FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Consideración de uso: liberación prolongada
Cada TABLETA contiene:
Tartrato de gemigliptina sesquihidratado equivalente a 50 mg de gemigliptina base
Clorhidrato de metformina 1000 mg
Excipientes cbp

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ZEMIDUO® SR está indicado como coadyuvante a la dieta y ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos mayores de 18 años de edad con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2).

ZEMIDUO® SR puede ser administrado:

1) como tratamiento inicial en pacientes sin tratamiento previo con un inadecuado control glucémico con dieta y ejercicio solos.

2) en pacientes con un inadecuado control glucémico con la dosis máxima tolerada de metformina sola.

3) en combinación con sulfonilurea en pacientes con un inadecuado control con la dosis máxima tolerada de metformina y una sulfonilurea.

4) en pacientes que ya recibieron una combinación idéntica con la combinación de metformina y gemigliptina en tabletas separadas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados en diabetes, combinaciones de fármacos orales reductores de glucosa, código ATC: A10BD18.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos: ZEMIDUO® SR combina dos sustancias hipoglucemiantes con mecanismos de acción complementarios, para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: tartrato de gemigliptina sesquihidratado, un inhibidor de dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), y clorhidrato de metformina, una biguanida.

Gemigliptina: La gemigliptina pertenece a una clase de agentes hipoglucemiantes orales llamados inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), que incrementan el nivel de hormonas incretinas activas, el péptido similar al glucagon tipo 1 (GLP-1) y el polipéptido inhibidor gástrico (GIP), y reducen así las concentraciones de glucosa en la sangre. El GLP-1 activo y el GIP promueven la producción y liberación de insulina de las células betapancreáticas. El GLP-1 también reduce la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas, resultando en la disminución de la producción de glucosa hepática. Sin embargo, estas incretinas se degradan rápidamente por la enzima conocida como dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4). La gemigliptina inhibe selectivamente la actividad de DPP-4, incrementando el tiempo en que actúan las hormonas incretinas. La gemigliptina demuestra una selectividad a DPP-4 > 3400 veces y > 9500 veces que a DPP-8 y DPP-9; respectivamente, ambas son enzimas similares a la DPP-4, pero con diferentes espectros de acción.

Eficacia clínica y seguridad: Se evaluaron los beneficios de administrar gemigliptina en pacientes con diabetes tipo 2, y los riesgos asociados con este tratamiento, en un programa clínico realizado con un total de 1473 sujetos aleatorizados en 6 estudios clínicos.

Estudio para definir la dosis idónea: La eficacia y seguridad de la monoterapia con gemigliptina se evaluaron en un estudio fase II controlado con placebo de 12 semanas de duración. El cambio medio de la HbA1c a partir de valores basales a la semana 12 fue de -0.98%, -0.74% y -0.78% (cuando se ajustó con los datos del placebo, de -0.92%, -0.68% y -0.72%) con dosis de 50 mg, 100 mg y 200 mg, respectivamente.

Eficacia y seguridad de gemigliptina como monoterapia: La eficacia y seguridad de la monoterapia con gemigliptina se evaluaron en un estudio fase III controlado con placebo de 24 semanas de duración. El análisis de covarianza para el cambio de HbA1c a partir de valores basales a la semana 24 (S24- S0) demostró que la reducción media de HbA1c compensando el efecto placebo a partir de valores basales fue de -0.71% [IC del 95% -1.041 a -0.368]. Por lo tanto, la eficacia clínica de gemigliptina demostró ser superior a aquella del grupo de placebo. El estudio se extendió hasta la semana 52. En la extensión del estudio, un análisis del cambio de HbA1c a partir de valores basales reveló un efecto de control glucémico consistente de gemigliptina en un periodo de 52 semanas. Se observó una mayor disminución de la HbA1c con la continuación del tratamiento de 50 mg de gemigliptina en las últimas 28 semanas, y el grado de cambio a partir de valores basales a la semana 52 (-0.87%) fue todavía clínica y estadísticamente significativo (p<0.00001).

Eficacia y seguridad de gemigliptina añadida a metformina: La eficacia y seguridad de la gemigliptina añadida en tratamiento combinado se evaluó en un estudio fase III controlado con fármaco activo (sitagliptina) de 24 semanas de duración. El análisis de covarianza para el cambio de HbA1c a partir de valores basales a la semana 24 (S24-S0) demostró que la diferencia intergrupal (cada grupo de esquema del grupo gemigliptina-sitagliptina) en el cambio medio de los cuadrados mínimos a partir de valores basales inicial fue de 0.056% [IC del 90% -0.117 a 0.23] para el grupo de 50 mg una vez al día y de 0.04% [IC del 90% -0.121 a 0.2] para el grupo de 25 mg dos veces al día. Por lo tanto, la eficacia clínica de la gemigliptina agregada a metformina en pacientes no adecuadamente controlados demostró ser al menos comparable con aquella del comparador, sitagliptina. El estudio se extendió hasta la semana 52. En la extensión del estudio, el cambio de HbA1c a partir de valores basales fue clínica y estadísticamente significativo (p <0.0001) durante las 52 semanas en todos los grupos de tratamiento. La disminución de HbA1c fue más prominente en la semana 6 seguida por una mayor disminución gradual. La concentración disminuida de HbA1c se mantuvo bien en los tres grupos durante la extensión de 28 semanas.

