FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

SOLUCIÓN

Cada 100 ml de SOLUCIÓN contienen:

Sulfato de abacavir equivalente a 2 g
de abacavir

Vehículo, c.b.p. 100 ml.

tabletaS

Cada TABLETA contiene:

Sulfato de abacavir equivalente a 300 mg
de abacavir

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Ziagenavir® está indicado en la terapia antirretroviral combinada de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en niños y adultos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacocinética:

Absorción: Ziagenavir® se absorbe rápida y adecuadamente después de su administración oral con una biodisponibilidad en adultos de alrededor de 83%. El tiempo promedio (Tmáx) para alcanzar la máxima concentración sérica de abacavir es de 1.5 horas para la tableta y 1.0 horas para la solución, después de su administración oral.

No se han observado diferencias en el área bajo la curva (ABC) entre la tableta y la solución. A una dosis de 300 mg dos veces al día, la concentración máxima (Cmáx) en estado de equilibrio para las tabletas de abacavir fue aproximadamente de 3.00 µg/ml y el promedio del ABC con un intervalo de dosificación de cada 12 horas es aproximadamente de 6.02 µg/h/ml (ABC diaria de aproximadamente 12.0 mcg/h/ml). El valor de la Cmáx para la solución oral es ligeramente mayor que el de la tableta. Después de una tableta de 600 mg, la Cmáx fue aproximadamente de 4.26 µg/ml y el promedio del ABC fue de 11.95 µg/h/ml.

La administración con alimentos retrasó la absorción y disminuyó la Cmáx, pero no afectó la concentración plasmática total (ABC), por lo que Ziagenavir® puede ser administrado con ó sin alimentos.

Distribución: Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución aparente fue de alrededor de 0.8 l/kg, lo que indica que el abacavir penetra libremente en los tejidos corporales.

Los estudios en pacientes infectados por el VIH han demostrado un buen paso del abacavir al líquido cefalorraquídeo (LCR), con una proporción en el ABC de LCR/plasma 30 a 44%. En un estudio de farmacocinética fase I, la penetración del abacavir al LCR fue investigada después de la administración de 300 mg 2 veces al día. La concentración media de abacavir alcanzada en el LCR después de 1.5 horas fue de 0.14 µg/ml. En otro estudio con 600 mg 2 veces al día, la concentración de abacavir en LCR se incrementó con el tiempo, desde aproximadamente 0.13 µg/ml en 0.5 a 1 hora después de administrar la dosis, hasta aproximadamente 0.74 µg/ml después de 3 a 4 horas. Aunque las concentraciones máximas pudieron no haberse alcanzado a las 4 horas, los valores observados son 9 veces mayores que la CI50 de abacavir de 0.08 µg/ml o 0.26 µM.

Los estudios in vitro indican que el abacavir se fija de moderado a bajo (49%) nivel a las proteínas plasmáticas humanas a concentraciones terapéuticas. Esto indica una baja probabilidad de interacciones con otras drogas por desplazamiento por unión proteica.

Metabolismo: El abacavir es metabolizado principalmente por el hígado y cerca de 2% de la dosis administrada es excretada sin cambios por vía renal.

Las principales vías metabólicas en el humano ocurre por la deshidrogenasa alcohólica y la glucuronidación para producir el ácido 5’-carboxílico y 5’-glucurónido, respectivamente, los cuales cuentan cerca de 66% de la dosis en la orina. Estos metabolitos son excretados en la orina.

Eliminación: La vida media promedio del abacavir es aproximadamente de 1.5 horas. Después de administrar varias dosis orales de 300 mg de abacavir 2 veces al día, no hay evidencia significativa de acumulación del compuesto. La eliminación es por vía del metabolismo hepático con la excreción subsecuente de los metabolitos principalmente por la orina. Dichos metabolitos y una cantidad de abacavir inalterado constituyen cerca del 83% de la dosis administrada de abacavir que aparece en orina, el resto se elimina a través de las heces.

Grupos especiales de pacientes:

Niños: El abacavir se absorbe adecuada y rápidamente después de la administración de la solución oral en niños. Los parámetros farmacocinéticos en niños son comparables a los de los adultos, con una variabilidad ligeramente mayor en las concentraciones plasmáticas. Las dosis recomendadas para mayores de 3 meses y menores de 12 años son de 8 mg/kg dos veces al día. Esto proporcionará concentraciones plasmáticas ligeramente mayores en los niños, asegurando que la mayoría logrará concentraciones terapéuticas equivalentes a 300 mg dos veces al día en adultos.

No hay datos para recomendar el uso de ZIAGENAVIR® en menores de 3 meses. Hay información de que la dosis de 2 mg/kg en neonatos menores de 30 días proporciona niveles del ABC similares o mayores a los de la dosis de 8 mg/kg administrada a niños mayores.

Ancianos: La farmacocinética del abacavir no ha sido estudiada en pacientes mayores de 65 años. En el tratamiento de estos pacientes, debe considerarse su mayor frecuencia de alteraciones en las funciones hepática, renal y/o cardiaca, enfermedades crónicas y otras drogas administradas en forma concomitante.

