FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Clorhidrato de raloxifeno 60 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ZOTRALOX indicado para:

– La prevención de osteoporosis en mujeres posmenopáusicas.

– Tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas.

– Prevención del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacodinamia: Como modulador selectivo del receptor estrogénico (SERM), el clorhidrato de raloxifeno tiene actividad agonista estrogénica sobre el hueso y los lípidos, pero no sobre los tejidos uterino o mamario. Los efectos biológicos del raloxifeno están mediados por su unión de alta afinidad al receptor estrogénico.

Efectos sobre el esqueleto: El descenso en los niveles de estrógenos que se produce en la menopausia conlleva a un aumento importante de la resorción ósea, pérdida ósea y riesgo de fracturas. La pérdida de hueso es canicularmente rápida debido a que el incremento compensatorio de la formación ósea no es suficiente para compensar las pérdidas por la resorción.

Incidencia de fracturas: Raloxifeno redujo la incidencia de fracturas vertebrales en mujeres con osteoporosis posmenopáusica (con o sin fracturas vertebrales previas).

Densidad mineral ósea (BMO): La eficacia de raloxifeno en mujeres posmenopáusicas fue establecida tras un periodo de 24 meses en estudios de prevención y de 36 meses en el estudio de tratamiento, raloxifeno incrementó significativamente la densidad mineral ósea de la cadera, la columna; así como la masa mineral corporal total comparado con placebo. En los estudios, todos los pacientes recibieron suplementos de calcio con o sin vitamina D.

Cinética del calcio: Raloxifeno y los estrógenos inciden de forma similar en la reconstrucción ósea y en el metabolismo del calcio. Raloxifeno se asocia a una disminución de la resorción ósea y a un balance positivo de calcio de 60 mg/día.

Marcadores de recambio óseo: Raloxifeno disminuyó el recambio óseo evaluado por marcadores bioquímicos de resorción y formación ósea.

Histomorfometría (calidad ósea): El hueso de pacientes tratadas con raloxifeno fue histológicamente normal, sin evidencia de defectos de mineralización, huesos plexiformes ni fibrosis medular.

Estos hallazgos demuestran consistentemente que el principal mecanismo de acción de raloxifeno sobre el hueso es la supresión de la resorción ósea.

Efectos sobre lípidos y factores de coagulación: Raloxifeno disminuyó significativamente los niveles séricos de colesterol total y LDL-colesterol, sin efecto significativo sobre las concentraciones séricas totales de HDL-colesferol o triglicéridos. Raloxifeno incrementó en forma significativa los niveles séricos de la subfracción HDL2-colesterol. En adición, raloxifeno disminuyó en forma significativa los niveles séricos de fibrinógeno y de lipoproteína (a).

Efectos sobre el endometrio: En los estudios clínicos, raloxifeno no estimuló el endometrio posmenopáusico. En comparación con placebo, el clorhidrato de raloxifeno no se asoció a manchado, sangrado o incremento en el riesgo de cáncer de endometrio.

Efectos sobre el tejido mamario: Raloxifene no estimula el tejido mamario. En todos los estudios clínicos controlados con placebo, raloxifeno fue indistinguible de placebo con respecto a la frecuencia y severidad de los síntomas relacionados con la mama. El tratamiento con raloxifeno no se asoció con un incremento en el riesgo de cáncer de mama.

El análisis de los estudios clínicos con raloxifeno, en los que participaron más de 7,705 mujeres posmenopáusicas que habían sido tratadas por 48 meses, hubo 44 casos de nuevos diagnósticos de cáncer de mama reportados en 2,576 pacientes que recibieron placebo y 17 nuevos diagnósticos de cáncer de mama en cada uno de los grupos tratados con raloxifeno (2,557 mujeres en el grupo de 60 mg y 2,572 en el grupo de 120 mg). Cada dosis de raloxifeno se asoció con una reducción estadísticamente significativa del riesgo de cualquier cáncer de mama y no hubo diferencia entre las dosis (reducción de 62%, riesgo relativo 0.38, IC 0.24-0.61). En las pacientes con cáncer de mama invasivo. Raloxifeno se asoció con una reducción significativa de 73% (riesgo relativo 0.27, IC 0.15-0.48). En cáncer de mama invasivo con receptores estrogénicos (RE) positivos, hubo una reducción significativa de 83% en el riesgo de cáncer de mama (riesgo relativo 0.17; IC 0.07-0.36). Finalmente, para casos de cáncer de mama considerados como nuevo cáncer de mama invasivo con receptores estrogénicos (RE) positivos, el tratamiento con raloxifeno produjo una reducción significativa del riesgo de 87% (riesgo relativo 0.13, IC 0.04-0.33). Raloxifeno no tuvo ningún efecto sobre el riesgo de cáncer de mama con RE negativos.