Eficacia y seguridad de gemigliptina añadida a la combinación de metformina con sulfonilurea: Se evaluó la eficacia y seguridad de un triple esquema farmacológico conteniendo gemigliptina, metformina y sulfonilurea en un estudio de fase III controlado con placebo durante 24 semanas. Se efectúo un análisis de covarianza (ANCOVA) utilizando el valor basal de HbA1c como covariable e incluyendo la reducción con glimepirida como un factor relacionado con el cambio en el valor de HbA1c en la semana 24. En la población de estudio, la media de los cuadrados mínimos del cambio en el nivel de HbA1c tras las 24 semanas de tratamiento fue de -0.877 ± 0.166% (p<0.0001) en el grupo tratado con gemigliptina y de -0.012 ± 0.179% (p=0.9476) en el grupo placebo; mostrando una reducción significativa con respecto al valor basal obtenido con la gemigliptina. El IC95% de la diferencia en la reducción entre los dos grupos se mantuvo por debajo del 0 (-1.092, -0.638), lo cual confirma la superioridad del efecto de la gemigliptina.

Gemigliptina con metformina como tratamiento inicial: Se evaluó la eficacia y seguridad de la combinación de gemigliptina con metformina como tratamiento inicial combinado en un estudio fase III, controlado con activo (cada uno de los medicamentos como monoterapia) en forma aleatoria, en el cual el tratamiento se administró durante 24 semanas. A fin de comparar el nivel de reducción en las cifras de HbA1c tras las 24 semanas observado en los dos grupos, se recurrió a un análisis de covarianza. Los valores del IC95% de la diferencia en los promedios de los cuadrados mínimos fueron (-1.02,-0.63) entre el tratamiento de combinación vs. la gemigliptina sola; y de (-0.82,-0.41) entre la combinación y la metformina sola. Dado que los límites superiores de ambos IC95% estuvieron por debajo de 0 (p<0.001), se confirmó la superioridad del tratamiento combinado vs. cualquiera de los dos medicamentos como monoterapia.

Variabilidad de la glucemia con gemigliptina comparada a la obtenida con sitagliptina o glimepirida: Se evaluó la eficacia de la gemigliptina sobre la amplitud promedio de las desviaciones glucémicas (MAGE, por sus siglas en inglés) y la seguridad del tratamiento combinado inicial de gemigliptina vs. sitagliptina o glimepirida con metformina en pacientes con diabetes tipo 2, en un estudio exploratorio, multicéntrico, aleatorizado, controlado con comparador activo, de grupos paralelos y abierto. El cambio de MAGE en la semana 12 de tratamiento, fue de -43.11 mg/dL, -38.27 mg/dL y -21.74 mg/dL en los grupos de gemigliptina/metformina, sitagliptina/metformina y glimepirida/metformina, respectivamente. En el análisis intergrupal se encontró que con ambos inhibidores de DPP-4, gemigliptina/metformina y sitagliptina/metformina, se obtuvo una reducción de MAGE significativamente mayor que las observadas con glimepirida/metformina (p= 0.0306 para gemigliptina/metformina, p=0.0292 para sitagliptina/metformina).

Los datos obtenidos en los estudios clínicos demostraron que gemigliptina fue bien tolerada y mostró un perfil de seguridad general que es al menos comparable con aquel del comparador, fuese placebo u otro medicamento.

Metformina: La metformina es una biguanida con efectos hipoglucemiantes, que reduce la glucosa plasmática tanto basal como postprandial. No estimula la secreción de insulina y, por consiguiente, no produce hipoglucemia.

La metformina puede actuar mediante tres mecanismos:

- Reduciendo la producción hepática de glucosa al inhibir la gluconeogénesis y la glucogenólisis.

- Incrementando modestamente en los músculos la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación y utilización de glucosa periférica.

- Retrasando la absorción de glucosa intestinal.

La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno, al actuar sobre la glucógeno sintetasa. La metformina incrementa la capacidad de transporte de tipos específicos de transportadores de glucosa a través de membranas (GLUT-1 y GLUT-4).

En humanos, e independientemente de su acción sobre la glucemia, metformina tiene efectos favorables sobre el metabolismo de los lípidos. Esto se ha demostrado a dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados a mediano o largo plazo: la metformina reduce las concentraciones de colesterol total y LDL y de triglicéridos.

Eficacia y seguridad clínicas: En el estudio aleatorio prospectivo (UKPDS) ha establecido el beneficio a largo plazo del control intenso de glucosa en sangre en la diabetes tipo 2. El análisis de los resultados de pacientes con sobrepeso tratados con metformina tras el fracaso de la dieta sola demostró lo siguiente:

• Una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con diabetes en el grupo metformina (29.8 eventos/1000 años-paciente) versus dieta sola (43.3 eventos/1000 años-pacientes), p=0.0023, y versus los resultados combinados de los grupos que recibieron sulfonilurea o insulina como monoterapia (40.1 eventos/1000 años-paciente), p=0.0034.

• Una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier mortalidad relacionada con diabetes: metformina 7.5 eventos/1000 años-paciente, dieta sola 12.7 eventos/1000 años-paciente, p=0.017.

• Una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad general: metformina 13.5 eventos/1000 años-paciente) versus dieta sola 20.6 eventos/1000 años-paciente, (p=0.011), y versus los grupos combinados con sulfonilurea y monoterapia de insulina 18.9 eventos/1000 años-paciente (p=0.021)

• Una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto agudo del miocardio: metformina 11 eventos/1000 años-paciente, dieta sola 18 eventos/1000 años-paciente, (p=0.01).

Propiedades farmacocinéticas: En un estudio de bioequivalencia con sujetos sanos, se demostró que las tabletas con la combinación gemigliptina/clorhidrato de metformina, son bioequivalentes a la coadministración de gemigliptina y clorhidrato de metformina como tabletas individuales.

Los efectos de los alimentos sobre la farmacocinética de las tabletas de ZEMIDUO® SR (combinación de gemigliptina/clorhidrato de metformina) fueron similares a los efectos conocidos de los alimentos sobre gemigliptina o metformina como tabletas separadas.

