FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula con liofilizado contiene:
Bortezomib 3.5 mg
Excipiente c.b.p. 1 frasco ámpula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Bortezomib está indicado como parte del tratamiento de combinación de pacientes con mieloma múltiple no tratados previamente y en recaída y/o refractario.

Bortezomib está indicado para el tratamiento del mieloma múltiple de pacientes que han recibido al menos una terapia previa.

Bortezomib está indicado en el tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto que han recibido al menos una terapia previa.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: El ingrediente activo de bortezomib es un inhibidor reversible de la actividad similar a la quimiotripsina del proteosoma 26S en células de mamífero. El proteosoma 26S es un gran complejo proteico que degrada a las proteínas ubiquitinizadas.

La ruta proteosoma-ubiquitina juega un papel esencial en la regulación de la concentración intracelular de proteínas especificas, manteniendo así la homeostasis de la célula. La inhibición del proteosoma 26S evita la proteólisis dirigida, la cual puede afectar la activación de múltiples cascadas de señalización dentro de la célula. Esta interrupción del mecanismo normal de la homeostasis puede llevar a la muerte celular. Experimentos in vitro han demostrado que el ingrediente activo de bortezomib es citotóxico para una gran variedad de células cancerosas y retrasa el crecimiento del tumor in vivo en modelos no clínicos de tumores, incluyendo el mieloma múltiple.

Estudio clínico aleatorizado, abierto en pacientes con mieloma múltiple previamente no tratados: Se realizó un estudio prospectivo, fase 3, internacional, aleatorizado (1:1), abierto de 682 pacientes para determinar si bortezomib (1.3 mg/m2) en combinación con melfalán (9 mg/m2) y prednisona (60 mg/m2) dio como resultado una mejoría en el tiempo a la progresión (TTP) cuando se comparó con melfalán (9 mg/m2) y prednisona (60 mg/m2) en pacientes con mieloma múltiple previamente no tratados. El tratamiento se administró por un máximo de 9 ciclos (aproximadamente 54 semanas) y se suspendió tempranamente por progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Tabla 1. Resumen del análisis de eficacia en el estudio VISTA

ª Estimado Kaplan-Meier.

b EI estimado de la tasa de riesgos relativo está basado en los modelos de Cox de riesgo proporcional para el tiempo de supervivencia ajustado por los factores de estratificación: microglobulina beta-2, albúmina, y región. Una tasa de riesgos relativamente menor a 1 indica una ventaja para VMP.

c EI valor de p está basado en la estratificación de la prueba de log-rank ajustada por los siguientes factores estratificados: microglobulina beta-2, albúmina y región.

d EI valor de p para las tasas de respuesta (RC + RP) de la prueba de correlación de Cochran-Mantel-Haenszel, prueba de chi- cuadrada fue ajustada por los factores de estratificación.

e La respuesta de la población incluye pacientes que tienen medición de la enfermedad a la basal.

f Criterios de la EBMT.

g Todos los pacientes aleatorizados que tengan enfermedad secretoria.

NE: No estimable.

Farmacodinamia: Tras una doble administración semanal de dosis de bortezomib de 1 mg/m2 y 1.3 mg/m2 (n = 12 por cada nivel de dosis), se observó la inhibición máxima de la actividad del proteasoma 20S (en relación con la línea de base) en toda la sangre 5 minutos después de la administración del medicamento. Se observó inhibición máxima comparable de la actividad del proteasoma 20S entre dosis de 1 y 1.3 mg/m2. La inhibición máxima osciló entre 70% a 84% y del 73% al 83% para los regímenes de dosis de 1 mg/m2 y 1.3 mg/m2, respectivamente.

Farmacocinética: Después de la administración intravenosa de dosis de 1 mg/m2 y 1.3 mg/m2 a 24 pacientes con mieloma múltiple (n = 12, por cada nivel de dosis), las concentraciones medias plasmáticas máximas de bortezomib (Cmáx) después de la primera dosis (día 1) fueron 57 y 112 ng/mL, respectivamente. En las dosis posteriores, cuando se administra dos veces por semana, las concentraciones plasmáticas máximas medias observadas variaron desde 67 hasta 106 ng/ml para la dosis de 1 mg/m2 y 89 a 120 ng/mL para la dosis de 1.3 mg/m2.