El tratamiento con raloxifeno redujo el riesgo de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, independientemente del tiempo de exposición a estrógenos. Cuando se evaluó la incidencia de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas con base en los niveles endógenos de estradiol, las mujeres con los niveles de estradiol más elevados (mayores de 12 pmol/L) tendieron a tener una mayor reducción del riesgo (78% de reducción, riesgo relativo 0.22, IC 0.10-0.48) con raloxifeno en comparación con el subgrupo de mujeres con los niveles más bajos de estrógeno (menor de 12 pmol/L) (67% de reducción, riesgo relativo 0.33, IC 0.16-0.71).

Estos resultados respaldan la conclusión de que el raloxifeno no tiene actividad agonista estrogénica intrínseca sobre el tejido mamario.

Farmacocinétíca: El clorhidrato de raloxifeno se absorbe rápidamente tras su administración oral. Se absorbe aproximadamente 60% de una dosis oral. Presenta una extensa glucuronización presistémica. La biodisponibilidad absoluta de raloxifeno es de 2%.

El raloxifeno se distribuye ampliamente en el organismo. El volumen de distribución no depende de la dosis. El raloxifeno y los conjugados de monoglucurónido se unen ampliamente a las proteínas plasmáticas, incluyendo tanto a la albúmina como a la glucoproteína a-1-ácida.

El raloxifeno experimenta un importante efecto de primer paso con formación de conjugados glucurónidos: raloxifeno-4’-glucurónido, raloxifeno-6-glucurónido, y raloxifeno 6, 4’ diglucurónido. No se ha encontrado ningún otro metabolito. El raloxifeno y sus conjugados glucurónidos son interconvertibles por metabolismo sistémico reversible y ciclo enterohepático, prolongando por lo tanto su vida media a 27.7 horas después de su administración por vía oral.

Se puede predecir la farmacocinética de dosis múltiples de raloxifeno a partir de los resultados con dosis orales únicas. El incremento de las dosis de raloxifeno produce un aumento ligeramente inferior al proporcional en el área debajo de la curva de tiempo y concentración plasmática (AUC).

El clorhidrato de raloxifeno se excreta principalmente en las heces. Menos de 6% de la dosis se excreta en la orina en forma de conjugados glucurónidos.

Se estudió el clorhidrato de raloxifeno en dosis única, en pacientes con niveles totales de bilirrubina sérica que variaban de 0.6 a 2 mg/dl. Las concentraciones plasmáticas del raloxifeno fueron aproximadamente 2.5 veces superiores a las de los controles y se correlacionaban con las concentraciones de bilirrubina. Su seguridad y eficacia no se han evaluado ampliamente en pacientes con insuficiencia hepática.

CONTRAINDICACIONES: No se debe administrar a mujeres que pudieran quedar embarazadas. El raloxifeno podría causar un incremento en el riesgo de defectos congénifos en el feto si se administrara durante el embarazo. Antecedentes pasados o actuales de episodios tromboembólicos venosos, incluyendo trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y trombosis venosa de la retina. Hipersensibilidad al raloxifeno u otros ingredientes de la tableta.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Las mujeres que pudieran quedar embarazadas no deben tomar raloxifeno. El raloxifeno podría causar alteraciones en el feto si se administrara a mujeres embarazadas. Si por error se utilizara este medicamento durante el embarazo o la paciente quedara embarazada mientras está tomando este fármaco, se le debe informar sobre el riesgo potencial del feto. No se sabe si el clorhidrato de raloxifeno se excreta en la leche humana. Por lo tanto, no debe utilizarse en mujeres en periodo de lactancia (véase Contraindicaciones).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Datos de estudios clínicos: La vasodilatación (bochornos) fue común en pacientes tratadas con placebo y se incrementó ligeramente en pacientes tratadas con raloxifeno.