La siguiente información refleja las propiedades farmacocinéticas de cada uno de los fármacos de ZEMIDUO® SR.

Gemigliptina:

Absorción: Luego de una sola administración oral de gemigliptina en sujetos sanos, gemigliptina se absorbió rápidamente, ocurriendo la Tmáx entre 1 y 5 horas después de la dosis. A la dosis clínica de 50 mg, Cmáx y el área bajo la curva (AUC) fueron 62.7 ng/mL y 743.1 ng/mL, respectivamente. La exposición sistémica se incrementó de manera proporcional a la dosis, en el intervalo de 50~400 mg. Al coadministrarse una comida alta en grasas con gemigliptina, los alimentos retrasaron ligeramente la absorción de gemigliptina y disminuyeron la Cmáx en 39%, pero no afectaron el AUC. Estos cambios no se consideraron como clínicamente significativos.

Distribución: La unión in vitro con proteínas plasmáticas humanas es de 29% para gemigliptina y de 35%~48% para los metabolitos incluyendo la mayor actividad metabólica.

Biotransformación: La enzima que se encarga del metabolismo de gemigliptina es CYP3A4. En plasma, gemigliptina y el principal metabolito (LC15-0636) representaron 65% ~ 100% y 9% ~ 18% de la radioactividad de la muestra. LC15-0636, un metabolito hidroxilado de gemigliptina, es farmacológicamente activo y dos veces más potente que la gemigliptina. Los estudios in vitro indicaron que gemigliptina no es un inhibidor de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ó 3A4 ni inductor de CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 ó 3A4. Por consiguiente, se considera improbable que gemigliptina cause interacciones con otros fármacos que utilizan estas vías metabólicas.

Eliminación: Luego de la administración oral de [14C] gemigliptina a sujetos sanos, se recuperó la radioactividad administrada en heces (27%) y orina (63%). La vida media de eliminación tras la administración oral es de aproximadamente 17 h y 24 h para gemigliptina y LC15-0636, respectivamente.

Insuficiencia renal: Se ha evaluado la influencia de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de gemigliptina. En pacientes con enfermedad renal leve (CrCl: 50 ~ 80 mL/min), moderada (CrCl: 30 ~ 50 mL/min), severa (CrCl: <30 mL/min) y en etapa terminal (con hemodiálisis), el AUCinf se incrementó 1.20, 2.04, 1.50 y 1.69 veces para gemigliptina, y 0.91, 2.17, 3.07 y 2.66 veces para LC15-0636, en comparación con el grupo de función renal normal. La fracción activa general, la suma de gemigliptina y LC15-0636, se incrementó aproximadamente menos de 2 veces, en pacientes con insuficiencia renal moderada y severa. Dado los resultados de seguridad observados en el estudio de fase II con 100 mg de gemigliptina, no se considera que este incremento amerite ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada y severa.

Insuficiencia hepática: Se evaluó la influencia de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de gemigliptina. En la insuficiencia hepática leve a moderada, la exposición a gemigliptina (AUC) tras una dosis única fue 50% y 80% mayor que en sujetos sanos. La formación de LC15-0636, un metabolito de gemigliptina, se afectó sólo levemente por una insuficiencia hepática leve (5% a 10% menos), en tanto que en la insuficiencia hepática moderada la formación de LC15-0636 fue aproximadamente 30% menor en comparación con los sujetos sanos. Los parámetros de excreción urinaria no fueron marcadamente influidos por la insuficiencia hepática, por lo que el decremento en la depuración total de gemigliptina observado en la insuficiencia hepática se debe a una disminución en la tasa de metabolización de gemigliptina. En la insuficiencia hepática, las vidas medias de gemigliptina y de LC15-0636 se incrementaron ligeramente.

En la insuficiencia hepática leve a moderada, la inhibición de DPP-4 disminuyó ligeramente en comparación con los sujetos sanos (5% a 10%); sin embargo, los efectos tanto sobre AUCE como sobre Emáx de la inhibición de DPP-4 no fueron estadísticamente significativos.

Género: No es necesario ajustar la dosis según el género. Las diferencias en Cmáx y AUCinf no fueron clínicamente significativas.

Raza: Los sujetos caucásicos demostraron un decremento de 28% en Cmáx, y un incremento de 20% en el AUC en comparación con sujetos coreanos. Ambas diferencias no llegan a ser clínicamente relevantes.

Pacientes geriátricos: Del número total de pacientes (n=1473) en los estudios clínicos de fase II y III, 243 (16.5%) tenían 65 años de edad o más. La eficacia y seguridad de gemigliptina no fueron diferentes entre pacientes jóvenes y adultos mayores, por lo tanto, se deberá usar ZEMIDUO® SR con precaución en pacientes ancianos, puesto que en esta población generalmente disminuyen las funciones fisiológicas, incluyendo la hepática y renal.

Metformina:

Absorción: Tras una dosis oral de metformina, se alcanza la Tmáx en 2.5 h. La biodisponibilidad absoluta de una tableta de 500 mg de metformina es de aproximadamente 50-60% en sujetos sanos. Tras una dosis oral, la fracción no absorbida que se recuperó en heces fue de 20-30%.

Tras la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta. Se supone que la farmacocinética de la absorción de metformina es no lineal. A las dosis y posologías usuales de metformina, se alcanzan las concentraciones en plasma en estado estable al cabo de 24-48 h, y generalmente son menores a 1 μg/mL. En estudios clínicos controlados, las concentraciones máximas de metformina en plasma (Cmáx) no excedieron de 4 μg/mL, incluso a dosis máximas.

