FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

Frasco ámpula con:

Paclitaxel 30 mg/5 ml y 300 mg/50 ml

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Está indicado para el tratamiento de cáncer de mama y cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas y sarcoma de Kaposi relacionado a SIDA.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Paclitaxel modula la polimerización de microtúbulos induciendo el ensamblado de los dímeros de tubulina, impidiendo su despolimerización, resultando en la inhibición de la reorganización dinámica normal de la red de microtúbulos, esencial para las funciones celulares mitóticas y la replicación celular por el bloqueo de las células en la fase G2 tardía y la fase M del ciclo celular.

La farmacocinética de paclitaxel después de la administración de dosis de hasta 300 mg/m2 en infusiones desde 3 a 24 horas muestra ser no lineal y saturable. La declinación plasmática es bifásica. La disminución plasmática inicial rápida indica una rápida distribución en el compartimiento periférico y la segunda fase (de eliminación) más lenta se debe, en parte, al flujo relativamente lento de paclitaxel desde el compartimiento periférico.

Después de la administración de dosis desde 135 hasta 175 mg/m2 en infusiones de 3 a 24 horas la vida media terminal es de 13.1 a 52.7 y la tasa de eliminación total se ha observado entre 11.6 a 24.0 L/h/m2.

Dosis mayores a 60 mg/m2 por vía intravenosa, por lo general, producen concentraciones promedio en plasma de 2 a 13 µM. Estas concentraciones están dentro del rango de las que afectan la estructura tubular y celular de células leucémicas en estudios in vivo (0.1-10 µM, durante una exposición de 4 a 24 horas).

Hasta el momento no ha sido posible diseñar un modelo para la distribución del paclitaxel a partir de las concentraciones plasmáticas a causa de una serie de fluctuaciones imprevisibles.

El volumen promedio de distribución del paclitaxel ha sido del orden de 55 a 182 L/m2 según los estudios publicados y al parecer está correlacionado con la dosis administrada. Estos grandes volúmenes de distribución son explicables por la unión del paclitaxel a proteínas, como la tubulina. El fármaco se une en alto grado a proteínas plasmáticas (alrededor del 97%). El volumen medio del compartimiento central se encuentra en el rango de 8.6 a 19.2 L/m2.

Paclitaxel es metabolizado en el hígado y la excreción biliar es su principal vía de eliminación. Menos de 10% de la dosis administrada es excretada sin cambio en la orina y probablemente no es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con la función renal afectada. Se han reportado rangos extremadamente amplios para depuración total de paclitaxel. En estudios de fase I, se han reportado aclaramientos promedio desde 100 hasta 993 ml/min/m2, sin que los valores de aclaramiento estuviesen correlacionados con la dosis.

CONTRAINDICACIONES:

Paclitaxel solución inyectable está contraindicado en:

Hipersensibilidad severa a paclitaxel o al aceite de castor polioxil 35, componentes de la fórmula.

En pacientes con tumores sólidos que tengan una cuenta basal de neutrófilos < 1,500 células/mm3.

En pacientes con sarcoma de Kaposi asociado a SIDA con cuenta basal o subsiguiente de neutrófilos < 1,500 células/mm3.

Embarazo.

Lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se han realizado estudios en mujeres embarazadas. Las mujeres con potencial para procrear deberán ser informadas para evitar el embarazo durante el tratamiento con paclitaxel. Aún se desconoce si el paclitaxel se excreta en la leche materna, por lo que se deberá descontinuar la lactancia materna durante el tratamiento con paclitaxel.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La supresión de la médula ósea y neuropatía periférica son los dos principales efectos adversos asociados al uso de paclitaxel.

La supresión de la médula ósea se manifiesta en neutropenia, leucopenia, trombocitopenia y anemia.

Cuentas de neutrófilos menores a 2,000/mm3 se presentan en 90% de los pacientes en tanto que neutropenia severa (menos de 500/mm3)se presentan en 52% de los pacientes durante la terapia con paclitaxel. La neutropenia es la toxicidad más relevante, depende de dosis y del esquema de administración de paclitaxel. Es rápidamente reversible.