El promedio de eliminación de vida-media de bortezomib en dosis múltiples varió de 40 a 193 horas después de la dosis de 1 mg/m2 y de 76 a 108 horas después de la dosis de 1.3 mg/m2. La media de las eliminaciones de cuerpo entero fue de 102 y 112 L/h después de la primera dosis en dosis de 1 mg/m2 y 1.3 mg/m2, respectivamente, y varió entre 15 y 32 L/h después de dosis subsecuentes para dosis de 1 y 1.3 mg/m2, respectivamente.

Después de una dosis de bolo intravenoso o inyección subcutánea de 1.3 mg/m2 a los pacientes (n = 14 para administración intravenosa, n = 17 para subcutánea) con mieloma múltiple, la exposición sistémica total después de la administración de dosis repetidas (AUCfinal) fue equivalente para la administración subcutánea e intravenosa. La Cmáx después de la administración subcutánea (20.4 ng/mL) fue menor que la intravenosa (223 ng/mL). La relación media geométrica AUCfinal fue de 0.99 y 90% y los intervalos de confianza fueron 80.18%-122.80%.

La mediana estimada de la concentración máxima plasmática obtenida después de la administración intravenosa de una dosis de bortezomib de 1.3 mg/m2 fue de 509 g/mL (rango de 109 a 1,300 ng/mL) en ocho pacientes con mieloma múltiple y los valores de depuración de creatinina se encontraron en el rango de 31-169 mL/min. En pacientes con enfermedad tumoral maligna avanzada, la vida media de eliminación fue de 9 a 15 horas después de la primera administración, con un esquema de dosis en rango de 1.45 a 2.00 mg/m2. La farmacocinética de la dosis recomendada de bortezomib como agente único en pacientes con mieloma múltiple no se ha caracterizado.

Distribución: El volumen de distribución medio de bortezomib osciló aproximadamente entre 498 a 1.884 L/m2 después de la administración de dosis únicas o repetidas de 1 mg/m2 o 1.3 mg/m2 para los pacientes con mieloma múltiple.

Esto sugiere que bortezomib se distribuye ampliamente a los tejidos periféricos. La unión a proteínas plasmáticas de bortezomib fue de 83% en promedio, con un rango de concentración de 100-1,000 ng/ml.

Metabolismo: Estudios in vitro con microsomas de hígado humano y con fragmentos de cADN que codifican para isoenzimas del citocromo P-450 indican que bortezomib se metaboliza principalmente en forma oxidativa por las enzimas del citrocromo P-450, 3A4, 2C19 y 1A2, el metabolismo de bortezomib por CYP 206 y 2C9 es menor. La principal ruta metabólica es la deboronación que da lugar a dos metabolitos deboronados, que posteriormente sufren hidroxilación. Los metabolitos deboronados de bortezomib son inactivos como inhibidores del proteosoma 26S. Los datos obtenidos de muestras de plasma de 8 pacientes, tomadas a los 10 y 30 minutos después de la dosis, indican que los niveles plasmáticos de los metabolitos son bajos comparados con los niveles del fármaco principal.

Eliminación: Las vías de eliminación de bortezomib no han sido caracterizadas en seres humanos.

Poblaciones especiales:

Edad: Los análisis de los datos después de la primera dosis del ciclo 1 (día 1) en 39 pacientes con mieloma múltiple que habían recibido dosis intravenosas de 1 mg/m2 y 1.3 mg/m2 mostraron que tanto la dosis normalizadas AUC y Cmáx tienden a ser menores en pacientes más jóvenes. Los pacientes < 65 años de edad (n = 26) tenían aproximadamente un 25% menos de la dosis media AUC normalizada y Cmáx que aquellos ≥ 65 años de edad (n = 13).

Género: Los valores normalizados de dosis media AUC y Cmáx fueron comparables entre pacientes varones (n = 22) y mujeres (n = 17) después de la primera dosis de ciclo 1 para dosis de 1 y 1.3 mg/m2.

Raza: El efecto de la raza sobre la exposición a bortezomib no puede ser evaluada, ya que la mayoría de los pacientes eran de raza blanca.

Daño hepático: No se condujeron estudios de farmacocinética en pacientes con daño hepático.

Insuficiencia hepática: El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de bortezomib se evaluó en 60 pacientes con cáncer en dosis de bortezomib variables entre 0.5 y 1.3 mg/m2. En comparación con pacientes con función hepática normal, la insuficiencia hepática leve no alteró la dosis normalizada de bortezomib AUC. Sin embargo, los valores medios de dosis normalizada AUC se incrementaron en aproximadamente 60% en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Una dosis inicial más baja se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, y los pacientes deben ser estrechamente monitorizados.

