FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Fenofibrato 200 mg
Simvastatina 20 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Está indicada para disminuir las concentraciones elevadas de triglicéridos (tipos Fredrickson IIa, IIb), reducir el LDL-C elevado, el colesterol total, triglicéridos y apoliproteína B, y aumenta el HDL-C, después de que intentos razonables de modificar el perfil de lípidos con la modificación de la dieta, ejercicio y menor consumo de alcohol hayan fracasado.

Además es usada para reducir el riesgo de infarto al miocardio, reduciendo así el riesgo de mortalidad. Así mismo, reduce la incidencia de enfermedad coronaria y/o progresión de aterosclerosis.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Fenofibrato:

Absorción: El fenofibrato no se encuentra en forma intacta en el plasma.

El principal metabolito en el plasma es el ácido fenofíbrico que se fija fuertemente a la albúmina plasmática pudiendo desplazar a los anticoagulantes orales de los sitios de fijación en las proteínas y potenciar su efecto anticoagulante.

Vida media plasmática: La vida media de eliminación del plasma del ácido fenofíbrico es de aproximadamente 20 horas.

Metabolismo y excreción: El producto es eliminado esencialmente por la orina alrededor del 70% en 24 horas. El fenofibrato es excretado principalmente como ácido fenofíbrico y su derivado glucurónico.

Los estudios cinéticos consecutivos a la administración de dosis únicas y después de tratamiento continuo han demostrado que no hay acumulación del producto.

El ácido fenofíbrico no se elimina durante la hemodiálisis.

El fenofibrato puede reducir las concentraciones sanguíneas de colesterol en un 20 a 25% y las concentraciones sanguíneas de triglicéridos en un 40% a 50%.

La disminución de la concentración de colesterol se debe a una reducción de las fracciones aterogénicas de baja densidad (VLDL y LDL). Mejora la distribución del colesterol sérico al reducir la relación colesterol total/HDL-colesterol la cual se encuentra elevada en la hiperlipidemia aterogénica.

Se ha establecido una relación entre la hiperlipidemia y la aterosclerosis, y entre la aterosclerosis y la morbilidad cardiovascular. Por consiguiente la reducción de la hiperlipidemia significa un efecto beneficioso sobre la morbilidad cardiovascular.

Los depósitos extravasculares de colesterol (xantomas tendinoso y tuberosos) pueden experimentar regresión considerable e incluso desaparecer por completo después del tratamiento prolongado.

Se ha demostrado un efecto uricosúrico en los pacientes hiperlipidémicos con una reducción media resultante del ácido úrico sanguíneo de aproximadamente 25%.

Bajo el tratamiento con fenofibrato el incremento de las apolipoproteínas A1 y el decremento de las apoproteínas B mejoran la relación apoproteínas A1/apoproteínas B la cual puede ser considerada como un indicador del riesgo de aterogénesis.

Se ha demostrado un efecto inhibitorio de la agregación plaquetaria del fenofibrato en los animales y subsecuentemente en el hombre en el curso de un estudio clínico. Este efecto se manifiesta como una reducción de la agregación inducida por el difosfato de adenosina (ADP) el ácido araquidónico y la epinefrina.

En las ratas tratadas con fenofibrato se ha observado 80% de inhibición de la actividad de HNG CoA en los microsomas hepáticos. Este fenómeno podría explicar el mecanismo de acción del fenofibrato en el hombre.

Simvastatina:

Farmacocinética: La simvastatina es una lactona inactiva que in vivo es rápidamente convertida por hidrólisis en el b-hidroxiácido correspondiente, L-654,969, el cual es un potente inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA. Esta inhibición de la reductasa es la base para determinar en los estudios farmacocinéticos los metabolitos del b-hidroxiácido (inhibidores activos) y, después de la hidrólisis de la base, los inhibidores activos más los inhibidores latentes (inhibidores totales) presentes en el plasma tras la administración de simvastatina.