Interacción con alimentos: Los alimentos disminuyen el grado de absorción de metformina y la retrasan ligeramente. Luego de la administración de una dosis de 850 mg, se observó una concentración máxima en plasma 40% menor, una disminución de 25% en el AUC y una prolongación de 35 minutos del tiempo hasta la máxima concentración plasmática. Se desconoce la relevancia clínica de esta disminución.

Distribución: La unión con proteínas plasmáticas es abatida. La metformina tiene una acción de fragmentación en los eritrocitos. El máximo en sangre es menor que el máximo en plasma, y aparece aproximadamente al mismo tiempo. Muy probablemente los eritrocitos representan un compartimiento secundario de distribución. La media del Vd varió entre 63-276 L.

Biotransformación: La metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación: La depuración renal de metformina es > 400 mL/min, indicando que metformina se elimina por filtración glomerular y secreción tubular. Luego de una dosis oral, la vida media de eliminación terminal aparente es de aproximadamente 6.5 h. Cuando la función renal está deteriorada, la depuración renal disminuye en proporción con la de la creatinina, y por consiguiente la vida media de eliminación se prolonga, causando niveles incrementados de metformina en plasma. Por lo tanto, y a pesar de lo observado con la gemigliptina, no se recomienda el uso de esta combinación de dosis fijas en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa.

CONTRAINDICACIONES:

ZEMIDUO® SR está contraindicado en pacientes con:

• Hipersensibilidad a los ingredientes activos o a cualquier componente de la fórmula (ver la sección de Presentaciones), con historia de reacciones graves de hipersensibilidad, es decir, angioedema o anafilaxia o hipersensibilidad a algún otro inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP4) (véanse las secciones Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

• Cetoacidosis diabética, precoma diabético.

• Insuficiencia renal moderada y severa (es decir, niveles de creatinina sérica > 135 μmol/L en hombres y > 110 μmol/L en mujeres) (véanse las secciones de Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

• Afecciones agudas con el potencial de alterar la función renal como:

- deshidratación

- infección severa

- choque

- administración intravascular de agentes de contraste yodados (véase la sección de Precauciones generales).

• Enfermedad aguda o crónica que pueda causar hipoxia de tejidos, como:

- insuficiencia cardiaca clase funcional de la NYHA II a IV o respiratoria

- infarto del miocardio reciente

- choque

• Insuficiencia hepática.

• Intoxicación aguda con alcohol, alcoholismo.

• Lactancia.

• Embarazo.

• Diabetes mellitus tipo 1.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se han realizado estudios con los fármacos combinados de ZEMIDUO® SR.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con gemigliptina (véase la sección de Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Los estudios en animales han mostrado una toxicidad reproductiva a dosis altas de gemigliptina (véase la sección de Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Debido al alto margen de seguridad, no se ha sugerido ningún riesgo relevante en mujeres embarazadas.

Hasta la fecha, no hay información epidemiológica relevate que esté disponible sobre el uso de la metformina. Los estudios en animales con la metformina no indican efectos dañinos con respecto al embarazo, desarrollo embrionario o fetal, parto ni desarrollo postnatal (véase la sección de Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

ZEMIDUO® SR no debe utilizarse durante el embarazo. Si la peciente desea embarazarse o si se embaraza, el tratamiento con ZEMIDUO® SR debe descontinuarse y cambiarse a insulina lo antes posible.

Lactancia: No se han realizado estudios con los fármacos combinados de ZEMIDUO® SR.

No hay información sobre la excreción de gemigliptina en la leche materna. En los estudios en animales realizados con los fármacos individuales, tanto la gemigliptina como la metformina se excretaron en la leche de las ratas lactantes.

ZEMIDUO® SR no debe utilizarse en mujeres que esten en lactancia (véase la sección de Contraindicaciones).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Gemigliptina:

Resumen de perfil de seguridad: Hubo 1468 pacientes con diabetes tipo 2, incluyendo 1080 pacientes tratados con gemigliptina, aleatorizados en cinco estudios clínicos de eficacia doble ciego, y en 1 controlado, abierto de seguridad y eficacia para evaluar los efectos de la gemigliptina en el control glucémico, así como su perfil de seguridad.

La incidencia general de eventos adversos en pacientes tratados con gemigliptina fue similar a la de los grupos tratados con placebo y control activo con gemigliptina.

La descontinuación de la terapia debido a eventos adversos fue similar en pacientes que recibieron gemigliptina en comparación con placebo (1.4% en comparación con 0.8%).

En niguno de los estudios clínicos hubo eventos adversos graves relacionados con gemigliptina.

Lista de reacciones adversas: Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones sumamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento, no pueden compararse directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento, y podrían no reflejar las tasas observadas en la práctica.

La tabla 1 presenta las reacciones adversas que se han reportado durante 6 estudios clínicos aleatorizados y controlados.

Las reacciones adversas se presentan por SOC (clase de órganos y sistemas) y frecuencia. Las frecuencias se definen como muy comunes (≥1/10), comunes (≥1/100 a <1/10), poco comunes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1000) y desconocidas (no pueden calcularse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1. Frecuencia de reacciones adversas por clasificación por grupos y sistemas en pacientes tratados con gemigliptina

Descripción de reacciones adversas selectas:

Hipersensibilidad: En el estudio con control activo de combinación (gemigliptina con metformina), un total de dos pacientes (1.71%) que recibieron 25 mg de gemigliptina dos veces al día como una dosis estable de metformina durante las primeras 24 semanas, y 50 mg una vez al día en las últimas 28 semanas, reportaron reacciones anafilácticas, que no estuvieron relacionadas con la exposición con la gemigliptina (ver las secciones de Contraindicaciones y Precauciones generales).

