FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula contiene:
Clorhidrato de Doxorubicina 10 mg, 50 mg, 200 mg
Vehículo cbp 5 mL, 25 mL, 100 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ZODOX (Doxorubicina) se ha utilizado, frecuentemente en asociación con otros antineoplásicos en: leucemia aguda linfoblástica, leucemia mieloblástica, tumor de Wilms, neuroblastoma, sarcomas óseos y de tejidos blandos y carcinoma ovárico y de mama, linfomas Hodgkin y no-Hodgkin, carcinoma broncogénico de células pequeñas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Los estudios farmacocinéticos muestran que la administración intravenosa de ZODOX (Doxorubicina) es seguida de una rápida concentración plasmática y una significativa unión a tejidos.

La excreción urinaria, determinada por métodos fluorimétricos, alcanza aproximadamente el 4-5% de la dosis administrada en cinco días.

La excreción biliar representa la mayor vía de eliminación, el 40-50% de la dosis administrada se recupera en la bilis o en las heces en los siete días siguientes.

Alteraciones de la función hepática dan como resultado una más lenta eliminación y consecuentemente un aumento de la retención y acumulación en plasma y tejidos. La Doxorubicina no atraviesa la barrera hematoencefálica.

CONTRAINDICACIONES: No se debe iniciar el tratamiento con ZODOX (Doxorubicina) en pacientes con mielosupresión grave provocada por tratamiento previo con otros agentes antineoplásicos o por radioterapia, pacientes con enfermedad cardiaca preexistente ya que en estos casos la cardiotoxicidad puede ocurrir con dosis menores que las recomendadas.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Atención especial debe presentarse a la cardiotoxicidad que posee ZODOX (Doxorubicina); ya que se han presentado en ocasiones falla ventricular izquierda aguda, particularmente en pacientes que habían recibido una dosis total que excede de 550 mg/m2. Este límite parece ser menor en pacientes que recibieron radioterapia al área mediastínica o terapia concomitante con otros agentes potencialmente cardiotóxicos como la ciclofosfamida. La insuficiencia cardiaca puede aparecer varias semanas después de descontinuar la Doxorubicina. Antes de iniciar y durante el tratamiento con Doxorubicina es necesario efectuar exhaustivos controles hemáticos y de la función hepática.

La Doxorubicina provoca una coloración roja en la orina después de 1-2 días de su administración.

No se ha establecido la seguridad de Doxorubicina durante el embarazo pero por los efectos teratogénicos, embriotóxicos y abortivos reportados en estudios en animales, no se indica su uso durante el embarazo.

Embarazo categoría D: El uso seguro de la Doxorubicina en el embarazo no ha sido establecida. La Doxorubicina es embriotóxico y teratogénico en ratas y embriotóxico y abortivo en conejos. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si la Doxorubicina se va a utilizar durante el embarazo, o si el paciente se queda embarazada durante el tratamiento, el paciente debe ser informada del daño potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas para evitar el embarazo.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las dosis limitantes de la terapia, son la mielosupresión y la cardiotoxicidad. Otras reacciones son: náuseas, vómitos, alopecia, mucositis (estomatitis y esofagitis) puede presentarse 5-10 días después de la administración y la mucositis puede ser tan severa hasta provocar ulceraciones y necrosis en el colon. Ocasionalmente se ha reportado fiebre, escalofrío y urticaria. En caso de extravasación en el curso de la infusión intravenosa de Doxorubicina puede presentarse celulitis grave, vesicación y necrosis.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En estudios en animales se ha establecido que ZODOX (Doxorubicina) presenta efectos carcinogénicos, mutagénicos y teratogénicos. No hay estudios suficientemente valorados de los posibles efectos sobre la fertilidad en hombres y mujeres o en animales.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: ZODOX (Doxorubicina) puede potenciar la toxicidad de otros agentes antineoplásicos. Se ha reportado una exacerbación de la cistitis hemorrágica provocada por ciclofosfamida y de la hepatoxicidad por 6-mercaptopurina.

No se tiene que mezclar con heparina o con fluorouracilo porque hay incompatibilidad con estos dos productos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado alteraciones en las pruebas de laboratorio, salvo un aumento de ácido úrico debido a hiperuricemia secundaria a la rápida lisis de las células neoplásicas.