En un estudio sobre el metabolismo de la simvastatina marcada con C14, se administraron 100 mg (20 mCi) del medicamento en tabletas de 20 mg y se tomaron muestras de sangre, orina y heces. Se recuperó 13% de la radiactividad en la orina y 60% en las heces. Esta última porción representa los equivalentes del medicamento absorbido excretados con la bilis y el medicamento no absorbido. Menos de 0.5% de la dosis administrada se recuperó de la orina en forma de inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA. En el plasma, los inhibidores activos representaron 14% y los inhibidores totales 28% del área bajo la curva de radiactividad total, lo cual indica que la mayor parte de los compuestos presentes en el plasma eran inhibidores inactivos o débiles.

Tanto la simvastatina como el L-654,969 se unen en 95% a las proteínas plasmáticas humanas. Los principales metabolitos de la simvastatina presentes en el plasma humano son el L-654,969 y otros cuatro metabolitos activos. Se calculó la disponibilidad del L-654,969 para la circulación sistémica tras la administración de una dosis oral de simvastatina empleando una dosis intravenosa de referencia de L-654,969, y se encontró que era menos de 5% de la dosis oral. A semejanza de lo que ocurre en el perro, la simvastatina es bien absorbida y sufre una extensa extracción de primer paso en el hígado, su punto primario de acción, con excreción posterior de equivalentes del medicamento en la bilis. Como consecuencia, la disponibilidad del medicamento activo para la circulación general es baja.

En estudios sobre la proporcionalidad de las concentraciones en los que se utilizaron dosis de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 60 mg, 90 mg y 120 mg de simvastatina, al aumentar la dosis no hubo ninguna desviación importante de la relación lineal del área bajo la curva de concentración de los inhibidores en la circulación general.

En comparación con la administración en ayunas, las concentraciones plasmáticas de los inhibidores no variaron cuando se administró la simvastatina inmediatamente antes de una comida de prueba.

La farmacocinética de dosis únicas o múltiples de simvastatina mostró que la administración de dosis múltiples no ocasiona ninguna acumulación del medicamento. En todos los estudios farmacocinéticos mencionados, los inhibidores alcanzaron su concentración máxima en el plasma 1.3 horas a 2.4 horas después de la administración.

En un estudio en pacientes con insuficiencia renal intensa (depuración de la creatinina < 30 mL/min), las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una sola dosis de un inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA relacionado con la simvastatina fueron aproximadamente el doble que las obtenidas en voluntarios sanos.

En un estudio con 12 voluntarios sanos, simvastatina a su dosis máxima de 80 mg no tuvo efectos en el metabolismo de los conocidos sustratos del CYP3A4 midazolam y eritromicina. Esto indica que simvastatina no es un inhibidor del CYP3A4 y que, por ello, no se espera que afecte los niveles plasmáticos de otros medicamentos que son metabolizados por el CYP3A4. El riesgo de miopatía se incrementa con niveles elevados de actividad inhibitoria de la reductasa de la HMG-CoA en plasma. Los potentes inhibidores de CYP3A4 pueden aumentar los niveles plasmáticos de la actividad inhibidora de la reductasa de la HMG-CoA e incrementar el riesgo de miopatía (véase, Precauciones generales, miopatía/rabdomiólisis e Interacciones medicamentosas y de otro género).

CONTRAINDICACIONES:

Fenofibrato: Contraindicado en embarazo, lactancia, no se recomienda el uso en niños.

Simvastatina: Contraindicado en pacientes hipersensibles a la droga, mujeres embarazadas y nodrizas. Contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa o con aumentos persistentes y desconocidos de aminotransferasas. El uso de mibefradril está contraindicado en terapia con simvastatina.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LACTANCIA:

Fenofibrato:

Embarazo: Los resultados de estudios en animales no han mostrado evidencia de efectos teratogénicos. Sin embargo, la falta de datos en seres humanos obliga a considerar que los resultados experimentales en animales no son indicativos absolutos de la ausencia de riesgo de malformaciones si se llegara a utilizar en la mujer embarazada.