Insuficiencia renal: Un estudio farmacocinético se realizó en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal que fueron clasificados de acuerdo a sus valores de aclaramiento de creatinina (CrCI) en los siguientes grupos: normal (CrCI ≥ 60 mL/min/1.73 m2, N = 12), leve (aclaramiento de creatinina = 40-59 mL/min/1.73 m2, N = 10), moderada (aclaramiento de creatinina = 20-39 mL/min/1.73 m2, N = 9) y grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min/1.73 m2, N = 3). Un grupo de pacientes de diálisis que fueron dosificados después de la diálisis también se incluyeron en el estudio (N = 8). Los pacientes fueron administrados con dosis intravenosas de 0.7 a 1.3 mg/m2 de bortezomib dos veces por semana. La exposición de bortezomib (AUC normalizada de la dosis y Cmáx) era comparable entre todos los grupos.

Pediátricos: No existen datos disponibles de la farmacocinética de bortezomib en niños.

Geriátricos: No se observaron diferencias en la seguridad o efectividad entre los pacientes de 65 años y los jóvenes que han recibido bortezomib; pero no se puede descartar mayor sensibilidad en algunos individuos mayores.

Citocromo P-450: Bortezomib es un inhibidor pobre del citocromo microsomal de hígado humano P-450 1A2, 2C9, 2D6 y 3A4, con valores de IC50 de > 30 μM (> 11.5 μg/mL). Bortezomib puede inhibir la actividad de 2C19 (IC50 = 18 μM, 6.9 mg/mL) y aumentar la exposición a los fármacos que son sustratos para esta enzima. Bortezomib no indujo la actividad del citocromo P-450 3A4 y 1A2 en hepatocitos humanos primarios cultivados.

CONTRAINDICACIONES: Bortezomib está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al boro o al manitol, incluyendo reacciones anafilácticas. Enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y enfermedad pericárdica.

Bortezomib está contraindicado para administración intratecal. Eventos fatales han ocurrido con la administración intratecal de bortezomib.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Bortezomib se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. No se use durante el embarazo y la lactancia.

En caso de mujeres en edad reproductiva debe evitarse el embarazo durante el tratamiento con bortezomib. Se desconoce si el ingrediente activo se excreta en la leche materna, y al igual que ocurre con el uso de muchos medicamentos, debe evitarse la lactancia durante el tratamiento con bortezomib, debido al potencial de reacciones adversas graves reportadas en los lactantes.

Ver estudios de toxicidad y organogénesis en el apartado Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad.

No se realizaron estudios con bortezomib de transferencia de placenta. No hay estudios adecuados y con un buen control en mujeres embarazadas. Si bortezomib se usa durante el embarazo o si la paciente se embaraza durante el tratamiento con el fármaco, se debe informar a la paciente del riesgo potencial para el feto.

Las pacientes deben ser advertidas del uso de medidas contraceptivas efectivas para prevenir el embarazo y evitar la lactancia durante el tratamiento con bortezomib.

Lactancia: Se desconoce si bortezomib es excretado o no por la leche materna humana. Debido a que muchos medicamentos son excretados en la leche y por la potencial reacción adversa seria que existe con bortezomib al amamantar a los infantes, las mujeres deben de ser advertidas que no deben amamantar mientras están bajo tratamiento con bortezomib.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen de los estudios clínicos en pacientes con mieloma múltiple: La seguridad y eficacia de bortezomib fue evaluada en 3 estudios con la dosis recomendada de 1.3 mg/m2.

Éstos incluyen un estudio fase 3, aleatorizado, comparativo vs. dexametasona de 669 pacientes con mieloma múltiple con recaída o refractario que hubieran recibido 1-3 líneas de tratamiento anterior (M34101-039); un estudio fase 2 multicéntrico, abierto, de un brazo de 202 pacientes que hubieran recibido por lo menos 2 líneas de tratamiento anterior y que tuvieran progresión de la enfermedad con el tratamiento más reciente (M34100-025) y un estudio fase 2 de respuesta clínica a las dosis de 1.0 mg/m2 o 1.3 mg/m2 de bortezomib en pacientes con mieloma múltiple en recaída que hayan tenido progresión o recaída después de un tratamiento de primera línea (M34100-024).