Insuficiencia renal: El abacavir es metabolizado principalmente a través del hígado y cerca del 2% es excretado sin cambios en la orina. La farmacocinética del abacavir en pacientes con enfermedad renal terminal es similar a los pacientes con función renal normal. Por lo tanto, no se requiere reducción en la dosis en los pacientes con daño renal.

Insuficiencia hepática: El abacavir es metabolizado principalmente a través del hígado. La farmacocinética del abacavir ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh de 5 a -6). Los resultados muestran un incremento promedio de 1.89 veces el ABC y de 1.58 veces la vida media de abacavir. El ABC de los metabolitos no fue modificado por la hepatopatía, sin embargo, fueron reducidas las tasas de formación y de eliminación de éstos.

Con la finalidad de lograr exposiciones en el rango terapéutico de los pacientes sin daño hepático, los pacientes con hepatopatía leve deben recibir 200 mg de abacavir dos veces al día. No se ha estudiado la farmacocinética del abacavir en casos de hepatopatías de moderada a severa, por lo que el abacavir está contraindicado en ellos.

Experiencia clínica: En los estudios clínicos, abacavir combinado con zidovudina y lamivudina se ha asociado con reducciones importantes y sostenidas de la carga viral, con las respectivas elevaciones de los linfocitos CD4, tanto en niños como en adultos. En un estudio doble ciego de más de 48 semanas de tratamiento en pacientes vírgenes, el uso de abacavir, zidovudina y lamivudina mostró un efecto equivalente al del uso combinado de indinavir, lamivudina y zidovudina en el análisis primario de eficacia. En un análisis secundario de eficacia, los pacientes con más de 100,000 copias/ml de RNA del VIH-1 que recibieron la combinación con indinavir mostraron una respuesta superior. Los pacientes con niveles basales menores de 100,000 copias/ml, mostraron una respuesta equivalente a ambos tratamientos.

El régimen de abacavir + lamivudina administrados una vez al día se investigó en un estudio multicéntrico, controlado, doble-ciego (CNA 30021) con 770 pacientes vírgenes a tratamiento e infectados por VIH-1. Los pacientes se estratificaron en función del nivel basal de ARN del VIH-1: igual o menor a 100,000 copias/ml o mayores de esta cifra. La duración del tratamiento fue de 48 semanas por lo menos y los resultados aparecen en la siguiente tabla:

Respuesta virológica basada en la carga viral
plasmática para RNA del VIH-1 con menos
de 50 copias/ml, en poblaciones expuestas
"Intención de Tratamiento (ITT)" en la semana 48

ABC = abacavir, LAM = lamivudina, EFV = efavirenz.

El grupo tratado con abacavir una vez al día no fue inferior cuando se contrastó con el tratado en total con este medicamento dos veces al día y la carga viral basal de los subgrupos respectivos. La incidencia de eventos adversos fue similar en ambos grupos de tratamiento.

Los análisis genotípicos de los pacientes con falla virológica (confirmada por carga viral > 50 copias/ml). Se registró una menor falla virológica en los pacientes con ambos tratamientos de una y dos veces al día (10 y 8%, respectivamente). Adicionalmente, el genotipo se restringió a muestras de plasma con más de 500 copias de ARN del-VIH-1. Esta condición resultó en una muestra pequeña, cuyos resultados no confirmaron las diferencias existentes en las mutaciones emergentes de estos dos grupos de tratamiento. Los residuos de 184 de la transcriptasa reversa fueron consistentes con las mutaciones asociadas a los ITRAN (M184V o 184I). La segunda mutación más frecuente fue la L74V. Las mutaciones Y115F y K65R fueron raras.

En un estudio abierto para los Inhibidores Nucleósidos de la Transcriptasa Reversa (INTR), (con o sin cegamiento para nelfinavir) en niños, una mayor proporción de los tratados con abacavir y lamivudina (73%) o abacavir y zidovudina (70%) tuvieron igual o menos de 400 copias /ml de RNA VIH-1 a las 24 semanas, comparados con aquellos tratados con lamivudina y zidovudina (44%). En niños con importante exposición a antivirales fue observado un modesto pero sostenido efecto de la combinación abacavir, lamivudina y zidovudina.

En el tratamiento de pacientes experimentados, los datos muestran que agregar Ziagenavir® al tratamiento con INTR proporciona el beneficio adicional de reducir la carga viral y aumentar la cuenta celular de CD4. El grado de beneficio dependerá de la naturaleza y duración del tratamiento previo, que pudo haber seleccionado resistencia cruzada al abacavir.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: El abacavir es un Inhibidor de la Transcriptasa Reversa Análogo Nucleósido (ITRAN). Es un potente antiviral contra VIH-1 y VIH-2, incluyendo las cepas de VIH-1 resistentes a zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina y nevirapina. Abacavir es metabolizado intracelularmente a su molécula activa, carbovir 5’-trifosfato (TP). Los estudios in vitro han mostrado que inhibe a la enzima transcriptasa reversa del virus del VIH, lo que resulta en la terminación de la cadena y la interrupción del ciclo de replicación viral. El abacavir muestra una sinergia in vitro al combinarse con nevirapina y zidovudina. Se ha demostrado su efecto aditivo en combinación con didanosina, zalcitabina, lamivudina y estavudina.