Lactancia: En ausencia de información acerca de si el fenofibrato se elimina a través de la leche materna no se recomienda el uso del producto durante la lactancia.

Simvastatina:

Embarazo: Simvastatina está contraindicado durante el embarazo. No se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas ni se han realizado estudios clínicos controlados con simvastatina en mujeres embarazadas.

Se han recibido reportes excepcionales de anormalidades congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, en un análisis prospectivo de aproximadamente 200 embarazos de mujeres que recibieron simvastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa relacionado durante el primer trimestre del embarazo, la incidencia de anormalidades congénitas fue comparable a la observada en la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para arrojar un incremento de anormalidades congénitas 2.5 veces o más que la incidencia observada en general.

Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anormalidades congénitas en hijos de pacientes que tomaron simvastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa relacionado difiera de la observada en la población general, el tratamiento con simvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato que son precursores de la biosíntesis de colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico y, la suspensión de la administración de medicamentos reductores de los lípidos durante el embarazo debe tener poco efecto sobre los riesgos a largo plazo asociados con la hipercolesterolemia primaria. Por estas razones, simvastatina no debe ser administrado a mujeres que estén embarazadas, que intenten embarazarse o que se sospeche que lo estén. Se debe suspender el tratamiento con simvastatina durante el embarazo o hasta que se determine que la mujer no está embarazada (véase Contraindicaciones).

Madres lactantes: No se sabe si la simvastatina o sus metabolitos son excretados con la leche humana. Como muchos medicamentos sí son excretados por esa vía y debido al riesgo de reacciones adversas graves, las madres que estén tomando simvastatina no deben amamantar. En ausencia de efectos teratogénicos en animales, no es de esperarse ningún efecto de malformaciones en humanos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Fenofibrato: Los efectos adversos son poco frecuentes (2 a 4% de los casos) e incluyen trastornos digestivos gástricos o intestinales de tipo dispéptico. Elevación de las concentraciones de transaminasas (véase Precauciones generales). Reacciones cutáneas alérgicas; dolor muscular.

En ausencia de una experiencia suficientemente prolongada y de estudios clínicos controlados por el momento no es posible hacer una estimación general de los efectos adversos a largo plazo y más particularmente del riesgo de litiasis biliar.

En vista de la semejanza entre el clofibrato y fenofibrato, la posibilidad de litiasis biliar existente para clofibrato, no puede ser excluida para fenofibrato, hasta que se obtenga evidencia concluyente. Sin embargo, en un estudio clínico realizado en 400 pacientes no se demostró aumentos en la frecuencia de colelitiasis después de 6 años de tratamiento.

Simvastatina: La simvastatina generalmente es bien tolerada; la mayor parte de los efectos colaterales observados han sido leves y pasajeros. En los estudios clínicos controlados, menos del 2% de los pacientes tuvieron que suspender el tratamiento a causa de los efectos colaterales atribuibles a simvastatina.

En los estudios clínicos controlados anteriores a la salida de simvastatina al mercado, los efectos adversos que ocurrieron con una frecuencia de 1% o mayor y fueron considerados como posible, probable o claramente relacionados con el medicamento fueron: dolor abdominal, estreñimiento y flatulencia. Otros efectos colaterales que ocurrieron en 0.5% a 0.9% de los pacientes fueron astenia y cefalea.

En raros casos se ha observado miopatía: En ensayos clínicos no controlados o desde la salida del producto al mercado se han reportado los siguientes efectos colaterales adicionales: náuseas, diarrea, erupción cutánea, dispepsia, prurito, alopecia, mareo, calambres musculares, mialgia, pancreatitis, parestesias, neuropatía periférica, vómito y anemia. Ha habido raros casos de rabdomiólisis y de hepatitis/ictericia.