La mayoría de los eventos adversos que ocurrieron durante los estudios clínicos fueron ligeros y no requirieron la suspensión del tratamiento.

Eventos adversos principales: La frecuencia de tromboembolismo venoso en pacientes tratados con raloxifeno (60 mg/día) en los estudios controlados con placebo de cuando menos 6 meses de duración, fue de 3.05 casos por 1,000 pacientes/año, incluyendo trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y otros eventos tromboembólicos. La incidencia acumulada fue 0.9%, con una duración media de exposición de 42 meses. Otros eventos adversos reportados en los estudios clínicos de tratamiento y prevención de osteoporosis, con una dosis de ZOTRALOX de 60 mg/día, fueron vasodilatación (bochornos) con una frecuencia de 9.7% en los estudios de tratamiento y 24.3% en los estudios de prevención; tromboflebitis superficial con una frecuencia de 1.3% en los estudios de tratamiento y 0.2% en los estudios de prevención (reporte de 1 paciente tratado con raloxifeno), y calambres en las piernas reportados con una frecuencia de 7% en los estudios de tratamiento y en 5.5% en los estudios de prevención.

Edema periférico: Se observó una tendencia significativa relacionada con la dosis en el desarrollo de edema periférico en los estudios de prevención y tratamiento. Sin embargo, no se observó una diferencia estadísticamente significativa entre la dosis recomendada de raloxifeno de 60 mg/día y placebo. La frecuencia acumulada de este evento a dicha dosis fue de 5.2 y 3.1% en los estudios de tratamiento y prevención, respectivamente.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En un estudio de carcinogenicidad de dos años de duración en ratas hembras a las que se habían administrado dosis altas (279 mg/kg/día), se observó un incremento de tumores ováricos derivados de las células de la teca granulosa. La exposición sistémica (AUC) a raloxifeno en este grupo fue aproximadamente 400 veces superior a la que se obtiene en mujeres posmenopáusicas que reciben una dosis de 60 mg. En un estudio de carcinogenicidad de 21 meses en ratones macho, se produjo un incremento en la incidencia de tumores de las células intersticiales del testículo, adenomas y adenocarcinomas prostáticos en los ratones que recibieron 41 ó 210 mg/kg y de leiomioblastoma prostático en los que recibieron 210 mg/kg. En ratones hembra que recibieron de 9 a 242 mg/kg (de 0.3 a 32 veces el área bajo la curva en humanos) se produjo un incremento en la incidencia de tumores ováricos benignos y malignos derivados de las células de la teca granulosa y tumores benignos derivados de las células epiteliales.

Los roedores hembra en estos estudios fueron tratados durante su ciclo reproductor, cuando sus ovarios eran funcionales y sumamente reactivos a la estimulación hormonal.

A diferencia de la alta capacidad de respuesta del ovario en este modelo en roedores, el ovario humano tras la menopausia es relativamente resistente a la estimulación hormonal.

En ninguno de los estudios sistemáticos de rutina tanto in vitro como in vivo raloxifeno fue genotóxico.

No se observaron embarazos cuando se administró el raloxifeno (> 5 mg/kg) a ratas macho y hembra antes y durante el apareamiento.

La administración de raloxifeno a ratas hembra interrumpió las fases de estrógenos, pero no se alteraron los apareamientos fértiles al finalizar el tratamiento y sólo se redujo de forma marginal el tamaño de la carnada, se aumentó la duración de la gestación y se alteró la secuencia de acontecimientos del desarrollo neonatal. Cuando se administró raloxifeno durante el periodo de preimplantación, se retrasó y/o interrumpió la implantación embrionaria provocando la reducción del tamaño de la carnada. Estos efectos sobre la reproducción son consistentes con la actividad sobre el receptor estrogénico del raloxifeno (véase Contraindicaciones).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: In vitro, no se produjeron interacciones de raloxifeno con la unión de warfarina, fenitoína o tamoxifeno. La coadministración de raloxifeno y warfarina u otros derivados cumarínicos no altera la farmacocinética de ninguno de estos compuestos. Sin embargo, se han observado leves reducciones en el tiempo de protrombina; por ello, si se administra raloxifeno simultáneamente con warfarina u otros cumarínicos se debe monitorear el tiempo de protrombina.