En un estudio de 20 pacientes infectados que recibieron ZIAGENAVIR® 300 mg dos veces al día, con una dosis tomada antes del muestreo del periodo de 24 horas, el promedio de la vida media terminal del carbovir trifosfato en el estado de equilibrio fue de 20.6 horas comparado con el promedio geométrico de la vida media del abacavir en plasma en este estudio de 2.6 horas. En estado de equilibrio, las propiedades farmacocinéticas de ziagenavir 600 mg una vez al día se compararon con ziagenavir 300 mg dos veces al día en un estudio cruzado con 27 pacientes infectados por VIH.

Las exposiciones a trifosfato de carbovir en sangre periférica de las células mononucleares fueron más elevadas con ziagenavir 600 mg una vez al día el ABC 24,ss (32% más elevadas), Cmáx24,ss (99% más elevada) y los valores inferiores (18% más elevados), en comparación con la dosis de 300 mg dos veces al día. Adicionalmente, la eficacia y la seguridad de ZIAGENAVIR® administrado una vez al día se demostró en un estudio pivote (CNA 30021, véase Estudios clínicos).

Se han seleccionado in vitro cepas del VIH-1 resistentes al abacavir, asociadas con cambios genotípicos específicos en la transcriptasa reversa (codones M184V, K65R, L74V y Y115F). La resistencia viral al abacavir se desarrolla en forma relativamente lenta in vitro e in vivo, requiriendo múltiples mutaciones para alcanzar un incremento de 8 veces más en la CI50 con respecto al virus primario (o silvestre) original, lo que puede ser clínicamente importante.

Las cepas resistentes al abacavir pueden también mostrar una sensibilidad disminuida a la lamivudina, zalcitabina y/o didanosina, pero permanecen sensibles a zidovudina y estavudina. Existe poca probabilidad de resistencia cruzada entre abacavir y los IP’s o inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (INNTR). La falla al tratamiento posterior a la terapia inicial con abacavir, lamivudina y zidovudina, principalmente, se asocia sólo con la mutación M184V, manteniendo así opciones terapéuticas para una segunda línea de tratamiento.

El abacavir penetra al LCR y reduce los niveles de RNA del VIH tipo 1. En combinación con otros antirretrovirales, puede jugar un papel importante en la prevención de complicaciones neurológicas relacionadas al SIDA y retrasar la aparición de resistencias en el SNC, un conocido reservorio de la infección.

El abacavir penetra al líquido cefalorraquídeo (LCFR) y se ha demostrado que reduce la carga viral en él. En combinación con otros agentes ARV’s puede tener un papel en la prevención de las complicaciones neurológicas del VIH y puede retrasar la aparición de resistencias en este sitio de refugio.

CONTRAINDICACIONES: Ziagenavir® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al abacavir o a cualquier otro componente de las tabletas o la solución. El abacavir también se contraindica en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a severa.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: La seguridad del uso de ZIAGENAVIR® durante el embarazo humano no ha sido establecida. El abacavir se ha relacionado con algunos hallazgos en estudios reproductivos en animales, sin embargo, estos estudios no son siempre predictivos de la respuesta en humanos, por lo que la administración de ZIAGENAVIR® durante el embarazo debe considerarse sólo cuando el beneficio para la madre supere el riesgo potencial para el producto.

Lactancia: Estudios en ratas han mostrado que el abacavir y sus metabolitos son secretados en la leche materna en el periodo de lactancia. Es previsible que ocurra lo mismo en el género humano, aunque esto no ha sido confirmado. No existen datos disponibles sobre la seguridad de ZIAGENAVIR® administrado en lactantes menores de 3 meses. Por otro lado, algunos expertos recomiendan que las madres infectadas por el VIH no alimenten al seno materno a sus infantes bajo ninguna circunstancia con objeto de evitar la transmisión del VIH; lo que refuerza la recomendación de que las madres lactantes no alimenten al seno a sus infantes mientras reciban tratamiento con Ziagenavir®.

Se han reportado elevaciones transitorias y leves del lactato sérico, debidas a disfunción mitocondrial en neonatos y lactantes cuyas madres recibieron abacavir. Se desconoce la relevancia clínica de esta anomalía. También se han reportado retrasos en el desarrollo, convulsiones y otras alteraciones neurológicas. No se ha establecido la relación causal entre estas complicaciones y la exposición in utero a los ITRAN. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales del uso de ARV’s en las pacientes embarazadas, para prevenir la transmisión vertical del VIH.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Reacción de hipersensibilidad (RHS): Véase las advertencias en Precauciones generales.

