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Bandera México
Marca

ZOFRAN

Sustancias

ONDANSETRÓN

Forma Famacéutica y Formulación

Tabletas

Presentación

1 Caja, 10 Tabletas, 8 Miligramos

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Clorhidrato dihidratado de Ondansetrón
equivalente a 8 mg
de Ondansetrón
Excipiente cbp 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Adultos: Ondansetrón está indicado para la prevención y tratamiento de la náusea y vómito inducidos por la radioterapia y la quimioterapia citotóxicas.

Ondansetrón también está indicado para la prevención y tratamiento de la náusea y el vómito postoperatorios (NAVPO).

Población Pediátrica: Ondansetrón está indicado para el manejo de la náusea y el vómito inducido por la quimioterapia citotóxica.

No se han realizado estudios sobre el uso de ondansetrón administrado por vía oral en la prevención o el tratamiento de las náuseas y vómitos postoperatorios; para este fin se recomienda el empleo de la inyección IV.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: La farmacocinética del Ondansetrón no se modifica por la administración repetida.

Absorción: Tras la administración por vía oral, el ondansetrón es absorbido de forma pasiva y completa del tubo digestivo y sufre un metabolismo de primer paso. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en aproximadamente 1.5 horas tras la administración. Con las dosis superiores a 8 mg, el aumento de la exposición sistémica al ondansetrón al aumentar la dosis es superior al proporcional; esto puede reflejar una cierta reducción del metabolismo de primer paso a las dosis orales más altas.

La biodisponibilidad media en varones sanos, tras la administración de un solo comprimido de 8 mg, es de aproximadamente un 55% a 60%.

La biodisponibilidad aumenta ligeramente en presencia de alimento, pero no se ve afectada por los antiácidos.

Distribución: El Ondansetrón no se une demasiado a las proteínas plasmáticas (70-76%). Posterior a la administración oral, IM o IV la disposición del Ondansetrón en adultos es similar con un volumen de distribución de 140 L en el estado de equilibrio.

Metabolismo: El Ondansetrón se depura de la circulación sistémica predominantemente por el metabolismo hepático a través de múltiples vías enzimáticas. La ausencia de la enzima CYP2D6 (el polimorfismo de la debrisoquina) no tiene efecto en la farmacocinética del Ondansetrón.

Eliminación: El Ondansetrón se depura de la circulación sistémica predominantemente por el metabolismo hepático. Menos del 5% de la dosis se elimina sin cambios por la orina. La vida media de eliminación (para las formulaciones oral, IM o IV) es de cerca de 3 horas.

Poblaciones Especiales:

Género:
En lo que respecta a la disposición de Ondansetrón, se observaron diferencias entre género, ya que las mujeres exhibieron una mayor velocidad y grado de absorción después de recibir una dosis oral, así como una reducción en el volumen de distribución y depuración sistémica (ajustados por el peso).

Pacientes pediátricos (de 1 mes a 17 años de edad): En pacientes pediátricos de 1 a 4 meses de edad recibieron (n = 19) sometidos a cirugía, experimentaron una depuración normalizada con respecto al peso corporal de, aproximadamente 30% más lenta que la observada en pacientes de 5 a 24 meses de edad (n=22), pero similar a la de los pacientes de 3 a 12 años de edad. En la población de pacientes de 1 a 4 meses de edad, se comunicó que la vida media promediaba 6.7 horas, en comparación con las 2.9 horas para los pacientes englobados en los intervalos de edad de 5 a 24 meses y de 3 a 12 años. Las diferencias observadas en los parámetros farmacocinéticos en la población de pacientes de 1 a 4 meses de edad se deben, por una parte, al mayor porcentaje de líquido corporal total en recién nacidos y lactantes, así como un mayor volumen de distribución de fármacos solubles en agua, como el Ondansetrón.

En pacientes pediátricos de 3 a 12 años de edad, sometidos a intervención quirúrgica programada bajo anestesia general, los valores absolutos tanto de la depuración como del volumen de distribución del Ondansetrón, fueron reducidos, en comparación con los valores obtenidos en pacientes adultos. Ambos parámetros aumentaron linealmente en relación con el peso y, en los pacientes con edades cercanas a los 12 años, los valores se fueron aproximando a los de los adultos jóvenes. Cuando los valores de depuración y de volumen de distribución se normalizaron con respecto al peso corporal, los valores obtenidos para estos parámetros fueron similares entre las poblaciones de distintos grupos de edad. El empleo de un régimen de dosificación basado en el peso corporal compensa cambios relacionados con la edad y es eficaz en la normalización de la exposición sistémica en los pacientes pediátricos.

