de los valores de pre-tratamiento

Descontinuar el tratamiento permanentemente.

1ra ocurrencia del intervalo QTc > 500 ms durante el tratamiento y el cambio de los valores del pre-tratamiento permanecen ≤ 60 ms

Interrupción temporalmente del tratamiento hasta que el QTc disminuya por debajo de 500 ms.

Reducir dosis a 240 mg dos veces al día.

2da ocurrencia del intervalo QTc > 500 ms durante el tratamiento y el cambio de los valores del pre-tratamiento permanecen ≤ 60 ms

Interrupción temporalmente del tratamiento hasta que el QTc disminuya por debajo de 500 ms.

Reducir dosis a 240 mg dos veces al día.

3ra ocurrencia del intervalo QTc > 500 ms durante el tratamiento y el cambio de los valores del pre-tratamiento permanecen ≤ 60 ms

Descontinuar el tratamiento permanentemente.

Instrucciones Especiales de Dosificación:

Uso geriátrico:
No se requiere un ajuste especial de la dosis en pacientes ≥ 65 años de edad.

Uso pediátrico: La seguridad y eficacia de vemurafenib en pacientes menores de 18 años de edad no ha sido establecida.

El vemurafenib no está aprobado para su uso en pacientes menores de 18 años de edad (Ver Farmacocinética en poblaciones especiales).

Insuficiencia renal: No se necesitan ajustes para la dosis inicial para los pacientes con insuficiencia renal media o moderada.

No se puede determinar la posible necesidad para el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal severa debido a que no existen datos suficientes.

Insuficiencia hepática: No se necesitan ajustes para la dosis inicial para los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se puede determinar la posible necesidad para el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática severa debido a que no existen datos suficientes.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existe un antídoto específico para la sobredosis por vemurafenib. Los pacientes que desarrollen reacciones adversas deben recibir tratamiento sintomático adecuado.

Las toxicidades limitantes de la dosis para vemurafenib incluyen erupción con prurito y fatiga. En caso de sospecha de sobredosis, debe suspenderse temporalmente vemurafenib e instituirse cuidado de apoyo.

PRESENTACIÓN: Caja con 56 tabletas de 240 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: No almacene a más de 30°C, almacene en el empaque original, proteja contra la humedad.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Este medicamento no debe usarse después de la fecha de caducidad (EXP) que se muestra en la caja.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

También reporte las sospechas de reacciones adversas a través del centro de información médica y la unidad de farmacovigilancia:

Tels.: [55] 52585225, 52585099, 01 800 821 8887

Correo: mexico.info@roche.com

Titular de Registro:

F. Hoffmann-La Roche Ltd.

Grenzacherstrasse 124

4070 Basilea, Suiza

Representante legal:

PRODUCTOS ROCHE, S.A. de C.V.

Cerrada de Bezares No. 9, Col. Lomas de Bezares

C.P. 11910, Deleg. Miguel Hidalgo

Ciudad de México, México

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