La trombocitopenia (menos de 100,000/mm3) es desarrollada menos frecuentemente que la neutropenia, con al menos 1 episodio en 20% de los pacientes con cáncer de ovario o de mama tratados clínicamente con paclitaxel y fue severa (menos de 50,000/mm3) sólo en 7% de los pacientes.

Anemia (hemoglobina menor de 11 g/dl) se presenta en 78% de los pacientes con cáncer de ovario o de mama tratados clínicamente con paclitaxel y fue severa en (menos de 8 g/dl) en 16% de los pacientes. No se observó una relación consistente entre la dosis o frecuencia de administración y la incidencia de la anemia.

Paclitaxel frecuentemente produce reacciones de hipersensibilidad, la mayoría son moderadas y se manifiestan como bochornos, disnea, taquicardia e hipertensión, las cuales no requieren interrupción de la terapia con paclitaxel. Las reacciones severas generalmente aparecen durante la primera hora de la administración, se manifiestan como disnea e hipotensión y requieren de tratamiento. En menos del 2% de los tratamientos se requiere tratamiento y/o la interrupción de la administración de paclitaxel.

La hipotensión y la bradicardia son los efectos cardiovasculares más comunes en la terapia con paclitaxel. La frecuencia de hipotensión o bradicardia aparentemente no está influenciada por dosis o periodos o por terapia previa con antraciclinas. La mayoría de los episodios de bradicardia e hipotensión fueron asintomáticos y no requirieron tratamiento posterior o descontinuación del tratamiento.

La frecuencia y severidad de las manifestaciones neurológicas son dependientes de la dosis, pero no están influenciadas por la duración de la infusión. Neuropatía periférica se ha reportado en 60% de los pacientes, frecuentemente manifestándose como parestesia moderada, y en 52% de los pacientes sin neuropatía preexistente.

La frecuencia y severidad de la neurotoxicidad inducida por paclitaxel se incrementa con la dosis, especialmente en dosis que exceden 190 mg/m.

Anormalidades en las pruebas de funcionamiento del hígado se han presentado en pacientes tratados con paclitaxel, pero no parecen estar relacionadas con la dosis. En pacientes con función hepática normal inicial, incrementos de la concentración de fosfatasa alcalina sérica se presentan en 22% de los casos, incrementos de las concentraciones séricas de ASAT (TGO) se presentan en 19% de los casos e incrementos sobre las concentraciones de bilirrubina sérica se presentan en 7% de los pacientes que son tratados con paclitaxel.

La exposición prolongada a paclitaxel no ha sido asociada con toxicidad hepática acumulativa. Considerando las evidencias del papel tan importante del hígado en el metabolismo del paclitaxel y que no existen datos de pacientes con enfermedad severa del hígado, la droga debe administrarse con cuidado en pacientes con deterioro hepatico severo.

Artralgia y/o mialgia, comúnmente consistentes en dolor en las articulaciones grandes de brazos y piernas, se presentan en 60% de los pacientes recibiendo un tratamiento clínico con paclitaxel y fueron severas en 8% de los pacientes. Las manifestaciones musculoesqueléticas comúnmente son moderadas y pasajeras, aparecen de 2 a 3 días después de la administración de paclitaxel y desaparecen en unos cuantos días.

La extravasación durante la administración intravenosa puede resultar en edema, dolor, eritema e induración. La extravasación puede ocasionar celulitis en algunas ocasiones. Decoloración de la piel también puede ocurrir. En raras ocasiones, una reacción recurrente ha sido reportada en el sitio de una extravasación previa, seguida de la administración de paclitaxel en sitio distinto, conocida como reacción dérmica evocativa. Hasta el momento, no se conoce un tratamiento garantizado para las reacciones secundarias a la extravasación.

Se observan también algunos fenómenos gastrointestinales como náuseas y vómito (en 44% de los pacientes), diarrea (en 25%) y mucositis (en 20%), dentro de los que recibieron la dosis recomendada. Estas manifestaciones fueron generalmente leves a moderadas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Aún no se ha investigado el potencial carcinogénico del paclitaxel. El paclitaxel ha demostrado ser mutagénico en mamíferos, tanto en pruebas in vitro como in vivo.