Tabla 3. Bortezomib reacciones adversas del medicamento en los estudios de mieloma múltiple refractario o en recaída fase 2 y fase 3

† Los 228 pacientes recibieron bortezomib a una dosis de 1.3 mg/m2.

* Incluye resultados fatales.

‡ Un estudio de bortezomib a las dosis recomendadas de 1.3 mg/m2 en pacientes con mieloma múltiple quienes tuvieron una progresión de la enfermedad después de recibir por lo menos cuatro tratamientos previos o después de recibir altas dosis de dexametasona en el protocolo M34101-039.

§ Incluyendo todos los términos preferidos en MedDRA HLT “neuropatía periférica NEC”.

Resumen de los estudios clínicos realizados en pacientes con mieloma múltiple sin tratamiento previo: La siguiente tabla describe los datos de seguridad de 340 pacientes con mieloma múltiple sin tratamiento previo que recibieron bortezomib (1.3 mg/m2) en combinación con melfalán (9 mg/m2) y prednisona (60 mg/m2), estudio fase 3, prospectivo.

El perfil de seguridad de bortezomib en combinación con melfalán/prednisona es consistente con los perfiles de seguridad conocidos de ambos bortezomib y melfalán/prednisona.

Tabla 4. Eventos adversos relacionados al tratamiento reportado en 10% de los pacientes tratados con bortezomib en combinación con melfalán y prednisona

Reactivación del virus del herpes zóster: En el estudio fase 3 en pacientes con mieloma múltiple no tratados previamente, 27% de los pacientes recibieron antivirales profilácticamente, en el brazo de bortezomib-melfalán-prednisona (B-MP). En este estudio la reactivación del herpes zóster fue más común en los pacientes con B-MP comparado con MP (11% vs. 3% respectivamente). Tres (3%) de los 91 pacientes en el grupo de tratamiento con B-MP, quienes recibieron antivirales como medida profiláctica, tuvieron una reactivación de la infección por herpes zóster.

Pacientes con linfoma de células del manto: Se evaluaron los datos de seguridad de pacientes con linfoma de células del manto en un estudio fase 2, en el que se incluyeron 155 pacientes tratados con bortezomib a la dosis recomendada de 1.3 mg/m2. El perfil de seguridad de bortezomib en estos pacientes fue similar a la observada en los pacientes con mieloma múltiple. Las diferencias notables entre estas dos poblaciones de pacientes fueron la trombocitopenia, neutropenia, anemia, náusea, vómito y pirexia, las cuales fueron reportadas con mayor frecuencia en los pacientes con mieloma múltiple que en los pacientes con linfoma de células del manto; la neuropatía periférica, el rash y prurito fueron mayores en los pacientes con linfoma de células del manto en comparación con los pacientes con mieloma múltiple.

Experiencia post-comercialización: Aquí se enlistan las reacciones adversas al medicamento clínicamente significativas si no se han mencionado anteriormente.

Las frecuencias proporcionadas abajo reflejan las tasas de reacciones adversas observadas mundialmente después de la comercialización de bortezomib. Las reacciones adversas del medicamento están clasificadas por frecuencia, empleando los siguientes principios: muy común (> 1/10), común (> 1/100 y < 1/10), poco común (> 1/1,000 y < 1/100), raro (> 1/10,000 y < 1/1,000), muy raro (< 1/10,000, incluyendo reportes aislados).

Tabla 5. Reportes de reacciones adversas

post-comercialización

Investigaciones ECG: Ha habido casos aislados de prolongación del intervalo QT en estudios clínicos, la causalidad no se ha establecido bien.

Reacciones en la piel: Se presentó rash en el 21% de los pacientes.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Bortezomib mostró actividad clastogénica (aberraciones cromosómicas estructurales) en los ensayos in vitro de aberración cromosómica con células ováricas de hámster.

Bortezomib no mostró genotoxicidad en las pruebas de mutagenicidad in vitro e in vivo en ensayos de micronúcleos en ratones.

Bortezomib podría tener un potencial efecto en la fertilidad masculina y femenina. La evaluación de tejidos reproductivos se llevó a cabo en los estudios de toxicidad general, pues aún no se realizan estudios específicos sobre la fertilidad.

En un estudio de toxicidad en ratas, con duración de 6 meses, se observaron efectos degenerativos en el ovario a dosis ≥ 0.3 mg/m2 (un cuarto de la dosis clínica inicial recomendada) y cambios degenerativos en las pruebas ocurrieron a dosis de 1.2 mg/m2.