Se realizó una evaluación farmacocinética poblacional en 428 sujetos (pacientes con cáncer, pacientes sometidos a cirugía y voluntarios sanos), de 1 mes a 44 años de edad, posterior a la administración IV de Ondansetrón. Con base en este análisis el nivel de exposición sistémica (ABC) al Ondansetrón seguido de una administración oral o IV en niños y adolescentes fue similar al observado en adultos, con excepción de los lactantes de 1 a 4 meses de edad. El volumen de distribución estuvo relacionado con la edad y fue menor en adultos que en lactantes y niños. La depuración estuvo relacionada con el peso corporal, mas no con la edad, con excepción de los lactantes de 1 a 4 meses de edad. Es difícil concluir si existió una reducción adicional en la depuración relacionada con la edad en lactantes de 1 a 4 meses de edad, o si fue variabilidad simplemente inherente al hecho de que hubo un número menor de sujetos estudiados en este grupo de edad. Como los pacientes menores de 6 meses de edad sólo recibirán una dosis única de NVPO, es improbable que se produzca una reducción clínicamente significativa en la depuración.

Pacientes geriátricos: Los estudios tempranos de fase I en voluntarios ancianos sanos mostraron una disminución leve en la depuración relacionada con la edad, y un aumento en la vida media de ondansetrón. Sin embargo, una amplia variabilidad interindividual dio lugar a una considerable superposición en los parámetros farmacocinéticos entre sujetos jóvenes (< 65 años de edad) y en los sujetos de edad avanzada (≥ 65 años de edad) y no hubo diferencias generales en la seguridad o eficacia observadas entre pacientes jóvenes con cáncer y de edad avanzada que estaban inscritos en los estudios clínicos para NVIQ que influyan en recomendar dosificaciones diferentes en los pacientes de edad avanzada.

Con base en modelos más recientes de exposición-respuesta de concentraciones plasmáticas de ondansetrón se prevé un efecto mayor en QTcF en pacientes ≥ 75 años de edad en comparación con los adultos jóvenes. En la sección de Dosis y vía de administración se detalla información específica de como dosificar por vía intravenosa el medicamento a pacientes mayores de 65 años de edad y a mayores de 75 años de edad.

Insuficiencia Renal: En aquellos pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 15 a 60 mL/min.), hay una reducción tanto en la depuración sistémica como en el volumen de distribución después de la administración IV de ZOFRAN®, dando como resultado un ligero incremento, clínicamente insignificante, en la vida media de eliminación (5.4 horas). Un estudio realizado en pacientes con insuficiencia renal severa, los cuales requerían hemodiálisis con regularidad (estudiados entre las diálisis), mostró que la farmacocinética del Ondansetrón permanece esencialmente inalterada después de la administración IV.

Insuficiencia Hepática: En aquellos pacientes que padecen insuficiencia hepática severa, hay una reducción muy manifiesta en la depuración sistémica de Ondansetrón, con vidas medias de eliminación prolongadas (15 a 32 horas) y una biodisponibilidad oral cercana a 100%, debido al reducido metabolismo pre-sistémico.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: El Ondansetrón es un antagonista potente, altamente selectivo de los receptores tipo 3 de la serotonina (5HT3). Se desconoce la forma precisa en la que controla la náusea y el vómito.

Es posible que los agentes quimioterapéuticos y la radioterapia, ocasionen la liberación de la 5-hidroxitriptamina o serotonina (5HT) del intestino delgado, iniciando el reflejo del vómito por activación de las vías aferentes vagales vía los receptores de la 5HT3. El Ondansetrón bloquea este reflejo.

La activación de los aferentes vagales también causa liberación de la 5HT en el área postrema, localizada en el piso del cuarto ventrículo y también promueve la emesis a través de un mecanismo central. De esta forma el manejo de la náusea y el vómito inducidos por quimioterapia y radioterapia citotóxicas es probablemente el mecanismo antagónico de los receptores 5HT3 localizados en el sistema nervioso central y periférico.

Se desconocen los mecanismos de acción en la náusea y el vómito postoperatorios, pero es posible que existan vías comunes con la náusea y el vómito inducidos por agentes citotóxicos.

El Ondansetrón no altera las concentraciones plasmáticas de prolactina.