PRECAUCIONES GENERALES: Se debe prestar especial atención a la cardiotoxicidad inducida por Doxorubicina. Toxicidad irreversible del miocardio, que se manifiesta en su forma más severa por la vida mortal y potencialmente fatal insuficiencia cardiaca congestiva, puede ocurrir tanto durante el tratamiento o meses o años después de la finalización del tratamiento. La probabilidad de desarrollar deterioro de la función miocárdica, sobre la base de un índice combinado de los signos, síntomas y la disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) se estima en 1 a 2% para una dosis total acumulada de 300 mg/m2 de Doxorubicina, 3 a 5% con una dosis de 400 mg/m2, 5 a 8% en una dosis de 450 mg/m2 y 6% a 20, con una dosis de 500 mg/m2 dictadas en un horario de una inyección en bolo una vez cada 3 semanas (datos en los archivos de Pharmacia Adria). En una revisión retrospectiva de Von Hoff y otros, la probabilidad de desarrollar insuficiencia cardiaca congestiva fue informado de que 5/168 (3%) a una dosis acumulativa de 430 mg/m2 de Doxorubicina, 8/110 (7%) a 575 mg/m2 y 14.3 (21%) a 728 mg/m2. La incidencia acumulada de ICC fue de 2,2%. En un estudio prospectivo de la Doxorubicina en combinación con ciclofosfamida, fluorouracilo y/o vincristina en pacientes con cáncer de mama o cáncer de pulmón de células pequeñas, la incidencia acumulada de la insuficiencia cardiaca congestiva fue del 5 al 6%. La probabilidad de CHF en varias dosis acumulativa de Doxorubicina fue de 1,5% a 300 mg/m2, 4,9% a 400 mg/m2, 7,7% a 450 mg/m2 y 20,5% a 500 mg/m2.

La Cardiotoxicidad puede ocurrir con dosis más bajas en pacientes con irradiación previa del mediastino, terapia concurrente con ciclofosfamida y edad avanzada. Los datos también sugieren que la enfermedad cardiaca preexistente es un co-factor de mayor riesgo de cardiotoxicidad Doxorubicina. En tales casos, la toxicidad cardiaca puede ocurrir a dosis inferiores a las respectivas dosis recomendada acumulada de Doxorubicina. Los estudios han sugerido que la administración concomitante de Doxorubicina y antagonistas de la entrada del canal de calcio puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad por Doxorubicina. La dosis total de Doxorubicina que se administra a cada paciente también debe tener en cuenta la terapia previa o concomitante con compuestos relacionados como daunorubicina, idarubicina y mitoxantrona. La cardiomiopatía y/o insuficiencia cardiaca congestiva se pueden encontrar varios meses o años después de la interrupción del tratamiento con Doxorubicina. El riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva y otras manifestaciones agudas de cardiotoxicidad de Doxorubicina en niños puede ser tanto o más bajos que en los adultos. Los niños parecen tener un riesgo particular para el desarrollo de toxicidad cardiaca retrasada en que la Doxorubicina indujo cardiomiopatía perjudica el crecimiento de miocardio como la maduración de los niños, que posteriormente conduce al posible desarrollo de insuficiencia cardiaca congestiva durante la edad adulta temprana. Hasta el 40% de los niños puede tener una disfunción cardiaca subclínica y 5-10% de los niños pueden desarrollar insuficiencia cardiaca congestiva de largo plazo de seguimiento. Esta toxicidad cardiaca tardía puede estar relacionada con la dosis de Doxorubicina. Cuanto más larga sea la duración del seguimiento mayor es el aumento de la tasa de detección. El tratamiento de la Doxorubicina indujo insuficiencia cardiaca congestiva incluye el uso de digitálicos, diuréticos, después de los reductores de carga, como me la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), la dieta baja en sal, y reposo en cama. Esta intervención puede aliviar los síntomas y mejorar el estado funcional del paciente.

Monitoreo de la función cardiaca: En pacientes adultos toxicidad cardiaca severa puede producir cambios en el ECG precipitadamente sin antecedente. La cardiomiopatía inducida por antraciclinas se asocia generalmente con cambios histopatológicos muy característico de una biopsia endomiocárdica (biopsia EM), y una disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI), medida por angiografía con radionúclidos multi-bloqueado (escanea MUGA) y/o un ecocardiograma (ECHO), los valores de base pretratamiento. Sin embargo, no se ha demostrado que el control de la fracción de eyección predecirá cuando los pacientes individuales se acercan con la dosis máxima tolerada acumulada de Doxorubicina. La función cardiaca debe ser cuidadosamente monitoreada durante el tratamiento para minimizar el riesgo de toxicidad cardiaca. Una evaluación cardiaca basal con un ECG, FEVI, y/o un ecocardiograma (ECHO), se recomienda especialmente en pacientes con factores de riesgo de aumento de la toxicidad cardiaca (cardiopatía pre-existente, irradiación del mediastino, o terapia con ciclofosfamida concurrentes). Las evaluaciones posteriores se obtendrán en una dosis acumulativa de Doxorubicina de al menos 400 mg/m2 y después de forma periódica durante el curso del tratamiento. Los niños están en mayor riesgo de cardiotoxicidad en desarrollo retrasado después de la administración de Doxorubicina y por lo tanto un seguimiento de la evaluación cardiaca se recomienda, para supervisar para esta cardiotoxicidad retrasada.