No se han llevado a cabo estudios de carcinogénesis con bortezomib.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Estudios in vitro y ex vivo en animales indican que el ingrediente activo de bortezomib es un inhibidor débil de las isoenzimas del citrocromo (CYP) P-450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Debido a la limitada contribución (7%) de CYP2D6 en el metabolismo de bortezomib no se espera que el fenotipo metabolizador pobre afecte la disposición total de bortezomib.

Bortezomib no induce las actividades del citrocromo P-450 3A4 y 1A2 en cultivo primario de hepatocitos humanos.

En un estudio de interacción medicamentosa se evaluó el efecto del ketoconazol, un potente inhibidor de la CYP3A, el cual mostró un incremento promedio del 35% del ABC de bortezomib, con base en la información de 12 pacientes. Por lo que los pacientes que estén recibiendo bortezomib en combinación con algún inhibidor potente de la CYP3A4 (p. ej., ketoconazol ritonavir, etc.) deben de ser monitoreados muy de cerca.

En un estudio de interacción medicamentosa en el que se evaluó el efecto de omeprazol, inhibidor potente de la CYP2C19, no se observó efecto significativo alguno en la farmacocinética de bortezomib en 17 pacientes.

En otro estudio de interacción medicamentosa se observó que el efecto de melfalán-prednisona sobre bortezomib fue un incremento promedio del 17% del ABC de bortezomib, 21pacientes. Esto no se considera clínicamente relevante.

Durante los estudios clínicos, se reportaron casos de hipoglucemia e hiperglucemia en pacientes diabéticos que recibían hipoglucemiantes orales. Los pacientes tratados con medicamentos orales antidiabéticos, que reciben tratamiento con bortezomib, requieren vigilancia estrecha de los niveles de glucosa en sangre y pueden requerir el ajuste de la dosis de su tratamiento antidiabético.

Debido a los eventos de hipotensión reportados durante los estudios clínicos, puede ser necesario ajustar la dosis de medicamentos antihipertensivos en pacientes tratados con bortezomib.

Los pacientes deben ser advertidos del uso concomitante de medicamentos que pueden asociarse con neuropatía periférica (tales como amiodarona, antivirales, isoniacida, nitrofurantoína o estatinas) o con disminución de la presión arterial.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Durante el tratamiento con bortezomib deben evaluarse los parámetros de la biometría hemática completa, incluyendo el conteo de plaquetas.

PRECAUCIONES GENERALES: Bortezomib debe administrarse bajo la supervisión de personal experimentado en el uso de terapia antineoplásica.

En general, el perfil de seguridad de los pacientes tratados con bortezomib como monoterapia fue similar al observado en los pacientes tratados con bortezomib en combinación con melfalán y prednisona.

Neuropatía periférica: El tratamiento con bortezomib causa neuropatía periférica, predominantemente sensitiva, aunque también se han reportado casos de neuropatía mixta: sensitiva-motora. Los pacientes con síntomas preexistentes (entumecimiento, dolor o sensación quemante en pies y manos) y/o signos de neuropatía periférica pueden experimentar empeoramiento de la neuropatía periférica (incluyendo ≥ grado 3) durante el tratamiento con bortezomib y deben monitorizarse vigilando los síntomas de neuropatía, tales como: sensación quemante, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, malestar o dolor neuropático. Los pacientes que experimenten nueva neuropatía periférica o en los que empeore pueden requerir cambio en la dosis y esquema de tratamiento de bortezomib.

Después del ajuste de dosis se reportó una mejoría o la resolución de la neuropatía periférica en 51% de los pacientes con neuropatía periférica grado ≥ 2 en el estudio de mieloma múltiple fase 3 con monoterapia y en 73% de los pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a neuropatía grado 2 o neuropatía periférica grado ≥ 3 en los estudios de mieloma múltiple fase 2. No se han realizado estudios a largo plazo de neuropatía periférica en linfomas de células del manto.

Hipotensión: En estudios de mieloma múltiple fases 2 y 3 con monoterapia, la incidencia de hipotensión (postural, ortostática e hipotensión NOS) fue de 11% a 12%. Estos eventos se observan durante la terapia. Debe tenerse precaución cuando se trate a pacientes con antecedentes de síncope, pacientes que reciben medicamentos asociados con hipotensión y pacientes deshidratados. El manejo de la hipotensión ortostática/postural puede incluir el ajuste de medicamentos antihipertensivos hidratación y administración de mineralocorticoides y/o simpaticomiméticos.