Cuando el paclitaxel fue aplicado en ratas, la fertilidad, el número de implantaciones y el número de fetos vivos disminuyó. Cuando el paclitaxel fue aplicado en conejos durante la organogénesis resultó ser embriotóxico y fetotóxico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Pruebas clínicas han demostrado que la mielosupresión es más profunda cuando se administra paclitaxel después de cisplatino en comparación de cuando paclitaxel se administra antes de cisplatino. Datos farmacocinéticos han demostrado una reducción en la eliminación de paclitaxel de aproximadamente 33% cuando paclitaxel es administrado después de cisplatino.

Datos obtenidos en animales y en estudios in vivo indican que el metabolismo de paclitaxel puede ser inhibido por ketoconazol.

Reportes preliminares sugieren que los niveles plasmáticos de doxorrubicina (y su metabolito activo doxorrubicinol) pueden incrementarse cuando paclitaxel y doxorrubicina son utilizados conjuntamente.

PRECAUCIONES GENERALES: Paclitaxel, solución inyectable deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Paclitaxel solución inyectable deberá ser administrado como una solución diluida.

Los pacientes deberán ser premedicados con corticosteroides (como dexametasona), antihistamínicos (como difenhidramina) y antagonistas H2 (como cimetidina o ranitidina) antes de recibir paclitaxel.

Las reacciones de hipersensibilidad severas caracterizadas por disnea e hipotensión se presentan en el 2% de los pacientes que han recibido paclitaxel. Estas reacciones son probablemente, mediadas por la histamina.

En caso de presentarse una reacción severa, el tratamiento con paclitaxel deberá descontinuarse y el paciente no deberá ser expuesto nuevamente al medicamento. La causa exacta de las reacciones de hipersensibilidad es desconocida, pero pueden ser resultado del uso de aceite de castor polioxietilado 35 en los concentrados de paclitaxel o del paclitaxel mismo.

Reacciones menores de hipersensibilidad, como bochornos, salpullido, etcétera, no requieren la interrupción de la terapia.

La mielosupresión es la toxicidad principal limitante de la dosis.

Se recomienda la realización frecuente de biometría hemática durante el tratamiento con paclitaxel.

Paclitaxel no debería ser administrado en pacientes con cuenta inicial de neutrófilos menor de 1,500 células/mm3. En caso de neutropenia severa (< 500 células/mm3) generada durante el tratamiento con paclitaxel se recomienda una reducción del 20% de la dosis en los ciclos subsiguientes.

Rara vez se han reportado anormalidades severas en la función cardiaca. Si durante el tratamiento con paclitaxel se desarrollan anormalidades significativas, deberá realizarse el registro electrocardiográfico y administrarse un tratamiento adecuado durante los ciclos subsiguientes.

Durante la administración de paclitaxel se han observado hipotensión, hipertensión y bradicardia; los pacientes generalmente están asintomáticos y no requieren de tratamiento.

La presencia de neuropatía periférica es frecuente, pero generalmente no es severa. En caso de neuropatía severa, se recomienda una reducción en 20% de la dosis de paclitaxel en los cursos terapéuticos subsecuentes.

Las reacciones en el sitio de inyección generalmente son leves y consisten en eritema, aumento de sensibilidad, decoloración dérmica o edema en el sitio de inyección.

Deberá evitarse el contacto de la solución inyectable sin diluir con equipos plásticos e implementos plastificados con cloruro de polivinilo (PVC) normalmente utilizados para preparar las soluciones para infusión.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Antes de administrar paclitaxel, los pacientes deberán ser premedicados. Dicha premedicación deberá consistir en 20 mg de dexametasona administrada oralmente (o su equivalente), aproximadamente 12 y 6 horas antes de paclitaxel; difenhidramina (50 mg) o clorfenamina (10 mg), intravenosa, de 30 a 60 minutos antes de paclitaxel y cimetidina (300 mg) o ranitidina (50 mg), intravenosa, 30 a 60 minutos antes del paclitaxel.

Carcinoma de ovario: La dosis recomendada para pacientes sin tratamiento previo es de 175 mg/m3 de paclitaxel administrado intravenosamente en 3 horas, cada 3 semanas, seguido de un compuesto de platino.

Alternativamente una dosis de 135 mg/m3 en 24 horas cada tres semanas seguido de un compuesto de platino.