Se ha observado raramente un aparente síndrome de hipersensibilidad que ha incluido alguno de los siguientes trastornos: edema angioneurótico, síndrome lupoide, polimialgia reumática, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación globular, artritis, artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea y malestar general.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Fenofibrato:

Toxicología a largo plazo: 70 ratas de cada sexo fueron tratadas durante 117 semanas con entre 10 mg/kg/día y 60 mg/kg/día de fenofibrato mezclado con su alimento. La dosis de 60 mg en la rata equivale a 12 veces la dosis humana. Otras ratas (120) sirvieron como controles y recibieron su alimento sin el fármaco. Las alteraciones más notables fueron las siguientes:

Hepatomegalia asociada con aumento del número de perixomas con la dosis más alta. No hubo aumentos de carcinomas hepatocelulares ni de nódulos neoplásicos hepáticos. Elevaciones esporádicas de la albúmina y las fosfatasas alcalinas solamente con la dosis alta. La supervivencia y la tasa de crecimiento de los animales tratados fueron comparables a las de los grupos controles.

Tres grupos de monos Rhesus recibieron fenofibrato durante 12 meses. Algunos parámetros se determinaron a los 3 meses, 6 meses y 12 meses habiendo encontrado lo siguiente:

No se observaron muertes ni morbilidad. No hubo elevación de los parámetros bioquímicos hepáticos. Tampoco hubo hepatomegalia ni aumento del número de perixomas. No hubieron anomalías macroscópicas o histológicas de otros órganos.

Mutagenicidad: Capacidad para producir mutaciones genéticas o aberraciones cromosómicas.

Las pruebas mutagénicas realizadas con el fenofibrato y el ácido fenofíbrico fueron indiscutiblemente negativas.

Teratología: Se llevaron a cabo estudios para investigar el posible efecto teratogénico o embriotóxico en varias especies animales incluyendo ratas y conejos hembras.

Con las dosis empleadas y sabiendo que las dosis para el humano varían entre 4 mg/kg y 5 mg/kg los tratamientos utilizados en los estudios no inducen ningún efecto teratogénico específico ni efectos embriotóxicos.

El umbral de embriotoxicidad no se ha alcanzado con dosis de hasta 1 g/kg en la rata hembra.

En la coneja la embriotoxicidad sólo aumentó significativamente con las dosis altas (400 mg/kg).

Simvastatina: Se han recibido reportes excepcionales de anormalidades congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, en un análisis prospectivo de aproximadamente 200 embarazos de mujeres que recibieron simvastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa relacionado durante el primer trimestre del embarazo, la incidencia de anormalidades congénitas fue comparable a la observada en la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para arrojar un incremento de anormalidades congénitas 2.5 veces o más que la incidencia observada en general.

Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anormalidades congénitas en hijos de pacientes que tomaron simvastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa relacionado difiera de la observada en la población general, el tratamiento con simvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato que son precursores de la biosíntesis de colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico y, la suspensión de la administración de medicamentos reductores de los lípidos durante el embarazo debe tener poco efecto sobre los riesgos a largo plazo asociados con la hipercolesterolemia primaria. Por estas razones, simvastatina no debe ser administrado a mujeres que estén embarazadas, que intenten embarazarse o que se sospeche que lo estén. Se debe suspender el tratamiento con simvastatina durante el embarazo o hasta que se determine que la mujer no está embarazada (véase Contraindicaciones).

Madres lactantes: No se sabe si la simvastatina o sus metabolitos son excretados con la leche humana. Como muchos medicamentos sí son excretados por esa vía y debido al riesgo de reacciones adversas graves, las madres que estén tomando simvastatina no deben amamantar.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Fenofibrato:

La combinación con anticoagulantes orales puede incrementar el riesgo de hemorragia (por desplazamiento del sitio de fijación a las proteínas plasmáticas).

Las concentraciones de protrombina deben ser monitoreadas más frecuentemente y la dosis de anticoagulantes orales debe ser ajustada durante el tratamiento concomitante con fenofibrato y hasta por 8 días posteriores a la suspensión del mismo.