Prolongación QT: Se evaluó el efecto de Ondansetrón en el intervalo QTc en un estudio doble ciego, randomizado, controlado con placebo y control positivo (moxifloxacina), cruzado, con 58 hombres y mujeres adultos sanos. Las dosis de Ondansetrón incluyeron infusiones intravenosas de 8 mg y 32 mg administrados en 15 minutos. A la dosis estudiada más alta de 32 mg, la diferencia máxima promedio (límite superior de 90% de IC) en el QTcF con placebo después de la corrección basal fue de 19.6 (21 .5) msec. A la dosis estudiada más baja de 8 mg, la diferencia máxima promedio (límite superior de 90% IC) en el QTcF con placebo después de la corrección basal fue de 5.8 (7.8) msec.

En este estudio no hubo mediciones de QTcF mayores a 480 msec ni prolongación QTcF mayor a 60 msec.

Datos Preclínicos de Seguridad: En un estudio con canales iónicos cardiacos humanos clonados se ha observado que el ondansetrón, a concentraciones clínicamente relevantes, puede afectar a la repolarización cardiaca mediante el bloqueo de los canales de potasio hERG. En un meticuloso estudio sobre el intervalo QT en voluntarios sanos, se observó que el ondansetrón prolonga el intervalo QT de manera dosis-dependiente (ver Farmacocinética y farmacodinamia-prolongación QT).

CONTRAINDICACIONES:

• Basado en reportes de hipotensión profunda y pérdida de conciencia cuando se administró Ondansetrón con clorhidrato de apomorfina, está contraindicado el uso concomitante con apomorfina.

• Hipersensibilidad a alguno de los componentes de la fórmula.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se ha establecido la seguridad del uso de ZOFRAN® en el embarazo en humanos. La evaluación de estudios experimentales en animales no ha demostrado efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el desarrollo del embrión o feto humanos ni sobre el curso de la gestación y desarrollos peri/ post-natal. Sin embargo, dado que los estudios en animales no son siempre predictivos de la respuesta en humanos, no se recomienda su empleo durante el embarazo.
Lactancia: Los análisis muestran que el ondansetrón pasa a la leche materna de animales lactantes. Por lo tanto no se recomienda el uso de ZOFRAN® durante la lactancia y las madres en tratamiento con ZOFRAN® no deben amamantar.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Más adelante se listan los efectos adversos por clase de sistema de órganos y frecuencia de ocurrencia.

La frecuencia de ocurrencia se define como: muy común (≥ 1/10), común (≥ 1/100 a < 1/10), no común (≥ 1/1000 a < 1/100), raro (≥ 1/10,000 a < 1/1000) y muy raro (< 1/10,000), incluyendo reportes de casos aislados. Por lo general, los eventos muy comunes, comunes y no comunes se determinaron a partir de los datos obtenidos de pruebas clínicas. Se tomó en cuenta la incidencia observada en los grupos tratados con placebo. Los eventos raros y muy raros generalmente se determinaron a partir de datos espontáneos obtenidos después de la comercialización.

Las frecuencias de eventos se estimaron a las dosis de ZOFRAN® consideradas como estándar y recomendada. Los eventos adversos reportados en niños y adolescentes fueron similares a los observados en adultos.

Trastornos del sistema inmunitario:

Raros: reacciones de hipersensibilidad inmediata, a veces severas, incluyendo anafilaxis.

Trastornos del sistema nervioso:

Muy frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: se han observado convulsiones, trastornos del movimiento (incluidas las reacciones extrapiramidales como reacciones distónicas, crisis oculógiras y discinesia), sin que existan evidencias definitivas de secuelas clínicas persistentes.

Raros: mareo.

Trastornos oculares:

Raros: alteraciones visuales transitorias (por ejemplo, visión borrosa).

Muy raros: ceguera transitoria.

La mayoría de los casos de ceguera notificados se resolvieron en un plazo de 20 minutos. La mayoría de los pacientes habían recibido medicamentos de quimioterapia, que incluían cisplatino.

Algunos de los casos de ceguera transitoria fueron notificados como de origen cortical.

Trastornos cardiacos:

Poco frecuentes: arritmias, dolor torácico con o sin depresión del segmento ST, bradicardia.

Raros: prolongación del intervalo QTc (incluyendo torsade de pointes).

Trastornos vasculares:

Frecuentes: sensación de calor o rubefacción.

Poco frecuentes: hipotensión.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino:

Poco frecuentes: hipo.

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: estreñimiento.