En pacientes previamente tratadas, el régimen recomendado es de 135 mg/m2 o 175 mg/m2 administrado en forma intravenosa en un lapso de tres horas, cada tres semanas.

Carcinoma mamario: Dosis de 175 mg/m2 administrado por infusión IV en 3 horas cada 3 semanas por 4 cursos terapéuticos, en forma secuencial a un esquema de combinación estándar.

Dosis de 175 mg/m2 administrado por infusión IV en 3 horas cada 3 semanas como tratamiento de primera línea de tratamiento después de recaída dentro de los 6 primeros meses después de un tratamiento adyuvante o como tratamiento de segunda línea después de falla terapéutica a esquema de combinación para la enfermedad metastásica.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas: Dosis de 175 mg/m2 administrado por infusión IV en 3 horas cada 3 semanas seguido de un compuesto platino.

El régimen recomendado de paclitaxel es de 135 mg/m2 en infusión de 24 horas, seguido de cisplatino 75 mg/m2, cada tres semanas.

Sarcoma de Kaposi (relacionado al SIDA). Dosis de 135 mg/m2 en forma intravenosa en 3 horas cada 3 semanas o a una dosis de 100 mg/m2 cada 2 semanas (para una intensidad de dosis de 45-50 mg/m2/semana).

Sobre la base de la inmunosupresión observada en pacientes con enfermedad VIH avanzada, se recomiendan las siguientes modificaciones:

Reducción de la dosis de dexametasona, a 10 mg por vía oral.

La administración de paclitaxel sólo deberá iniciarse o repetirse si la cuenta de neutrófilos es por lo menos de 1,000 células/mm3.

La dosis en cursos terapéuticos subsecuentes con paclitaxel deberá reducirse en 20% en aquellos pacientes que presenten neutropenia severa (< 500 células/mm3 por una semana o más).

Se deberá iniciar el soporte con un factor estimulante hematopoyético (factor estimulante de colonias granulocíticas), conforme sea clínicamente indicado.

Paclitaxel solución inyectable es un medicamento citotóxico, como con otros medicamentos con alto potencial citotóxico, se debe observar precauciones en su manejo. Usar guantes es recomendable, después de la exposición tópica, se ha observado picazón, sensación de quemadura y eritema. Si la solución tiene contacto con la piel, lávese la zona de contacto inmediatamente con abundante agua y jabón.

Paclitaxel debe ser diluido en solución de cloruro de sodio al 0.9% o en solución de dextrosa al 5%, para obtener una concentración final de 0.3 a 1.2 mg/ml. Estas soluciones son físicamente estables por más de 27 horas a temperatura ambiente (25°C aproximadamente) y con iluminación habitual.

Durante la administración de paclitaxel, se debe usar un filtro en línea de membrana porosa menor o igual a 0.22 µM. No se recomienda el contacto del concentrado no diluido con el plastificador PVC (cloruro de polivinilo) contenido en los equipos o aparatos utilizados en la preparación de la infusión. Las soluciones con paclitaxel, diluidas deberán ser almacenadas preferentemente en frascos (cristal, polipropileno) o bolsas de plástico (polipropileno, poliolefina) y administradas a través de un equipo de venoclisis forrado de polietileno, con el propósito de minimizar la exposición del paciente al plastificador DEHP (di-[2-etilhexil)ftalato] el cual puede lixiviarse de las bolsas de infusión o equipos de PVC.

La solución diluida se puede mostrar opalescente; condición atribuida a la formulación del vehículo. No se notó pérdida significativas de la potencia después de su administración a través de un equipo de venoclisis con un filtro de 0.22 µM en línea.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se conoce ningún antídoto en la sobredosificación de paclitaxel.

Supresión de la médula ósea, neurotoxicidad periférica y mucositis figuran entre las principales complicaciones que en forma primaria pudieran presentarse por sobredosificación.

PRESENTACIONES:

Caja con un frasco ámpula con 30 mg en 5 ml.

Caja con un frasco ámpula de 300 mg en 50 ml.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No se deje al alcance de los niños.

ZURICH PHARMA, S.A. de C.V.

Carretera México-Querétaro Km. 71.5, Col. Noxtongo C.P. 42850 Tepeji del Río de Ocampo, Hidalgo

Reg. Núm. 049M2009, SSA

093300415F0083