Alteraciones cardiacas: Se ha observado el desarrollo agudo o la exacerbación de falla cardiaca congestiva, y/o disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda de nuevo inicio, incluyendo reportes de pacientes con pocos o ningún factor de riesgo para disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda. Los pacientes con enfermedades cardiacas o con factores de riesgo deben vigilarse estrechamente. En el estudio de mieloma múltiple fase 3 con monoterapia, la incidencia para cualquier desorden cardiaco emergente del tratamiento fue de 15% y de 13%, en los grupos con bortezomib y dexametasona, respectivamente. La incidencia de eventos de falla cardiaca (edema pulmonar agudo, falla cardiaca, falla cardiaca congestiva, choque cardiogénico y edema pulmonar) fue similar en los grupos con bortezomib y dexametasona, 5% y 4%, respectivamente. En los estudios clínicos ha habido casos aislados de prolongación del intervalo QT, no se ha podido establecer la causalidad.

Eventos hepáticos: Raramente se han reportado casos de falla hepática aguda en los pacientes que están recibiendo múltiples medicamentos concomitantemente y con una condición médica delicada. Otros eventos hepáticos reportados incluyen elevación de las enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia y hepatitis. Tales cambios son reversibles una vez que se suspende bortezomib. Existe limitada información con respecto a estos pacientes.

Alteraciones pulmonares: Raramente se han reportado casos de enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda de etiología desconocida, tales como: pneumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar y Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (SDRA) en pacientes que se encuentran recibiendo bortezomib. Algunos de estos eventos han sido fatales. Una alta proporción de estos eventos ha sido reportada en Japón. En caso de nuevos eventos o empeoramiento de síntomas pulmonares, se debe de realizar una pronta evaluación diagnóstica y dar tratamiento apropiado a los pacientes.

Exámenes de laboratorio: Se debe de monitorear frecuentemente, durante el tratamiento con bortezomib, la cuenta de sangre completa.

Trombocitopenia: Bortezomib se asocia a trombocitopenia. Las plaquetas se encontraban más bajas en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib, recuperándose el valor inicial en el siguiente ciclo. El patrón cíclico de disminución y recuperación de la cuenta plaquetaria permaneció constante durante los 8 ciclos de dos dosis semanalmente y no hubo evidencia de trombocitopenia acumulativa. El promedio de la cuenta plaquetaria más baja medida fue aproximadamente el 40% de la cuenta basal. La severidad de la trombocitopenia relacionada a la cuenta plaquetaria pretratamiento se muestra en la tabla 1 para el estudio fase 3 con monoterapia.

La incidencia de eventos de sangrados significativos (≥ grado 3), en el estudio de mieloma múltiple fase 3 con monoterapia fue similar tanto en el brazo con bortezomib (4%) como en el de dexametasona (5%). La cuenta plaquetaria debe monitorearse antes de cada dosis de bortezomib. El tratamiento con bortezomib debe suspenderse cuando la cuenta plaquetaria sea < 25,000/μI y reiniciarse con una dosis reducida. Ha habido reportes de hemorragia gastrointestinal e intracerebral asociada con bortezomib. Las transfusiones pueden realizarse a criterio del médico.

Tabla 2. Severidad de la trombocitopenia relacionada con la cuenta plaquetaria antes del tratamiento

en el estudio de mieloma múltiple fase 3 con monoterapia

* Se requería de una basal de cuenta plaquetaria de 50,000/μL para participar en el estudio.

** Faltaron datos basales para 1 paciente.

Eventos adversos gastrointestinales: El tratamiento con bortezomib puede causar náuseas, diarrea, constipación y vómito, requiriéndose en ocasiones el uso de antieméticos o antidiarreicos. Para tratar la deshidratación se deben administrar líquidos y electrólitos. Debido a que los pacientes que están recibiendo tratamiento con bortezomib pueden tener vómito y/o diarrea, se les debe de orientar con respecto a medidas apropiadas para evitar deshidratación. Se les debe comentar que en caso de presentar mareo, cefalea o desvanecimiento deben ponerse en contacto con su médico.

Síndrome de lisis tumoral: Pueden ocurrir complicaciones de síndrome de lisis tumoral debido a que bortezomib es un agente citotóxico que mata rápidamente células malignas. Los pacientes en riesgo de síndrome de lisis tumoral son aquellos con un alto volumen de masa tumoral antes del tratamiento. Estos pacientes deben vigilarse de cerca y deben tomarse precauciones apropiadas.