Como ya se señaló, la RH se presenta en los estudios clínicos en aproximadamente 5% de los pacientes, que en raros casos ha llegado a ser fatal.

Casi todos los pacientes que desarrollen RHS presentarán fiebre y rash cutáneo (usualmente maculopapular o urticaria), como parte del síndrome con compromiso multiorgánico o sistémico, no obstante se han reportado casos de RH sin fiebre y sin rash.

Los síntomas pueden ocurrir en cualquier momento del tratamiento con ZIAGENAVIR®, pero usualmente aparecen en las primeras seis semanas (mediana de inicio = 11 días).

Los signos y síntomas más frecuentes se muestran a continuación, destacando en negritas aquellos cuya incidencia en los pacientes es mayor al 10%:

Piel: Rash (generalmente maculopapular o urticaria).

Tracto gastrointestinal: Náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal, úlceras en mucosa oral.

Tracto respiratorio: Disnea, tos y dolor faríngeo, síndrome de distress (dificultad) respiratoria del adulto, insuficiencia respiratoria.

Misceláneos: Fiebre, fatiga, malestar general, edema, linfadenopatía, hipotensión, conjuntivitis y anafilaxia.

Neurológicos/psiquiátricos: Cefalea, parestesias.

Hematológicos: Linfopenia.

Hígado/páncreas: Alteraciones de las pruebas de función hepática, insuficiencia hepática.

Musculosquelético: Mialgia, rara vez miólisis, artralgia, elevación de la creatin fosfocinasa.

Urología: Elevación de creatinina, disfunción renal.

En algunos pacientes con RHS se pensó inicialmente que tenían alguna infección respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis, gastroenteritis) o un cuadro gripal. El retraso en el diagnóstico de hipersensibilidad ha provocado que se continúe o reinicie, ZIAGENAVIR® conduciendo a RHS más severas o a la muerte. En consecuencia, el diagnóstico de RHS se debe tomar en cuenta en pacientes con síntomas respiratorios. Si no se puede descartar la RHS, no se debe reiniciar ZIAGENAVIR® ni ningún medicamento que contenga abacavir como Trizivir® y/o Kivexa®. Los síntomas relacionados con las RHS empeoran al continuar la terapia y generalmente se resuelven al retirar ZIAGENAVIR®.

El reinicio de ZIAGENAVIR® después de haber padecido una RHS provoca una rápida reaparición de los síntomas. Esta recurrencia puede ser más severa que la RHS inicial y puede incluir hipotensión que pone en riesgo la vida del paciente y muerte.

Los pacientes que desarrollen signos o síntomas de hipersensibilidad deben retirar ZIAGENAVIR® y nunca más reiniciarlo, incluyendo esto a medicamentos con abacavir como Kivexa® y Trizivir®.

En raras ocasiones se han reportado RHS en pacientes que han reiniciado la terapia y en quienes la interrupción fue precedida por uno de los síntomas clave de hipersensibilidad (rash, ataque al estado general/fiebre, síntomas gastrointestinales o respiratorios).

En muy raros casos, las RHS se han presentado en pacientes que han reiniciado ZIAGENAVIR® y en quienes nunca se presentó ningún síntoma aparente de RHS.

Para muchos de los otros eventos adversos reportados, es incierta su relación con ZIAGENAVIR® ya sea por los otros medicamentos empleados en el tratamiento del SIDA o como resultado de la enfermedad misma.

Muchos de los eventos adversos reportados no están claramente relacionados con el abacavir, ya pueden estar asociados a los otros ARV’s o al padecimiento en sí mismo.

Muchos de los eventos adversos listados a continuación (náusea, vómito, diarrea, fiebre, fatiga y eritema o rash) se presentan comúnmente como parte de los síntomas de la RHS al abacavir. En consecuencia, los pacientes con alguno de estos síntomas, deben ser cuidadosamente evaluados para descartar o establecer la presencia de una RHS.

Si se había suspendido ZIAGENAVIR® y posteriormente se toma la decisión de continuarlo, esto sólo debe hacerse bajo estricta vigilancia médica (véase Precauciones generales, Consideraciones especiales después de interrumpir el tratamiento).

La mayoría de los eventos adversos que se mencionan a continuación, no han limitado el uso de ZIAGENAVIR®.

Se ha utilizado la siguiente escala para clasificarlos:

Muy comunes: = 1/10.

Comunes: = 1/100 y < 1/10.

No comunes: = 1/1,000 y < 1/100.

Raros: = 1/10,000 y < 1/1,000.

Muy raros: < 1/10,000.

Datos de estudios clínicos:

Alteraciones del metabolismo y nutricionales:

Común: anorexia.

Alteraciones del sistema nervioso:

Común: cefalea.

Alteraciones gastrointestinales:

Comunes: náusea, vómito y diarrea.

Alteraciones generales y/o relacionadas con la vía de administración:

Comunes: fiebre, letargo, fatiga.

En los estudios clínicos controlados, las alteraciones de laboratorio relacionadas con ZIAGENAVIR® fueron raras, sin diferencias en la incidencia observada entre los pacientes tratados con ZIAGENAVIR® y los controles.