Raloxifeno no se debe administrar simultáneamente con colestiramina, una resina de intercambio aniónico puesto que este fármaco reduce significativamente la absorción y el ciclo enterohepático del raloxifeno. Aunque no se ha estudiado en forma específica, es de esperarse que otras resinas de intercambio aniónico tengan un efecto similar.

El raloxifeno no afecta la farmacocinética de la digoxina. La distribución sistémica de raloxifeno no se ve afectada por la administración simultánea de carbonato cálcico o antiácidos que contengan aluminio o hidróxido de magnesio. Las concentraciones máximas de raloxifeno se ven disminuidas con la administración concomitante de ampicilina. Sin embargo, ya que la absorción total y la eliminación del raloxifeno no se ven afectadas, el raloxifeno puede ser administrado concomitantemente con ampicilina.

La administración crónica de raloxifeno no tiene ningún efecto en la farmacocinética de metilprednisolona administrada en dosis única.

La influencia de la administración concomitante de otros medicamentos sobre las concentraciones plasmáticas de raloxifeno ha sido evaluada en los estudios clínicos de prevención.

Entre los fármacos frecuentemente coadministrados estaban paracetamol, antiinflamatorios no esteroideos (como ácido acetilsalicílico, ibuprofeno y naproxeno), antibióticos orales, antagonistas H1 y H2, y benzodiazepinas, no evidenciándose efectos clínicos relevantes de la coadministración de estos fármacos sobre las concentraciones plasmáticas de raloxifeno.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Los siguientes cambios en las concentraciones de analitos se observan frecuentemente durante el tratamiento con raloxifeno: aumento en los niveles séricos de la subfracción de HDL2-colesterol y de la apolipoproteína A1, y disminución en los niveles séricos de colesterol total, LDL-colesterol, fibrinógeno, apolipoproteína B y lipoproteína (a). El raloxifeno incrementa ligeramente las concentraciones de las globulinas transportadoras de hormonas, incluyendo globulinas transportadoras de esteroides sexuales, globulina transportadora de tiroxina y globulina transportadora de corticosteroides, con los correspondientes incrementos en las concentraciones totales de estas hormonas. No hay evidencia de que estos cambios afecten las concentraciones de las hormonas libres correspondientes.

ADVERTENCIAS:

Uso antes de la menopausia: No hay indicación para el uso de raloxifeno antes de la menopausia. Sólo deben utilizar ZOTRALOX las mujeres posmenopáusícas (véase Contraindicaciones).

Eventos tromboembólicos venosos: En pacientes con riesgo de episodios tromboembólicos venosos de cualquier etiología se debe considerar el balance riesgo-beneficio. En caso de enfermedad o de una situación que previsiblemente suponga un periodo prolongado de inmovilización, se debe suspender el tratamiento con ZOTRALOX. La magnitud del riesgo parece ser similar al riesgo publicado asociado con terapia hormonal de reemplazo.

Alteración de la función hepática: El raloxifeno se metáboliza fundamentalmente en el hígado. La seguridad y eficacia de raloxifeno no se ha estudiado en pacientes con alteraciones de la función hepática.

PRECAUCIONES GENERALES:

Uso concomitante de terapia de reemplazo hormonal sistémica: La utilización concomitante de raloxifeno con terapia hormonal de reemplazo sistémica (estrogenos con o sin progestina) no se ha evaluado en estudios clínicos.

Endometrio: Raloxifeno no produce proliferación endometrial. Cualquier sangrado genital/uterino inexplicable debe ser investigado completamente de acuerdo con los criterios clínicos.

Hipertrigliceridemia inducida por estrógenos: En pacientes con antecedentes de hipertrigliceridemia inducida por estrógenos orales (mayor o igual 5.6 mmol/L), el raloxifeno puede asociarse con un incremento importante en los niveles séricos de triglicéridos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada es de una tableta (60 mg) al día por vía oral; se puede administrar a cualquier hora del día, sin depender de las comidas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se han descrito casos de sobredosificación en humanos. En un estudio clínico de 8 semanas, dosis de 600 mg/día durante 2 meses fueron bien toleradas. No existe antídoto específico para raloxifeno.

PRESENTACIONES:

ZOTRALOX Tabletas de 60 mg.

Caja con 14 tabletas.

Caja con 28 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No administrar durante el embarazo y la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Hecho en México por:

LEMERY, S. A. de C. V.
Miembro del Grupo TEVA

Reg. Núm. 207M2008,SSA IV