Trastornos hepatobiliares:

Poco frecuentes: aumentos asintomáticos en las pruebas de la función hepática. Estos episodios se observaron con frecuencia en pacientes tratados con medicamentos de quimioterapia, que incluían cisplatino.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Muy raros: erupciones cutáneas tóxicas, incluida la necrólisis epidérmica tóxica.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No hay evidencia de efectos teratogénicos en animales. Hasta la fecha, no se han reportado este tipo de efectos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No hay ninguna evidencia de que ZOFRAN® induzca o inhiba el metabolismo de otros fármacos con los que con frecuencia se administra de forma conjunta. Existen estudios específicos que señalan que no existe interacción farmacocinética cuando ZOFRAN® se administra con alcohol, temazepam, furosemida, tramadol o propofol.

El ondansetrón es metabolizado por múltiples enzimas del citocromo P450 hepático: CYP3A4, CYP2D6 y CYP1A2. Dada la multiplicidad de enzimas metabólicas capaces de metabolizar el ondansetrón, la inhibición enzimática o la reducción de la actividad de una enzima (por ejemplo, déficit genético de CYP2D6) son compensadas normalmente por otras enzimas, por lo que deberá dar como resultado un cambio pequeño o no significativo en la depuración global del ondansetrón o en las necesidades de dosis.

Se deberá tener precaución cuando se administre el ondansetrón junto con otros fármacos que prolongan el intervalo QT y/o fármacos que causan alteraciones electrolíticas (ver Precauciones generales).

Apomorfina: Teniendo en cuenta las notificaciones de hipotensión profunda y pérdida del conocimiento cuando se administró ondansetrón junto con clorhidrato de apomorfina, está contraindicado el uso concomitante de ondansetrón y apomorfina.

Fenitoína, carbamazepina y rifampicina: En los pacientes tratados con inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina y rifampicina), se produjo un incremento de la depuración del ondansetrón tras la administración por vía oral y una disminución de las concentraciones de ondansetrón en sangre.

Fármacos serotoninérgicos (por ejemplo, ISRS e IRSN).

Se ha descrito la aparición de un síndrome serotoninérgico (que incluye alteración del estado mental, inestabilidad del sistema nervioso autónomo y anomalías neuromusculares) tras el uso concomitante de ZOFRAN® y otros fármacos serotoninérgicos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) (ver Precauciones generales).

Tramadol: Datos de estudios limitados, sugieren que el Ondansetrón puede reducir el efecto analgésico del tramadol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ocasionales y transitorios incrementos en los niveles de aminotransferasas, que no obligan a discontinuar el medicamento.

PRECAUCIONES GENERALES: Se han reportado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han exhibido hipersensibilidad a otros antagonistas selectivos del receptor 5HT3.

Ondansetrón prolonga el intervalo QT de manera dosis dependiente (ver Farmacocinética y farmacodinamia). Además, posteriormente a la comercialización se han reportado casos de Torsade de Pointes en pacientes utilizando Ondansetrón. Se debe evitar administrar Ondansetrón en pacientes con síndrome de QT largo congénito. Ondansetrón debe ser administrado con precaución a pacientes que han o pueden desarrollar prolongación del intervalo QTc, incluyendo pacientes con anormalidades electrolíticas, insuficiencia cardiaca congestiva, bradiarritmias o pacientes tomando otros medicamentos que lleven a una prolongación del intervalo QT o anormalidades electrolíticas.

Debe corregirse la hipocalemia e hipomagnesemia previamente a la administración de Ondansetrón.

Se ha descrito síndrome serotoninérgico tras el uso concomitante de ondansetrón y otros medicamentos serotoninérgicos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Si el tratamiento concomitante con ondansetrón y otros medicamentos serotoninérgicos está justificado clínicamente, se aconseja la observación apropiada del paciente.

Debido a que el Ondansetrón prolonga el tiempo del tránsito intestinal, los pacientes con signos de obstrucción intestinal subaguda deben ser monitoreados después de la administración.

Efectos sobre la Capacidad de Conducir y Operar Maquinaria: ZOFRAN® no ha mostrado afectación en las pruebas psicomotoras ni afecto sedante. Considerando el perfil farmacológico de ZOFRAN®, no es esperable se presenten efectos perjudiciales en dichas actividades.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Náusea y vómito inducido por quimioterapia y/o radioterapia (NVIQ Y NVIR): El potencial emetógenico de los tratamientos para el cáncer, varía de acuerdo con las dosis y combinaciones de medicamentos utilizados en la quimioterapia (Qt) y la radioterapia (Rt). La selección del régimen depende de la severidad del potencial emetogénico.