Estudios post-comercialización (PMS) o de farmacovigilancia:

Alteraciones de metabolismo y de la nutrición:

Comunes: hiperlactatemia.

Raros: acidosis láctica (véase Precauciones generales).

Redistribución/acumulación de la grasa corporal: (Véase Precauciones generales). La incidencia de este evento depende de múltiples factores, incluyendo las diversas combinaciones de ARV’s.

Alteraciones gastrointestinales:

Raros: se ha reportado pancreatitis, pero la relación causal al tratamiento con ZIAGENAVIR® es incierta.

Alteraciones en piel y tejido subcutáneo:

Comunes: eritema (rash) sin datos sistémicos.

Muy raros: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad, mutagenicidad: El abacavir no fue mutagénico en pruebas bacterianas, pero mostró actividad in vitro en el análisis de aberración cromosómica del linfocito humano, el análisis del linfoma del ratón y la prueba del micronúcleo in vivo. Esto coincide con la actividad conocida de otros análogos de nucleósido. Estos resultados indican que el abacavir es un clastógeno débil, tanto in vitro como in vivo, a concentraciones altas para pruebas.

Los estudios sobre carcinogenicidad con abacavir administrado oralmente en ratones y ratas mostraron un incremento en la incidencia de tumores malignos y no malignos. Los tumores malignos se produjeron en las glándulas prepuciales de los machos y las glándulas clitorianas de las hembras, en ambas especies, y en el hígado, vejiga urinaria, ganglios linfáticos y la subdermis en ratas hembras.

La mayoría de estos tumores se presentó a la dosis más alta de abacavir, consistente en 330 mg/kg/día, en ratones, y en 600 mg/kg/día en ratas. Estos niveles de dosificación fueron equivalentes a 24-32 veces la exposición sistémica humana esperada. La excepción fue el tumor de las glándulas prepuciales, que se produjo a una dosis de 110 mg/kg. Esto es equivalente a seis veces la exposición sistémica esperada en el humano. No existe una contraparte estructural de estas glándulas en la especie humana. Aunque se desconoce el potencial carcinogénico en los humanos, estos datos sugieren que el riesgo carcinogénico en los humanos es excedido por el beneficio clínico potencial.

Toxicología en la reproducción: Se ha visto que se produce una transferencia placentaria de abacavir, de sus metabolitos relacionados, o de ambos, en los animales. Sólo se encontraron indicios de toxicidad, en el desarrollo del embrión y el feto, en ratas que recibieron dosis maternas tóxicas de 500 mg/kg/día, y mayores. Esta dosis equivale a 32-35 veces la exposición terapéutica humana basada en el ABC. Los hallazgos incluyeron edema fetal, variaciones y malformaciones, resorciones, disminución del peso corporal fetal, así como aumento en el número de partos de productos muertos. La dosis con la cual no se presentaron efectos en el desarrollo pre o posnatal, consistió en 160 mg/kg/día. Esta dosis es equivalente a una exposición de aproximadamente 10 veces la de los humanos. No se observaron hallazgos similares en conejos.

Un estudio de fertilidad realizado en ratas mostró que las dosis de hasta 500 mg/kg de abacavir no tuvieron efecto alguno en la fertilidad de machos o hembras.

Toxicología o farmacología, o ambas, en animales: Se observó una degeneración leve del miocardio en el corazón de ratones y ratas, después de la administración de abacavir durante dos años.

Las exposiciones sistémicas fueron equivalentes a 7-24 veces la exposición sistémica esperada en el humano. No se ha determinado la relevancia clínica de este hallazgo.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Con base en estudios in vitro, el potencial para interacciones medicamentosas es bajo. El abacavir no tiene el potencial para inhibir el metabolismo mediado por la vía de la enzima 3A4 del citocromo oxidasa P-450 y tampoco se ha observado que interactúe in vitro con medicamentos metabolizados por las enzimas CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6. No se ha observado inducción del metabolismo hepático. En consecuencia existe poco potencial para interacciones con IP’s y otras drogas metabolizadas por el sistema enzimático P-450. Los estudios clínicos muestran que no existen interacciones significativas entre el abacavir, la zidovudina y la lamivudina.

Etanol: El metabolismo del abacavir se altera por la administración concomitante de etanol, lo cual resulta en aumento en el ABC del abacavir en cerca de 41%. Dado el perfil de seguridad del abacavir, dichos hallazgos se consideran clínicamente insignificantes. El abacavir no tiene efecto sobre el metabolismo del etanol.

Metadona: En un estudio farmacocinético, la coadministración de 600 mg de abacavir dos veces al día con metadona demostró una reducción de la Cmáx del abacavir en 35% y una hora de retraso en el Tmáx, pero el ABC se mantuvo sin cambios.