Metformina: La tabla 2 presenta reacciones adversas que se han reportado durante los estudios clínicos y en la experiencia post-comercialización. Las reacciones adversas están listadas por clasificación de sistema y órgano, y por categoría de frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy común (≥1/10), común (≥1/100 a <1/10), poco común (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10 000 a <1/1000), muy rara (<1/10 000) y desconocida (no puede calcularse a partir de los datos disponibles).

Tabla 2: Frecuencia de reacciones adversas por clasificación por grupos y sistemas en pacientes tratados con metformina

a Véase la sección de Precauciones generales.

b Se ha observado una disminución en la absorción de vitamina B12, con disminución de las concentraciones séricas, en pacientes tratados a largo plazo con metformina, y en general no parece tener significancia clínica. Sin embargo, en la experiencia post-comercialización se han reportado casos de neuropatía periférica en pacientes con deficiencia de vitamina B12 (frecuencia desconocida) (ver la sección de Precauciones generales).

c Durante el inicio de la terapia ocurren frecuentemente síntomas gastrointestinales como náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal e inapetencia, y en la mayoría de los casos se resuelven espontáneamente.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han realizado estudios en animales con ZEMIDUO® SR. Se evaluó la toxicidad potencial y su reversibilidad de la combinación de gemigliptina y metformina en ratas en las que se administró la formulación co-suspendida.

En el estudio de dosis única oral en rata, se consideró que la dosis letal aproximada fue mayor de 150 mg/kg y de 1500 mg/kg para la gemigliptina y metformina, respectivamente.

En los estudios de toxicidad de 3 meses, en los que las ratas se trataron con metformina o gemigliptina sola o con la combinación de metformina y gemigliptina, no se observó toxicidad adicional con la combinación. El NOAEL de estos estudios se observó con exposiciones de gemigliptina de aproximadamente 23~26 veces la exposición humana (50 mg) y con metformina de aproximadamente 13~14 veces la exposición humana (1000 mg).

Los siguientes datos son hallazgos de los estudios realizados con gemiglptina o metformina de manera individual.

Gemigliptina:

Carcinogénesis: Se realizó un estudio de carcinogénesis de dos años en ratas macho y hembra que recibieron dosis orales de gemigliptina de 50, 150 y 450 mg/kg /día. No se encontró evidencia de carcinogénesis con gemigliptina en ninguna de las ratas macho o hembra. Esta dosis resultó en exposiciones de aproximadamente 129~170 veces la exposición humana a la dosis humana diaria máxima recomendada en adultos (DHDMR) de 50 mg/día basada en comparaciones del AUC. Un estudio de carcinogénesis de 6 meses se realizó en ratones transgénicos TgrasH2 con dosis de 200, 400 y 800 mg/kg/día en machos y 200, 600 y 1200 mg/kg/día en hembras. No hubo evidencia de carcinogénesis con gemigliptina en una dosis de 1200 mg/kg/día, aproximadamente 87 veces la exposición humana a la dosis diaria máxima recomendada.

Mutagénesis: Las evaluaciones de genotoxicidad con la prueba de Ames, las pruebas de aberraciones cromosómicas y pruebas de micronúcleo in vivo en ratones y ratas fueron negativas.

Teratogénesis: En ratas, la gemigliptina en una dosis de 800 mg/kg/día, incrementó la incidencia de la malformación de paladar hendido, dilatación de pelvis renal, timo deforme y esternoquisis en fetos al incrementar la dosis.

Fertilidad: La fertilidad de ratas tratadas hasta con 800 mg/kg/ de gemigliptina no se vio afectada.

En los estudios en animales, la gemigliptina se excretó con una proporción de 1:4~10 en el plasma y en la leche de las ratas. Por lo tanto, ZEMIDUO® SR no debe administrarse en mujeres en lactancia (véase la sección de Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Metformina: La información preclínica de la metformina no reveló ningún riesgo especial para los humanos sobre la base de los estudios convencionales sobre la farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad, potencial de carcinogenicidad y toxicidad para la reproducción.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La coadministración de dosis múltiples de gemigliptina y metformina no alteró significativamente la farmacocinética de gemigliptina o metformina en pacientes con diabetes tipo 2.

No se han realizado estudios formales de interacción con ZEMIDUO® SR. La siguiente información refleja la información actualmente disponible para cada uno de los fármacos.

Evaluación in vitro de interacciones:

Gemigliptina: La enzima que metaboliza gemigliptina es CYP3A4. Los estudios in vitro indican que gemigliptina y su metabolito activo no son inhibidores de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ó 3A4 y tampoco inducen CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 ó 3A4. Por consiguiente, es poco probable que la gemigliptina cause interacciones con otros fármacos que utilizan estas vías metabólicas. Asimismo, los estudios in vitro indican que gemigliptina no induce glicoproteína p (P-gp) e inhibe ligeramente el transporte mediado por P-gp a altas concentraciones. Por consiguiente, es poco probable que gemigliptina cause interacciones con otros sustratos gp-p a concentraciones terapéuticas.

Efectos de gemigliptina sobre otros fármacos: En los estudios clínicos, gemigliptina no alteró significativamente la farmacocinética de metformina, pioglitazona y glimepirida, lo que proporcionó evidencia in vivo de una baja propensión a causar interacciones medicamentosas con sustratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 y los transportadores de cationes orgánicos (OCT).

Metformina: La coadministración repetida de 50 mg de gemigliptina con 2000 mg de metformina, un sustrato de OCT1 y OCT2, disminuyó la Cmáx de metformina en 13%, aunque no afectó el AUC de metformina en estado estacionario.