Simvastatina:

Interacciones con el CYP3A4: La simvastatina es metabolizada por el CYP3A4, pero no tiene efecto inhibitorio en el CYP3A4; por ello, no es de esperar que afecten las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por el CYP3A4. Los pacientes inhibidores de CYP3A4 que se mencionan a continuación incrementan el riesgo de miopatía al reducir la eliminación de la simvastatina (véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis, y Farmacocinética y farmacodinamia).

Itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa de HIV, nefazodona, ciclosporina.

Interacciones con reductores de lípidos que pueden causar miopatía cuando se administran solos. El riesgo de miopatía también se incrementa con los siguientes medicamentos reductores de lípidos, que no son potentes inhibidores del CYP3A4, pero que pueden causar miopatía cuando se administran solos (véase Precauciones generales, miopatía/rabdomiólisis). Gemfibrozil, otros fibratos, niacina (ácido nicotínico) (1 g/día).

Interacciones con otros medicamentos:

Amiodarona o verapamilo: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis se incrementa con la administración concomitante de amiodarona o verapamilo, pero no con otros bloqueadores de los canales del calcio diferentes a verapamilo (véase Precauciones generales, miopatía/rabdomiólisis).

El jugo de toronja contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que son metabolizados por el CYP3A4. El efecto de un consumo regular (un vaso diario de 250 mL) es mínimo (13% de aumento de la actividad inhibitoria de la reductasa de la HMG-CoA en plasma médica por el tiempo de concentración debajo del área bajo la curva) y no tiene relevancia clínica. Sin embargo, cantidades mucho mayores (más de 1 litro al día) deben evitarse porque incrementan significativamente los niveles de la actividad inhibitoria de la reductasa de la HMG-CoA durante el tratamiento con simvastatina (véase Precauciones generales, miopatía/rabdomiólisis).

Derivados cumarínicos: En dos estudios clínicos, uno con voluntarios sanos y otro con pacientes hipercolesterolémicos, la simvastatina a dosis de 20 mg a 40 mg diarios potenció ligeramente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, reportado como Rango Internacional de Normalización (RIN), aumentó respecto a sus valores iniciales de 1.7 a 1.8 y de 2.6 a 3.4 en el estudio con voluntarios y en el estudio con pacientes hipercolesterolémicos, respectivamente. En los pacientes que estén tomando anticoagulantes cumarínicos se debe determinar el tiempo de protrombina antes de empezar a administrar simvastatina y con suficiente frecuencia durante el principio del tratamiento para asegurar que no ocurra ninguna alteración importante del tiempo de protrombina. Una vez que se haya comprobado que el tiempo de protrombina es estable, se puede seguir vigilándolo a los intervalos usualmente recomendados en los pacientes tratados con esos anticoagulantes. Si se cambia la dosis de simvastatina se debe repetir el mismo procedimiento. En pacientes que no estaban tomando anticoagulantes el tratamiento con simvastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios del tiempo de protrombina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Fenofibrato: Véase, Precauciones generales.

Simvastatina: Se ha observado aumento de las transaminasas séricas, aumentos de la fosfatasa alcalina y de la glutamil-transpeptidasa. Las anormalidades de las pruebas de funcionamiento hepático han sido generalmente leves y pasajeras. Se han observado aumentos de la cinasa de la creatinina proveniente de los músculos esqueléticos.

PRECAUCIONES GENERALES:

Fenofibrato: Si después de un periodo de administración de 3 a 6 meses no se ha obtenido una reducción satisfactoria de las concentraciones de los lípidos séricos se debe considerar el empleo de medidas terapéuticas adicionales.

En algunos pacientes se han observado elevaciones generalmente transitorias de las concentraciones de transaminasas.

La razón de estas elevaciones no se conoce por el momento. Sin embargo, con base en los conocimientos actuales parecerían justificar las siguientes medidas:

• Monitoreo sistemático de las concentraciones de transaminasas cada 3 meses durante los 12 primeros meses de tratamiento.