Los cambios en la farmacocinética del abacavir no se consideran clínicamente significativos. En este estudio, el abacavir incrementó el aclaramiento promedio de la metadona a 22%. Este cambio no se considera clínicamente significativo para la mayoría de los pacientes, sin embargo, ocasionalmente se podría necesitar un ajuste de la dosis de la metadona.

Retinoides: Los compuestos retinoides como la isotretinoina, se eliminan por la vía de la deshidrogenasa alcohólica. Es posible la interacción con abacavir, pero aún no se ha estudiado.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En estudios clínicos controlados, las anormalidades de laboratorio relacionadas con Ziagenavir® fueron poco comunes.

No hubo diferencia en cuanto a incidencia entre los pacientes tratados con Ziagenavir® y los del grupo control, no obstante, deben considerarse las posibilidades de alteraciones séricas en los lípidos y acidosis láctica en los pacientes tratados con abacavir.

PRECAUCIONES GENERALES:

Reacción de hipersensibilidad. Véase Reacciones secundarias y adversas.

En los estudios clínicos, aproximadamente 5% de los pacientes que recibieron ZIAGENAVIR® desarrollaron la denominada Reacción de hipersensibilidad (RHS), misma que en raros casos ha sido fatal.

Factores de riesgo: Existen estudios que muestran que los portadores del alelo HLA B*5701 se asociaron con un mayor riesgo de RHS al abacavir. En el estudio prospectivo CNA 106030 (PREDICT- I) muestran que la detección del HLA B*5701 alelo, para evitar el uso de abacavir en los pacientes que tengan este marcador, redujo la incidencia de RHS del 7.8% (66 de 847) al 3.4% (27 de 803), con una p < 0.0001 y la incidencia de RHS confirmadas por la prueba cutánea (parche) de 2.7 (23/842) a 0.0% (0 de 802) (p < 0.0001). Con base en este estudio, se estima que del 48 al 61% de los pacientes con el gen alelo desarrollarán RHS durante el curso de su tratamiento con abacavir, comparado con 0% de los pacientes que no tienen el marcador alelo HLA*B5701.

Los clínicos deben considerar la detección de portadores del HLA*5701 en los pacientes infectados con VIH sin exposición previa al abacavir. El uso de abacavir en pacientes que son portadores conocidos del marcador HLA*B5701, no se recomienda y debe ser considerado sólo bajo circunstancias excepcionales, en que el beneficio potencial sobrepasa al riesgo y con muy estrecha vigilancia médica.

En los pacientes tratados con abacavir, el diagnóstico clínico de sospecha de RHS debe ser la base para tomar las decisiones clínicas. Aun en ausencia del alelo HLA B*5701 positivo, es importante suspender permanentemente el uso de abacavir y no re exponer al abacavir si una RHS no puede ser descartada con base en los datos clínicos, debido al potencial de una reacción severa o aun fatal.

Descripción clínica: La reacción de hipersensibilidad (RHS) se caracteriza por la aparición de síntomas que indican compromiso multiorgánico. La mayoría de los pacientes tienen fiebre y/o erupción cutánea como parte del síndrome.

Algunos de los otros síntomas de hipersensibilidad pueden ser fatiga, malestar general, síntomas gastrointestinales, como náusea, vómito, diarrea o dolor abdominal y signos y síntomas respiratorios como disnea, dolor de garganta, tos y hallazgos anormales en las radiografías torácicas (predominantemente infiltrados, que pueden ser localizados). Los síntomas de esta reacción de hipersensibilidad pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento con abacavir, pero generalmente se presentan dentro de las seis primeras semanas de tratamiento. Los síntomas empeoran con la continuación del tratamiento y pueden ser potencialmente mortales. Estos síntomas remiten generalmente con la discontinuación del abacavir.

Manejo clínico:

Los pacientes que desarrollen signos o síntomas de hipersensibilidad deben ponerse en contacto inmediatamente con su médico para obtener asesoramiento. Si se diagnostica una reacción de hipersensibilidad, Ziagenavir® debe ser retirado de inmediato. Ziagenavir®, o cualquier otro medicamento que contenga abacavir (Kivexa® o Trizivir®), nunca debe reinstaurarse después de una reacción de hipersensibilidad, pues podrían recurrir síntomas más severos en cuestión de horas e incluir hipotensión potencialmente mortal y muerte.

Para evitar un retardo en el diagnóstico y minimizar el riesgo de una reacción de hipersensibilidad potencialmente mortal, Ziagenavir® debe ser retirado permanentemente, si no puede excluirse la hipersensibilidad, incluso cuando haya otros diagnósticos posibles (enfermedades respiratorias, enfermedad de tipo gripal, gastroenteritis o reacciones a otras medicaciones). Ziagenavir®, o cualquier otro medicamento que contenga abacavir (Kivexa® o Trizivir®), no debe reinstaurarse aunque se presente una recurrencia de los síntomas después de la reexposición con uno o varios medicamentos alternos.

En la caja de Ziagenavir® se incluye una Tarjeta de Alerta con información para el paciente acerca de esta reacción de hipersensibilidad.