Pioglitazona: La coadministración repetida de 200 mg de gemigliptina con 30 mg de pioglitazona, un sustrato de CYP2C8 y 3A4, disminuyó el AUC y la Cmáx de pioglitazona en 15% y 17%, respectivamente. Sin embargo, no modificó el AUC y la Cmáx de los metabolitos activos de pioglitazona en estado estacionario.

Glimepirida: La coadministración de dosis múltiples de 50 mg de gemigliptina con una dosis única de 4 mg de glimepirida, un sustrato de CYP2C9, no alteró significativamente la farmacocinética de glimepirida en estado estacionario.

Efectos de otros fármacos en la gemigliptina: En estudios clínicos, metformina y pioglitazona no alteraron significativamente la farmacocinética de gemigliptina. El ketoconazol no alteró significativamente la farmacocinética de gemigliptina o su metabolito activo. Por consiguiente, los inhibidores potentes y moderados de CYP3A4 no causan interacciones medicamentosas clínicamente significativas. En cambio, rifampicina (rifampina), disminuyó significativamente la exposición de gemigliptina. Por lo tanto, no se recomienda la co-administración con otros inductores potentes de CYP3A4, incluyendo rifampicina (rifampina), dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina y fenobarbital.

Metformina: La coadministración repetida de 50 mg de gemigliptina con 2000 mg de metformina, un sustrato de OCT1 y OCT2, no alteró significativamente la farmacocinética de gemigliptina ni del metabolito activo en estado estacionario.

Pioglitazona: La coadministración repetida de 200 mg de gemigliptina con 30 mg de pioglitazona, un sustrato de CYP2C8 y 3A4, no alteró significativamente la farmacocinética de gemigliptina y su metabolito activo en estado estacionario.

Ketoconazol: La coadministración de múltiples dosis de 400 mg de ketoconazol, un fuerte inhibidor de CYP3A4, con una dosis de 50 mg de gemigliptina incrementó 1.9 veces el AUC de la fracción activa, la suma de gemigliptina en estado estacionario.

Rifampicina: La coadministración de múltiples dosis de 600 mg rifampicina, un fuerte inductor de CYP3A4, con una dosis única de 50 mg de gemigliptina disminuyó el AUC y la Cmáx de gemigliptina en 80% y 59%, respectivamente. La Cmáx del metabolito activo de gemigliptina no se afectó significativamente, en tanto que disminuyó el AUC en 41% en su estado estacionario.

Metformina:

Combinaciones no recomendadas:

Alcohol: Existe un mayor riesgo de acidosis láctica si hay intoxicación aguda con alcohol (particularmente en caso de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática), debido a la metformina. Se deberá evitar el consumo de alcohol y medicamentos que contengan alcohol (ver la sección de Contraindicaciones).

Agentes de contraste yodados: La administración intravascular de agentes de contraste yodados en estudios radiológicos puede causar insuficiencia renal, lo cual a su vez causa acumulación de metformina y riesgo de acidosis láctica. Por consiguiente, se debe descontinuar ZEMIDUO® SR antes o al momento de la prueba, y no reanudarse sino hasta después de 48 horas y únicamente después de haber evaluado la función renal como (ver la sección de Precauciones generales).

Combinaciones que requieren precauciones para su uso:

Glucocorticoides: Los glucocorticoides (administrados por vía sistémica o local), los agonistas beta 2 y los diuréticos tienen actividad hiperglucémica intrínseca. Se deberá informar al paciente, y realizarle monitoreo de glucosa en sangre más frecuentes, especialmente al inicio del tratamiento con dichos fármacos. Si es necesario, se deberá ajustar la dosis del medicamento hipoglucemiante durante el tratamiento con otros medicamentos y al descontinuarlos.

Inhibidores ECA: Los inhibidores de la ECA pueden disminuir la concentración sanguínea de la glucosa. De ser necesario, la dosis del medicamento hipoglucemiante deberá ajustarse durante el tratamiento con el otro medicamento y al descontinuarse.

Fenprocumona: La metformina puede disminuir el efecto anticoagulante de la fenprocumona. Por lo tanto, se recomienda el monitoreo estrecho del INR.

Levotiroxina: La levotiroxina puede ocasionar pérdida del efecto de la metformina. Se recomienda monitorear las concentraciones de glucosa en sangre, especialmente si se inicia o suspende una terapia de hormona tiroidea, y se deberá ajustar la dosis de metformina si fuera necesario.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Hipoglucemia: En seis estudios controlados aleatorios de gemigliptina, 15 pacientes (1.4%) reportaron hipoglucemia. La hipoglucemia experimentada por los pacientes en los estudios clínicos se consideró mayormente de intensidad leve, y los pacientes se recuperaron completamente.

En el estudio de pacientes tratados con 50 mg de gemigliptina una vez al día en combinación complementaria y controlado con fármaco activo, se observó un incremento de los valores en sangre de amilasa y lipasa, que se reportaron como poco comunes (≥1/1000 a <1/100).

Metformina: Se han reportado como poco comunes (≥1/1000 a <1/100) casos de alanina aminotrasferasa anormal, alanina aminotransferasa incrementada, amilasa incrementada, creatina cinasa sanguínea incrementada, enzimas hepáticas incrementadas, lipasa incrementada, enzimas pancreáticas incrementadas.

La metformina raramente puede generar acidosis láctica por acumulación. Los resultados de laboratorio diagnósticos de ácidos láctica son disminución del pH sanguíneo, concentraciones de lactato plasmático de más de 5 mmol/L, e incrementos en la brecha aniónica y la proporción lactato/piruvato (ver la sección de Precauciones generales).

PRECAUCIONES GENERALES:

Reacciones de hipersensibilidad: Dado que ZEMIDUO® SR contiene gemigliptina y metformina, no deberá usarse en pacientes con reacciones graves de hipersensibilidad a inhibidores de dipeptidil peptidasa 4 (DPP4) o a las biguanidas.