En los adultos, una disminución del 10% de la FEVI por debajo del límite inferior de la normalidad o una FEVI absoluta del 45%, una disminución del 20% de la FEVI en cualquier nivel es indicativo del deterioro de la función cardiaca. En los niños, el deterioro de la función cardiaca durante o después de la finalización del tratamiento con Doxorubicina, está indicado por una caída en fracción de acortamiento (FS) por un valor absoluto de > = 10 percentil o por debajo de las unidades de 29%, y una disminución de la FEVI del 10 percentil unidades o una FEVI inferior al 55%. En general, si los resultados de las pruebas indican un deterioro de la función cardiaca asociada con la Doxorubicina, el beneficio de continuar el tratamiento debe ser cuidadosamente evaluado en relación con el riesgo de producir una lesión cardiaca irreversible.

Arritmias agudas que amenazan la vida se ha informado que se presentaron durante o dentro de un par de horas después de la administración de Doxorubicina. Hay una alta incidencia de la depresión de la médula ósea, principalmente de los leucocitos, que requiere un control hematológico cuidadoso. Con la dosis recomendada, leucopenia suele ser transitoria, alcanzando su punto más bajo desde 10 hasta 14 días después del tratamiento con recuperación por lo general se producen por el día 21 glóbulos blancos 1000/mm3 tan bajo como se espera durante el tratamiento con dosis adecuadas de la Doxorrubicina de glóbulos rojos y los niveles de plaquetas también debe ser monitoreada, ya que también puede estar deprimido. Toxicidad hematológica puede requerir reducción de la dosis o la suspensión o retraso del tratamiento con Doxorubicina, mielosupresión grave persistente puede producir superinfección o hemorragia.

La Doxorubicina puede potenciar la toxicidad de las terapias contra el cáncer. Exacerbación de la cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida y la mejora de la hepatotoxicidad de la 6-mercaptopurina han sido reportadas. La inducción de la toxicidad al miocardio, mucosas, la piel y el hígado se ha informado que se incrementará en la administración de Doxorubicina.

Puesto que el metabolismo y excreción de la Doxorubicina se produce predominantemente por la vía hepatobiliar, toxicidad a dosis recomendada de Doxorubicina puede ser mejorada por la insuficiencia hepática, por lo tanto, antes de la dosificación individual, evaluación de la función hepática se recomienda utilizar las pruebas convencionales de laboratorio como la TGO, TGP, fosfatasa alcalina y bilirrubina.

Colitis necrotizante manifestado por tiflitis (inflamación cecal), heces con sangre y graves y a veces fatales infecciones se han asociado con una combinación de Doxorubicina por vía intravenosa empujar al día durante 3 días y citarabina se administra mediante perfusión continua al día durante 7 días o más. En la administración intravenosa de la Doxorubicina, la extravasación puede ocurrir con o sin una sensación de ardor o quemazón de acompañamiento, aunque la sangre vuelve así a la aspiración de la aguja de infusión (ver Dosis y vía de administracion). Si aparece cualquier signo o síntoma de extravasación se han producido, la inyección o infusión debe interrumpirse inmediatamente y reiniciar en otra vena.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: ZODOX (Doxorubicina) debe administrarse por vía intravenosa como infusión en solución fisiológica después de asegurarse de la correcta inserción de la aguja en la vena, sin mezclarla con otro medicamento en la misma jeringa. ZODOX (Doxorubicina) debe diluirse en agua para inyección y se recomienda la concentración de 2 mg/ml.

La dosis más comúnmente usada es de 60-75 mg/m2 de superficie corporal como inyección única cada 21 días, o bien administrar dosis semanales de 20 mg/m2 que ha reportado reducir la incidencia de insuficiencia cardiaca congestiva.

Se han utilizado también dosis de 30 mg/m2 por tres días consecutivos repetidas cada cuatro semanas. Las dosis tienen que reducirse en pacientes de edad avanzada, con terapia previa o con infiltración neoplásica de la médula.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosificación de ZODOX (Doxorubicina) refuerza los efectos tóxicos de la mucositis, leucopenia y trombocitopenia. Su tratamiento consiste en la hospitalización del paciente con grave mielosupresión, tratamiento sintomático de mucositis, antibioticoterapia y transfusiones de plaquetas y granulocitos.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con un frasco ámpula de vidrio con 10 mg/5 mL, 50 mg/25 mL o 200 mg/100 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese en refrigeración entre 2 y 8°C.

Consérvese en la caja bien cerrada.

Protéjase de la luz.

No se congele.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en Oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

No se use durante el embarazo o lactancia.

Medicamento de alto riesgo. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@accordfarma.com.mx

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Reg. Núm. 267M2012, SSA IV