Consideraciones especiales después de una interrupción del tratamiento con Ziagenavir®: Si el tratamiento con Ziagenavir® ha sido suspendido anteriormente y se está considerando la reinstauración de la terapia, la razón de la suspensión debe ser evaluada para asegurar que el paciente no haya tenido síntomas de una reacción de hipersensibilidad. Si no puede excluirse una reacción de hipersensibilidad, no debe reiniciarse Ziagenavir® ni cualquier otro medicamento que contenga abacavir (Kivexa® o Trizivir®).

Se han reportado reacciones poco frecuentes de hipersensibilidad después del reinicio de abacavir, la interrupción estuvo precedida por un solo síntoma clave de hipersensibilidad (erupción cutánea, fiebre, malestar general/fatiga, síntomas gastrointestinales o un síntoma respiratorio). Si se decide reiniciar Ziagenavir® en estos pacientes, esto debe hacerse únicamente bajo supervisión médica directa.

En muy raras ocasiones se han reportado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han reinstaurado el tratamiento y que no habían tenido síntomas precedentes de una reacción de hipersensibilidad. Si se decide reiniciar Ziagenavir®, esto sólo debe hacerse si el paciente u otras personas pueden tener fácil acceso a una atención médica apropiada.

Información esencial para los pacientes: Los médicos que prescriban Ziagenavir® deben asegurarse que los pacientes tengan pleno conocimiento acerca de la siguiente información sobre la reacción de hipersensibilidad:

• Los pacientes deben ser concientizados de la posibilidad de una reacción de hipersensibilidad al abacavir que podría resultar en una reacción potencialmente mortal o incluso causar la muerte.

• Los pacientes que desarrollen signos o síntomas posiblemente vinculados con una reacción de hipersensibilidad deben ponerse en contacto con su médico inmediatamente.

• A los pacientes que sean hipersensibles al abacavir hay que recordarles que nunca deben tomar otra vez Ziagenavir® ni ningún otro medicamento que contenga abacavir (ya sean Kivexa® o Trizivir®).

• Para evitar el reinicio de Ziagenavir®, a los pacientes que hayan experimentado una reacción de hipersensibilidad se les debe solicitar devolver al médico o a la farmacia las tabletas restantes de Ziagenavir®.

• A los pacientes que hayan suspendido Ziagenavir® por cualquier razón, y particularmente por posibles reacciones adversas o enfermedad, debe recomendárseles que se pongan en contacto con su médico antes de empezar a tomarlo otra vez.

• A cada paciente debe recordársele que lea el Folleto anexo al envase del producto incluido en la caja de Ziagenavir®. Debe recordárseles la importancia de sacar la Tarjeta de Alerta incluida en el envase, y llevarla siempre consigo.

Acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis: Se ha informado de casos de acidosis láctica y la hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, con el empleo de antirretrovirales análogos nucleósidos, ya sea solos o en combinación, incluyendo abacavir, en el tratamiento de la infección por VIH. La mayoría de estos casos han ocurrido en mujeres.

Los datos clínicos característicos del desarrollo de acidosis láctica, son fatiga generalizada, anorexia y pérdida de peso inexplicables, síntomas gastrointestinales y respiratorios (disnea y taquipnea).

Se debe tener precaución cuando se administre abacavir a cualquier paciente, y particularmente en aquellos con riesgo conocido de enfermedad hepática. El tratamiento con abacavir se debe suspender en pacientes que hayan desarrollado datos clínicos o de laboratorio de acidosis láctica o hepatotoxicidad (hepatomegalia y esteatosis hepática aun en ausencia de elevación de las aminotransaminasas).

Redistribución de la grasa corporal: La redistribución/acumulación de la grasa corporal, incluye obesidad central, aumento de volumen dorso-cervical (jiba de búfalo), adelgazamiento periférico, aumento de volumen mamario, elevación de los lípidos séricos y de la glucemia, han sido observados solos o en conjunto en algunos pacientes que reciben tratamiento con varios agentes antirretrovirales (ARV) (véase Reacciones secundarias y adversas), incluyendo abacavir.

En tanto que los inhibidores de proteasa (IP’s) y los inhibidores de la transcriptasa reversa análogos nucleósidos (ITRAN) se han asociado con uno o más de los eventos adversos antes descritos, generalmente como parte del síndrome de lipodistrofia, la información disponible indica que existen diferencias en los riesgos entre los agentes de las respectivas clases terapéuticas.

Además, el síndrome de lipodistrofia tiene un origen multifactorial, como por ejemplo, el estadio del VIH/SIDA, la mayor edad y la duración del tratamiento ARV, todos estos factores juegan papeles importantes, posiblemente sinérgicos.

Las consecuencias de este síndrome a largo plazo son desconocidas.

La valoración clínica debe buscar signos de redistribución de grasas. Deben indicarse estudios de glucemia, lípidos séricos y darse el manejo apropiado.

Síndrome de reconstitución inmune: En los pacientes infectados por VIH con severa deficiencia inmune al inicio de su tratamiento antirretroviral (ARV), puede ocurrir una reacción inflamatoria por infecciones oportunistas residuales y causar severo deterioro clínico o agravamiento de los síntomas.