Pancreatitis aguda: En los estudios clínicos realizados con gemigliptina, no se reportaron reacciones adversas de pancreatitis aguda relacionada con gemigliptina. Sin embargo, se han reportado casos de pancreatitis aguda en pacientes que tomaron otros inhibidores del receptor de dipeptidil peptidasa (DDP-4). Se deberá informar a los pacientes de los síntomas característicos de pancreatitis aguda: dolor abdominal persistente y severo. Si se sospecha pancreatitis, se deberá descontinuar ZEMIDUO® SR y no reiniciarse. Se deberá tener especial precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Uso con medicamentos que causan hipoglucemia: Se sabe que las sulfonilureas causan hipoglucemia. Por consiguiente, podría ser necesaria una dosis menor de la sulfonilurea, para reducir el riesgo de hipoglucemia, al usarse en combinación con ZEMIDUO® SR.

Artralgia severa e incapacitante: Se han reportados casos post-comercialización de artralgias severas incapacitantes en pacientes bajo tratamiento con otros inhibidores de DPP-4. Los síntomas han aparecido desde unos días después del inicio del tratamiento hasta tras varios años de terapia sostenida. Se observó una mejoría sintomática con la suspensión del medicamento. Un subgrupo de pacientes tuvo reactivación de la sintomatología al reiniciar el mismo inhibidor de la DPP-4 u otro medicamento de la misma clase terapéutica. Si bien no hay reportes de este tipo para la gemigliptina, debe considerarse el uso de inhibidores de la DPP-4 como una posible causa de artralgias severas y, si esta llegase a ocurrir, se debe probar el efecto de la discontinuación del medicamento.

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave (alta mortalidad en ausencia de tratamiento oportuno), que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina. Los casos reportados de acidosis láctica en pacientes que toman metformina han ocurrido principalmente en diabéticos con insuficiencia renal significativa. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse al controlarse otros factores de riesgo como diabetes descontrolada, cetosis, ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier condición asociada con hipoxia.

Diagnóstico: La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia, seguidos por coma. Los resultados de laboratorio diagnósticos son disminución del pH sanguíneo, concentraciones de lactato plasmático de más de 5 mmol/L e incrementos en la brecha aniónica y la proporción lactato/piruvato. Si se sospecha acidosis metabólica, se deberá descontinuar el tratamiento y hospitalizar al paciente de inmediato (ver la sección de Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

Función renal: La metformina y gemigliptina se excretan por vía renal. El riesgo de acidosis láctica asociada con metformina se incrementa según el grado de insuficiencia de la función renal. Se deben determinar las concentraciones de creatinina sérica de forma regular:

• Cuando menos una vez al año en pacientes con función renal normal.

• Al menos de dos a cuatro veces al año, según el criterio médico, en pacientes con concentraciones de creatinina sérica en el límite superior normal o mayor a éste y en pacientes geriátricos.

La función renal deteriorada en pacientes ancianos es frecuente y asintomática. Se deberá poner especial cuidado en situaciones en las que la función renal podría deteriorarse, por ejemplo, al iniciarse tratamiento antihipertensivo, con un algún anti-inflamatorio no esteroideo (AINE).

Cirugía: Debido a que ZEMIDUO® SR contiene metformina, para reducir el riesgo de acidosis láctica, se deberá descontinuar el tratamiento 48 horas antes de cirugías electivas con anestesia general, espinal o epidural. No se deberá reanudar ZEMIDUO® SR antes de 48 horas después, y únicamente después de reevaluar la función renal como normal.

Administración de agentes de contraste yodados: La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede causar insuficiencia renal que ha sido asociada con acidosis láctica en pacientes que reciben metformina. Por consiguiente, se deberá descontinuar ZEMIDUO® SR antes, o al momento, de la prueba, y no se reiniciará sino hasta 48 horas después, y únicamente después de reevaluar la función renal y determinarla como normal (véase la sección de Interacciones medicamentosas y de otro género).

Hipotiroidismo: En pacientes con hipotiroidismo, se recomienda el monitoreo regular de los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH) (véase la sección de Reacciones secundarias y adversas).

Vitamina B12: Se ha asociado el tratamiento a largo plazo de metformina con una disminución en las concentraciones séricas de vitamina B12, lo cual puede causar neuropatía periférica. Se recomienda monitorear el nivel de vitamina B12 (véase la sección de Reacciones secundarias y adversas).

Otras precauciones: Todos los pacientes deberán continuar su dieta con una distribución regular de la ingesta de carbohidratos durante el día. Los pacientes con sobrepeso deberán continuar la dieta con restricción de energía.

Se deberán realizar regularmente las pruebas usuales de laboratorio para el monitoreo de la diabetes.

Efectos sobre la capacidad de manejar y utilizar maquinaria: ZEMIDUO® SR no tiene influencia conocida sobre la capacidad de manejar o utilizar maquinaria. Sin embargo, se deberá advertir a los pacientes sobre el riesgo de hipoglucemia si se usa Zemiduo® SR en combinación con otros medicamentos antidiabéticos conocidos por causar hipoglucemia (por ejemplo, sulfonilureas).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Posología: La dosis de ZEMIDUO® SR debe individualizarse con base en el régimen actual, efectividad y tolerabilidad del paciente. La dosis deberá aumentarse gradualmente para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados a la metformina. ZEMIDUO® SR deberá administrarse generalmente una vez al día con la cena.