• Descontinuación del tratamiento si la concentración del TSGP aumenta por arriba de 100 UI.

• El fenofibrato no debe combinarse con sustancias hepatotóxicas tales como el maleato de perhexilina o inhibidores de la monoaminooxidasa.

Simvastatina: Todos los pacientes que inician tratamiento con simvastatina, o a quienes se les aumenta la dosis, deben ser advertidos sobre el riesgo de miopatía e indicarles que informen enseguida si sienten dolor, hiperestesia o debilidad musculares inexplicables. El tratamiento con simvastatina debe suspenderse si se diagnostica o sospecha miopatía. La presencia de estos síntomas y/o aumentos de los niveles de cinasa de la creatina mayores de 10 el LSN indican miopatía. En la mayoría de los casos, cuando los pacientes suspendieron enseguida el tratamiento, se resolvieron los síntomas musculares y los niveles de cinasa de la creatina. Puede considerarse determinar periódicamente los niveles de cinasa de la creatina en pacientes que inician o a quienes se les aumenta la dosis de simvastatina, aunque ello no asegura que se prevenga el desarrollo de miopatía.

Muchos de los pacientes que han desarrollado rabdomiólisis con el tratamiento con simvastatina han tenido historial médico complicado, incluyendo insuficiencia renal usualmente secundaria a diabetes mellitus de larga evolución. Tales pacientes requieren una vigilancia estrecha. El tratamiento con simvastatina debe suspenderse temporalmente pocos días antes de una cirugía mayor electiva y cuando cualquier cirugía o condición médica acontezca.

Efectos hepáticos: En los estudios clínicos, unos cuantos de los pacientes adultos que recibieron simvastatina presentaron aumentos marcados y persistentes de las transaminasas séricas (hasta más del triple del límite superior de los valores normales). Cuando se interrumpió o se suspendió la administración del medicamento, generalmente las concentraciones de las transaminasas disminuyeron lentamente hasta sus valores anteriores al tratamiento. Los aumentos de las transaminasas no se asociaron con ictericia ni con ningún otro síntoma o signo.

No hubo ningún indicio de hipersensibilidad. Algunos de esos pacientes tenían pruebas de funcionamiento hepático (PFH) anormales antes del tratamiento con simvastatina y/o consumían cantidades considerables de alcohol.

En el estudio escandinavo de supervivencia con simvastatina el número de pacientes con más de un aumento de las transaminasas tres veces superior al valor límite normal, no fue significativamente diferente entre los grupos de simvastatina y de placebo (14 [0.7%] contra 12 [0.6%]). La frecuencia de un solo aumento de la alanina-aminotransferasa tres veces superior al límite de lo normal fue significativamente mayor en el grupo de simvastatina en el primer año del estudio (20 contra 8, p = 0.023), pero no lo fue posteriormente. Ocho pacientes descontinuaron el tratamiento en el grupo con simvastatina (n = 2,221) debido a aumentos en las transaminasas y cinco en el grupo del placebo (n = 2,223). De los 1,986 pacientes que tenían pruebas normales de la función hepática al inicio del 4S, que tuvo una duración promedio de 5.4 años, solamente ocho (0.4%) pacientes que recibieron simvastatina presentaron aumentos consecutivos en la función hepática mayores a tres veces el límite superior normal o descontinuaron el tratamiento debido a aumentos en las transaminasas. En este estudio, todos los pacientes recibieron una dosis inicial de 20 mg de simvastatina; la dosis fue ajustada a 40 mg en 37% de estos pacientes.

En dos estudios clínicos controlados con 1,105 pacientes la incidencia a seis meses de aumentos persistentes de las transaminasas hepáticas, que se consideró relacionada con el medicamento, fueron 0.7 y 1.8% para las dosis de 40 y 80 mg, respectivamente.