Típicamente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses del inicio del tratamiento ARV. Ejemplos importantes de estos casos son: retinitis por citomegalovirus y neumonías focales o diseminadas por Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Cualquier síntoma inflamatorio debe evaluarse sin demora e iniciarse el tratamiento cuando sea necesario.

Infecciones oportunistas: Los pacientes que reciben ZIAGENAVIR® o cualquier otra terapia antirretroviral pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH. Por lo tanto, deben permanecer bajo estrecha observación clínica por un médico experto en el tratamiento de enfermedades asociadas al VIH.

Transmisión de la infección: Se debe advertir a los pacientes que no se ha probado que la terapia ARV actual, incluyendo ZIAGENAVIR®, evite el riesgo de transmisión del VIH a otros sujetos a través del contacto sexual o contaminación de la sangre. Se deben seguir tomando precauciones adecuadas.

Infarto del miocardio: En un estudio epidemiológico de carácter prospectivo y observacional, diseñado para investigar el índice de casos de infartos del miocardio en pacientes bajo terapia antirretroviral de combinación de fármacos, el uso de abacavir dentro de los seis meses previos estuvo correlacionado con un incremento en el riesgo de desarrollar infarto del miocardio. En un análisis global de estudios clínicos patrocinados por GSK, no se observó riesgo excedente alguno de desarrollar infarto del miocardio con el uso de abacavir. No existe un mecanismo biológico conocido que explique un incremento potencial. Todos los datos disponibles a partir de cohortes observacionales y estudios clínicos controlados no son concluyentes en lo que respecta a la relación entre el tratamiento con abacavir y el riesgo de desarrollar infarto del miocardio.

Como medida precautoria, se deberá contemplar el riesgo subyacente de cardiopatía coronaria al prescribir terapia ARV, incluyendo abacavir y tomar las medidas necesarias para minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo, hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus y tabaquismo).

Solución oral: La formulación ZIAGENAVIR® en solución oral contiene sorbitol, el cual es capaz de ocasionar dolor abdominal y diarrea. Al metabolizarse, el sorbitol se convierte en fructosa, por lo que no es adecuado administrar esta formulación a pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

ZIAGENAVIR® puede administrarse con o sin alimentos. Las tabletas deben deglutirse enteras.

ZIAGENAVIR® está disponible en solución oral para su uso en niños y aquellos pacientes a los que no sea adecuado administrar tabletas.

Adultos y adolescentes mayores de 12 años: La dosis diaria es de 600 mg, que pueden ser administrados con 2 tabletas de 300 mg c/u cada 24 horas o bien con una tableta (300 mg) cada 12 horas.

La dosis recomendada de ZIAGENAVIR® Solución es de 300 mg (15 ml) diarios dos veces al día.

Niños de 3 meses a 12 años: La dosis recomendada 8 mg/kg dos veces al día hasta un máximo de 600 mg diarios (2 tabletas o 30 ml de solución) diariamente.

Niños menores de 3 meses: No existen datos disponibles acerca de su uso en este grupo de edad (véase Farmacocinética).

Insuficiencia renal: No se necesita ajuste de dosis en estos pacientes (véase Farmacocinética).

Insuficiencia hepática: El abacavir es metabolizado primariamente por el hígado. La dosis recomendada de ZIAGENAVIR® en pacientes con hepatopatía leve (Child-Pugh de 5-6) es de 200 mg (10 ml) dos veces al día. Para reducir la dosis debe emplearse la solución oral en estos pacientes. ZIAGENAVIR® se contraindica en pacientes con daños moderado o severo, ya que no se ha estudiado la farmacocinética en ellos (véase Farmacocinética).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han administrado dosis únicas hasta de 1,200 mg y dosis diarias hasta de 1,800 mg de abacavir a los pacientes en estudios clínicos. No se comunicaron reacciones adversas inesperadas. Se desconocen los efectos de dosis mayores.

En caso de sobredosis, el paciente debe ser monitoreado para detectar oportunamente signos de toxicidad (véase Reacciones secundarias y adversas) y aplicar el tratamiento de sostén necesario. Se desconoce si el abacavir puede eliminarse por diálisis peritoneal o hemodiálisis.

PRESENTACIONES:

Solución: Caja con frasco conteniendo 240 ml con jeringa dosificadora oral.

Tabletas: Caja con 60 tabletas con 300 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al
alcance de los niños. Literatura exclusiva
para médicos. Este medicamento debe
ser prescrito por médicos especialistas con
experiencia en el tratamiento del VIH/SIDA.

Glaxosmithkline México, S. A. de C. V.

Solución, Reg. Núm. 088M99, SSA IV
Tabletas, Reg. Núm. 087M99, SSA IV

CEAR-083300415D0087/RM2009
IEAR-083300415D0090/RM2008

Aviso de IPPA-Familia
Núm. de entrada: 093300203A2680, SSA 2009