• La dosis inicial recomendada de ZEMIDUO® SR para pacientes que requieren 50 mg de gemigliptina y que no están en tratamiento con metformina a fin de reducir los efectos secundarios gastrointestinales producidos por esta, es de 50 mg de gemigliptina y 500 mg de metformina de liberación prolongada una vez al día, con un aumento de la dosis de la metformina a 1000 mg (ZEMIDUO® SR 50/1000) en función del grado de control glucémico. A fin de incrementar la dosis diaria de metformina por arriba de los 1000 mg que contiene ZEMIDUO® SR, se recomienda coadministrar, a juicio del médico, una dosis de 500, 750, 850 ó 1000 mg de metformina de liberación prolongada.

• En pacientes cuyo control glucémico es inadecuado con monoterapia de metformina, o en pacientes cuyo control glucémico es inadecuado con combinación dual de metformina y sulfonilurea, la dosis diaria recomendada de ZEMIDUO® SR es 50 mg de gemigliptina y la dosis de metformina que ya se esté tomando. Al cambiar de metformina de liberación inmediata a metformina de liberación prolongada, se deberá monitorear estrechamente el control glucémico y se ajustará la dosis, con base en las mediciones de glucosa en sangre (véase la sección de Precauciones generales).

• Al usar ZEMIDUO® SR en combinación con una sulfonilurea, podría requerirse una dosis menor de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia.

• Para pacientes que cambien de coadministración de gemigliptina y metformina, se deberá iniciar ZEMIDUO® SR a la dosis de gemigliptina y metformina que ya se esté tomando. Al cambiar de metformina de liberación inmediata a prolongada, se deberá monitorear estrechamente el control glucémico y se ajustará la dosis con base en las mediciones de glucosa en sangre.

• Se deberá realizar un cuidadoso monitoreo del paciente, y se harán ajustes en la dosis.

Cualquier cambio en la terapia de diabetes tipo 2 deberá realizarse con precaución y con un monitoreo apropiado, puesto que pueden ocurrir cambios en el control glucémico. La dosis máxima diaria recomendada es 50 mg de gemigliptina y 2000 mg de metformina. Si se quiere llegar a la dosis máxima de metformina se debe de indicar metformina de liberación prolongada, a fin de mantener el esquema de toma del medicamento una sola vez al día.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: No se debe usar ZEMIDUO® SR en pacientes con insuficiencia renal (véanse las secciones de Contraindicaciones y Precauciones generales).

Insuficiencia hepática: ZEMIDUO® SR no debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática (véanse las secciones de Farmacocinética y farmacodinamia y Contraindicaciones).

Pacientes geriátricos: Debido a que la metformina y gemigliptina se excretan por vía renal, se deberá usar ZEMIDUO® SR con precaución al incrementarse la edad. Es necesario el monitoreo de la función renal, para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada con metformina, particularmente en ancianos). La experiencia clínica en pacientes ≥ 65 años de edad es limitada, y deberá tenerse precaución al tratar a esta población (véanse las secciones de Farmacocinética y farmacodinamia, Contraindicaciones y Precauciones generales).

Insuficiencia cardiaca: Se tiene una experiencia clínica limitada en pacientes con estado funcional cardiaco de clase I de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA). Por consiguiente, se deberá usar gemigliptina con precaución en esta población.

Población pediátrica: Aún no se ha establecido la seguridad y efectividad en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que no se recomienda en estos pacientes.

Modo de administración: ZEMIDUO® SR se administra por vía oral y debe tomarse una vez al día preferentemente con la cena, para reducir las reacciones adversas gastrointestinales asociadas con metformina.

ZEMIDUO® SR deberá tomarse entera, sin dividirse, triturarse o masticarse.

De olvidarse una dosis, se deberá tomar tan pronto el paciente lo recuerde. No debe tomarse dosis doble el mismo día.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existen datos relacionados con la sobredosis de ZEMIDUO® SR.

Gemigliptina: Durante los estudios clínicos con sujetos sanos, se administraron múltiple dosis de hasta 600 mg de gemigliptina durante 10 días. Se observó un caso de frecuencia cardiaca incrementada a una dosis única de 600 mg de gemigliptina. No hay experiencia con dosis diarias por arriba de 600 mg en estudios clínicos. En caso de una sobredosis, es razonable utilizar las medidas usuales de apoyo, por ejemplo, eliminar material no absorbido del tubo digestivo, utilizar monitoreo clínico (incluyendo la obtención de un electrocardiograma) e instituir terapia de soporte según lo indique el estado del paciente.

Metformina: No se ha observado hipoglucemia con dosis de metformina de hasta 85 g, aunque en tales circunstancias ha ocurrido acidosis láctica. Una alta sobredosis o riesgos concomitantes de metformina pueden causar acidosis láctica. El método más efectivo para eliminar lactato y metformina es la hemodiálisis.

Puede ocurrir pancratitis en el contexto de una sobredosis de metformina.

PRESENTACIONES: Caja de cartón con 28 o 56 tabletas e instructivo anexo.

Las tabletas de ZEMIDUO® SR contienen los siguientes excipientes:

Celulosa microcristalina (tipo 102), croscarmelosa sódica, estearil fumarato de sodio, estearato de magnesio, acetato de polivinilo en dispersión acuosa al 30%, hipromelosa, Opadry II 85F34790 rosado.

Película de recubrimiento: Alcohol polivinílico, dióxido de titanio, polietilenglicol 3350, talco y óxido de hierro rojo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C en su empaque original.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo o lactancia. Prohibida la venta fraccionada del producto. Este medicamento puede producir hipoglucemia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@stendhalpharma.com

ESPECÍFICOS STENDHAL, S.A. de C.V.

Calle Escorpión Lote 10

Fraccionamiento Industrial San Isidro

C.P. 56506, La Paz, México, México

Reg. Núm: 019M2019, SSA IV

183300404N0011