Poblaciones de pacientes:

Quimioterapia y radioterapia emetogénicas en adultos:

La dosis oral recomendada es de 8 mg tomados de 1 a 2 horas antes del tratamiento de quimioterapia o radioterapia, seguido de 8 mg por vía oral cada 12 horas durante un máximo de 5 días.

En el caso de una quimioterapia intensamente emetógena, puede utilizarse una dosis oral única de hasta 24 mg de ZOFRAN® tomada conjuntamente con 20 mg de fosfato sódico de dexametasona por vía oral, de 1 a 2 horas antes de la quimioterapia. Tras las primeras 24 horas, el tratamiento oral con ZOFRAN® puede continuarse durante un periodo de hasta 5 días después de un ciclo de tratamiento. La dosis oral recomendada es de 8 mg dos veces al día.

Náusea y vómito post operatorios (NVPO):

NVPO en Adultos:
Para la prevención de las náuseas y vómitos postoperatorios, la dosis oral recomendada es de 16 mg administrados 1 hora antes de la anestesia.

Para el tratamiento de las náuseas y vómitos postoperatorios ya establecidos, se recomienda la administración de ZOFRAN® mediante inyección.

NVPO en Niños y Adolescentes (de 1 mes a 17 años de edad): No se han realizado estudios sobre el uso de ondansetrón administrado por vía oral en la prevención o el tratamiento de las náuseas y vómitos postoperatorios; para este fin se recomienda el empleo de una inyección IV lenta (no menos de 30 segundos).

Dosis en poblaciones especiales:
Dosis para ancianos con NVIQ:
No es necesaria ninguna modificación de la dosis oral ni de la frecuencia de administración.

Dosis para ancianos con NVPO: La experiencia clínica para esta indicación y en este grupo etario es limitada, sin embargo se ha utilizado en pacientes seniles, mayores de 65 años en quimioterapia y ha sido bien tolerado.

Insuficiencia Renal en NVIQ y NVPO: No es necesario hacer modificaciones en la dosificación diaria o frecuencia de la dosis.

Insuficiencia hepática en NVIQ y NVPO: Los sujetos que exhiben un deterioro moderado o severo de su función hepática experimentan una reducción significativa en la depuración de Ondansetrón, así como una vida media significativamente prolongada. Estos pacientes no deben recibir una dosis total diaria superior a 8 mg IV u oral.

Pacientes con alteraciones del metabolismo de la asparteína/debrisoquina en NVIQ y NVPO: La vida media de eliminación del Ondansetrón no se altera en los sujetos conocidos como metabolizadores deficientes de la asparteína y debrisoquina. Por consiguiente, al recibir dosis repetidas, éstos sujetos exhibirán niveles de exposición medicamentosa similares a los de la población en general, no requiriendo modificar la dosis o frecuencia de la administración.

Vía de administración: Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos y síntomas: La experiencia de las sobredosis es limitada. En la mayoría de los casos los síntomas fueron similares a los ya reportados en pacientes que reciben las dosis recomendadas (ver Reacciones secundarias y adversas).

El ondansetrón prolonga el intervalo QT en una manera dependiente de la dosis. Se recomienda la monitorización del ECG en caos de sobredosis.

Se ha reportado casos consistentes con síndrome serotoninérgico en niños pequeños después de una sobredosis oral.

Tratamiento: No existe un antídoto específico para ZOFRAN®, por lo que, en los casos de sospecha de sobredosis, se deberá instaurar el tratamiento sintomático y de soporte apropiado.

Posteriormente, el manejo de la sobredosis deberá ser manejado como clínicamente sea indicado ó conforme a las recomendaciones toxicológicas locales.

No se recomienda el uso de ipecacuana para tratar la sobredosis con ZOFRAN®, ya que es improbable que los pacientes respondan debido a la propia acción antiemética del Ondansetrón.

PRESENTACIÓN:

Caja con 10 tabletas de 8 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30°C.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se administre durante el embarazo y la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Propiedad de:

Novartis Pharma AG.

Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Suiza.

Representante Legal e Importador:

SANDOZ, S. A. de C. V.

La Candelaria No. 186

Col. Atlántida, C.P. 04370

Deleg. Coyoacán, Ciudad de México, México

Reg. Núm. 215M91, SSA IV

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