Pacientes con daño hepático: Bortezomib es metabolizado por las enzimas hepáticas, por lo que su eliminación puede disminuir en pacientes con daño hepático. Estos pacientes deben monitorizarse estrechamente para toxicidades cuando son tratados con bortezomib.

Síndrome de encefalopatía posteriormente reversible (PRES): Síndrome de encefalopatía posteriormente reversible (PRES, anteriormente denominado síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible [LPR]), se ha producido en los pacientes que recibieron bortezomib PRES; es un trastorno neurológico raro, reversible, que puede presentarse con convulsiones, hipertensión, dolor de cabeza, letargo, confusión, ceguera y otras alteraciones visuales y neurológicas. Las imágenes cerebrales, preferiblemente MRI (resonancia magnética), se utilizan para confirmar el diagnóstico. En pacientes que desarrollan PRES, descontinuar bortezomib. La seguridad de reiniciar la terapia con bortezomib en pacientes que experimentan previamente PRES no se conoce.

Efectos sobre la habilidad para manejar y utilizar maquinaria: Los pacientes deben ser cuidadosos al operar maquinaria o manejar automóviles, ya que bortezomib puede causar disminución de la presión sanguínea, así como también cansancio, mareo, desvanecimiento o visión borrosa.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Adultos: La dosis recomendada de bortezomib es de 1.3 mg/m2/dosis administrado como bolo intravenoso de 3 a 5 segundos dos veces por semana durante dos semanas (días 1, 4, 8 y 11) seguido por un periodo de descanso de 10 días (días 12 a 21). Este periodo de 21 días se considera como un ciclo. Deben transcurrir al menos 72 horas entre dos dosis consecutivas de bortezomib.

Estas 3 semanas se consideran un ciclo de tratamiento, para extender la terapia a más de 8 ciclos, bortezomib puede administrarse en un esquema estándar o en un programa de mantenimiento de una vez por semana por 4 semanas (días 1, 8, 15 y 22) seguido por un periodo de descanso de 13 días (días 23 a 35). Deben de transcurrir por lo menos 72 horas entre dosis consecutivas.

Modificación de dosis o reinicio del tratamiento: Debe suspenderse la terapia con bortezomib al inicio de cualquier toxicidad grado 3 no-hematológica o toxicidad hematológica grado 4 excluyendo la neuropatía. Una vez que los síntomas de la toxicidad se hayan resuelto puede reiniciarse la terapia a una dosis reducida del 25% (si la dosis administrada al retirar el fármaco era 1.3 mg/m2/dosis reducida a 1.0 mg/m2/dosis; el tratamiento se reiniciará 1.0 mg/m2/dosis a 0.7 mg/m2/dosis).

La modificación de dosis recomendada para el manejo de pacientes que experimenten dolor neuropático y/o neuropatía sensitiva periférica relacionada con el tratamiento con bortezomib está contenida en la siguiente tabla:

Tabla 6. Modificaciones recomendadas de las dosis

de bortezomib relacionadas con dolor neuropático

y/o neuropatía sensitiva periférica

Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional de Cáncer de Estados Unidos.

Antes de iniciar el tratamiento con bortezomib en pacientes con neuropatía severa preexistente es necesario valorar cuidadosamente el riesgo beneficio del tratamiento.

Pacientes con insuficiencia renal: La farmacocinética de bortezomib no es modificada por el grado de insuficiencia renal. Por lo que no es necesario ajustar la dosis de bortezomib en los pacientes con insuficiencia renal. Ya que la diálisis puede reducir las concentraciones de bortezomib el medicamento debe de administrarse después de haberse realizado la diálisis.

Se llevó a cabo un estudio en pacientes con varios grados de insuficiencia renal, se clasificaron de acuerdo a los valores de la depuración de creatinina (CrCL) en los siguientes grupos: normal (CrCL 60 mL/min/1.73 m2, n = 12), leve (CrCL = 40-59 mL/min/1.73 m2, n = 10), moderada (CrCL = 20-39 mL/min/1.73 m2, n = 9) y severa (CrCL < 20 mL/min/1.73 m2, n = 3). Se incluyó un grupo de pacientes que estaban con diálisis, se les administró el medicamento después de ser dializados (n = 8). A los pacientes se les administró una dosis intravenosa de 0.7 a 1.3 mg/m2 de bortezomib dos veces por semana. La exposición a bortezomib fue comparable entre todos los grupos (normalización de la dosis por ABC y Cmáx).