En el estudio HPS, en el cual 20,536 pacientes fueron distribuidos al azar para recibir Simvastatina, 40 mg/día o placebo, la incidencia de aumento de las transaminasas (más de 3 veces el límite superior normal confirmado en pruebas repetidas) fue de 0.21% (n = 21) en los pacientes tratados con simvastatina y 0.09% (n = 9) en los pacientes tratados con placebo.

Se recomienda realizar pruebas del funcionamiento hepático en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento y sucesivamente cuando esté clínicamente indicado. Cuando la dosis se ajusta a 80 mg debe realizarse a los pacientes una prueba adicional antes del ajuste, 3 meses después de ajustar la dosis a 80 mg y periódicamente (por ejemplo, semestralmente) durante el primer año. Se debe prestar especial atención a los que presenten aumentos de las transaminasas séricas; en estos últimos, se debe repetir la medición de las transaminasas poco tiempo después y con más frecuencia durante el tratamiento. Si las transaminasas siguen aumentando, y en particular, si llegan al triple del límite superior de sus valores normales y el aumento es persistente, se debe suspender la administración del medicamento.

Simvastatina debe ser empleado con precaución en pacientes que consumen mucho alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas y los aumentos inexplicables de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de simvastatina.

Como ha sucedido con otros agentes reductores de los lípidos, durante el tratamiento con simvastatina se han observado aumentos moderados (a menos del triple del límite superior de los valores normales) de las transaminasas séricas. Esos aumentos aparecieron poco después de iniciar el tratamiento con simvastatina, a menudo fueron pasajeros, no se acompañaron de ningún síntoma y no hicieron necesario interrumpir el tratamiento.

Evaluaciones oftalmológicas: En ausencia de cualquier tratamiento farmacológico, es de esperarse que la frecuencia de opacidades del cristalino aumente al paso del tiempo como resultado del envejecimiento.

Los datos actuales a largo plazo de los estudios clínicos no indican ningún efecto adverso de la simvastatina sobre el cristalino humano.

Empleo en niños: No se han determinado la seguridad ni la eficacia de Simvastatina en niños.

Hasta ahora, no se recomienda el uso de simvastatina en niños.

Empleo en personas de edad avanzada: En los pacientes mayores de 65 años que recibieron simvastatina en los estudios clínicos controlados, la eficacia de Simvastatina, determinada por la disminución del colesterol total y del colesterol de LDL, fue similar a la observada en el resto de los pacientes y no se apreció ningún aumento de la frecuencia de las reacciones adversas clínicas o de laboratorio. La pérdida de peso inducida por Orlistat está acompañada por una mejoría en el control metabólico de la diabetes mellitus tipo 2, lo que puede permitir o requerir de una reducción en la dosis de hipoglucemiantes orales (como sulfonilureas).

Al aumentar la eficacia de la insulina, la administración exógena de ésta debe regularse de acuerdo a sus requerimientos basados en determinaciones frecuentes de la glucemia.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El rango de dosis es Fenofibrato 200 mg/Simvastatina 20 mg una tableta por vía oral, una vez al día. Pudiendo administrarse a cualquier hora del día con o sin alimentos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Fenofibrato: Se desconoce el cuadro clínico de la sobredosis. Se recomienda terapia sintomática cuando sea necesario. No hay antídoto específico.

Simvastatina: No hay un tratamiento específico en el caso de sobredosis. En este caso, debe tratarse al paciente de manera sintomática y deben instituirse medidas generales de apoyo según se requiera. Es poco probable que la hemodiálisis sirva como un beneficio.

PRESENTACIONES: Caja con 7, 10, 14, 15, 20, 28 ó 30 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se administre durante el embarazo y la lactancia. No se deje al alcance de los niños.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@gruporimsa.com.mx

Este medicamento contiene Amarillo No. 6 que puede producir reacciones de hipersensibilidad.

Hecho en México por:

REPRESENTACIONES E INVESTIGACIONES

MÉDICAS, S.A. de C.V.

Carretera a Nogales No. 850, La Venta del Astillero,

C.P. 45220, Zapopan, Jalisco, México

Reg. Núm. 004M2008, SSA IV