Vía de administración: Intravenosa.

Bortezomib se administra como bolo intravenoso de 3-5 segundos, a través de un catéter central o periférico, seguido de un flujo de solución isotónica inyectable de cloruro de sodio.

Antes de usarse el polvo liofilizado de bortezomib se reconstituye con 3.5 mL de solución inyectable de cloruro de sodio (0.9%). La solución resultante debe ser clara e incolora.

Una vez reconstituido y antes de aplicarse debe de inspeccionarse en búsqueda de partículas o decoloraciones, en caso de ser positiva la búsqueda no debe de emplearse el producto reconstituido.

Terapia de combinación:

Dosis recomendada: Bortezomib es administrado como bolo intravenoso de 3-5 segundos en combinación con melfalán oral y prednisona oral por nueve ciclos de tratamiento de 6 semanas como se muestra en la tabla 6.

En los ciclos 1-4, bortezomib es administrado dos veces a la semana (días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32). En los ciclos 5-9, bortezomib se administra una vez a la semana (días 1, 8, 22 y 29).

Tabla 7. Esquema de dosis recomendada para bortezomib cuando se usa en combinación

con melfalán y prednisona en pacientes con mieloma múltiple no tratado previamente

B = Bortezomib, m = melfalán, p = prednisona.

Guías de manejo de dosis en el tratamiento de combinación:

Modificación de la dosis y reinicio de tratamiento cuando bortezomib es administrado en combinación con melfalán y prednisona:

Antes de iniciar un nuevo ciclo de tratamiento:

– La cuenta plaquetaria debe ser 70 x 109/L y la ANC debe ser 1.0 x 109/L.

– Las toxicidades no hematológicas debieron de resolverse, regresar a la línea basal o a grado 1.

Tabla 8. Modificaciones de la dosis

durante los ciclos subsecuentes

Para información adicional con respecto a melfalán y a prednisona, favor de ver la información para prescribir de estos productos.

Precauciones para la administración: Bortezomib es un antineoplásico y debe manejarse con precaución durante su reconstitución y administración. Se recomienda utilizar una técnica aséptica apropiada, usar guantes y ropa protectora para prevenir el contacto con la piel. En los estudios clínicos. se reportó un 5% de irritación de la piel local, pero la extravasación de bortezomib no se asoció con daño del tejido.

Cualquier material no empleado o de desecho debe desecharse de acuerdo a los requerimientos locales.

Estabilidad: Bortezomib no contiene conservadores, las soluciones diluidas son estables máximo durante 8 horas a 25°C.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los estudios farmacológicos de seguridad cardiovascular en monos y perros demuestran que la dosis intravenosa (I.V.), aproximadamente 2 a 3 veces la dosis clínica inicial recomendada en mg/m2, se asocia con un incremento en la frecuencia cardiaca, disminución en la contractibilidad, hipotensión y muerte.

La disminución en la contractibilidad e hipotensión responde a la intervención aguda con un inotrópico positivo o agente vasopresor. En estudios en perros se observó un ligero incremento del intervalo QT a dosis letales.

En pacientes, sobredosificar más de dos veces la dosis recomendada se ha asociado con el inicio agudo de hipotensión sintomática y trombocitopenia con resultados fatales.

Se desconoce un antídoto específico para la sobredosificación con bortezomib. En un evento de sobredosificación, deben monitorearse los signos vitales del paciente y administrar terapia de soporte para mantener la presión sanguínea (tales como fluidos, vasopresores y/o agentes inotrópicos) y la temperatura corporal.

PRESENTACIÓN: Caja con un frasco ámpula con 3.5 mg de polvo liofilizado e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C. Protéjase de la luz. Una vez hecha la mezcla consérvese 120 horas en refrigeración entre 2-8°C o a 8 horas a temperatura ambiente a no más de 25°C. Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se administre si el cierre ha sido violado. Antes de administrarse dilúyase previamente. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Si no se administra todo el producto deseche el sobrante. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

No se use en embarazo o lactancia.

Este medicamento debe ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Medicamento de alto riesgo. Literatura exclusiva para profesionales de la salud.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@zurichpharma.com.mx

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Tepeji del Río Ocampo, Hidalgo, México

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